囊性纤维化肺病

TGFB是一种多功能肽，可控制许多细胞类型中的增殖，分化和其他功能。TGFB 在诱导转化中与TGFA（190170）协同作用。它还充当负自分泌生长因子。TGFB激活和信号转导的失调可能导致细胞凋亡。许多细胞合成TGFB，几乎所有细胞都具有该肽的特异性受体。TGFB1，TGFB2（190220）和TGFB3（190230）都通过相同的受体信号传导系统起作用（Sporn等，1986和Derynck等，2001的摘要）。

细胞遗传学位置：19q13.2
基因座标（GRCh38）：19：41,330,322-41,353,921

▼ 克隆和表达
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使用从血小板中纯化的TGFB1的部分氨基酸序列设计的寡核苷酸探针，Derynck等（1985）从人类胎盘mRNA提取的基因组文库中克隆了TGFB1。推导的前体蛋白包含391个氨基酸，其中C末端的112个氨基酸构成了成熟蛋白。arg-arg二肽位于蛋白水解切割位点之前。TGFB1前体包含3个潜在的N-糖基化位点。Northern印迹分析在所测试的中胚层，内胚层和外胚层起源的所有实体肿瘤和造血起源的肿瘤细胞系中检测到2.5kb的转录本。在正常的外周血淋巴细胞和胎盘中也检测到了转录本。尽管它是由肝癌细胞系表达的，但在肝脏中未检测到。来自人血小板的未还原的纯化的TGFB显示出约25kD的表观分子量。在还原条件下，它以12.5 kD的表观分子量迁移，

▼ 基因结构
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Derynck等（1987）确定TGFB1前体基因包含7个外显子和非常大的内含子。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交和原位杂交，藤井等（1985年，1986年）将TGFB分配给人的19q13.1-q13.3和小鼠的7号染色体。Dickinson等（1990）将Tgfb1基因定位到小鼠7号染色体。

▼ 基因功能
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Dickinson等（1990）指出，高水平的TGFB1 mRNA和/或蛋白质已被定位在发育中的软骨，软骨内膜和膜骨以及皮肤中，提示在这些组织的生长和分化中起作用。

Dubois等（1995）在体外证明了前TGFB1被弗林蛋白酶切割（136950）以产生具有生物活性的TGFB1蛋白。前TGFB1在弗林蛋白酶缺陷细胞中的表达不产生TGFB1，而前TGFB1和弗林蛋白酶的共表达导致前体的加工。

Blanchette等（1997）显示，通过添加TGFB1，大鼠滑膜细胞弗林蛋白酶mRNA水平增加。通过用放线菌素-D预处理消除了这种作用，向他们表明调节是在基因转录水平上进行的。用TGFB1或TGFB2处理大鼠滑膜细胞和肾成纤维细胞（190220）导致pro-TGFB1处理增加，这是由对应于TGFB1氨基末端pro-region的40 kD免疫反应带的出现所证明的。用TGFB2处理这些细胞会导致细胞外成熟TGFB1的显着增加。Blanchette等（1997年）得出结论，TGFB1上调其自身转化酶的基因表达。

Heldin等（1997年）讨论了TGF-β家族成员用来激发它们对靶细胞的作用的机制。参见SMAD1（601595）。

SMAD蛋白介导TGFB信号调节细胞生长和分化。Stroschein等（1999）提出了一个由SnoN调控TGFB信号的模型（165340），其中SnoN在没有配体的情况下保持TGFB靶基因的阻遏状态，并参与TGFB信号的负反馈调控。为了启动允许精确及时调节TGFB信号传导的负反馈机制，TGFB还在稍后阶段诱导SnoN表达增加，进而与SMAD异聚复合物结合并关闭TGFB信号传导。

Jang等（2001）确定了人DAP激酶（600831）启动子由TGFB通过SMAD2（的动作激活601366），SMAD3（603109），和SMAD4（600993）。DAP激酶的过表达在没有TGFB的情况下触发细胞凋亡，而DAP激酶活性的抑制则使细胞免受TGFB诱导的细胞凋亡，阻止TGFB诱导的线粒体细胞色素c释放，并阻止TGFB诱导的线粒体膜电位消散。 。Jang等（2001年）得出结论，DAP激酶通过将SMAD与基于线粒体的促凋亡事件联系起来，介导TGFB依赖性细胞凋亡。

Valderrama-Carvajal等（2002）研究了在老鼠和人造血细胞系凋亡期间由抑制素和TGFB1激活的信号通路。他们确定下游效应子包括SMAD（参见601595）和SHIP（601582），一种5-prime肌醇磷酸酶。SMAD途径的激活诱导SHIP表达，导致磷脂库中的细胞内变化并抑制蛋白激酶B（AKT1; 164730）的磷酸化。

Lin等（2004）证明，胞质PML（102578）是TGF-β信号转导的重要调节剂。来自无Pml小鼠的原代细胞对TGF-β依赖性生长停滞，细胞衰老的诱导和凋亡具有抗性。这些细胞还具有受损的TGF-β信号蛋白Smad2和Smad3的磷酸化和核易位，以及受损的TGF-β靶基因的诱导。TGF-β诱导细胞质Pml的表达。此外，胞质Pml与Smad2，Smad3和SMAD锚发生物理相互作用以激活受体（SARA; 603755），并且对于Smad2和Smad3与Sara的结合以及Sara和TGF-β受体在早期内体中的积累是必需的。PML-RAR-α（180240）急性早幼粒细胞白血病的癌蛋白可以拮抗细胞质PML功能，并且急性早幼粒细胞白血病细胞的TGF-β信号传导缺陷与在Pml无细胞中观察到的相似。Lin等（2004年）得出的结论是，他们的发现将细胞质PML确定为关键的TGF-β受体，并进一步暗示了TGF-β信号通路在癌症发病机制中的失控。

使用人类原代造血细胞和微阵列分析，Scandura等（2004）确定p57（KIP2）（600856）是唯一由TGF-β诱导的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。在TGF-β诱导的G1细胞周期停滞，需要转录之前，p57 mRNA和蛋白发生上调，并通过近端p57启动子的高度保守区域介导。p57的上调对于这些细胞中TGF-β诱导的细胞周期停滞至关重要，因为阻止p57上调的2种不同的小干扰RNA阻断了TGF-β对造血细胞的抑制细胞作用。

Jobling等（2004）发现树b幼崽的巩膜组织和巩膜成纤维细胞中表达了Tbgf1，Tgfb2和Tgfb3。所有这三种同工型均以剂量依赖的方式增加巩膜成纤维细胞中胶原蛋白的产生，并且在这些动物的实验性近视发展过程中观察到Tgfb表达的变化。

Shehata等（2004年）发现与对照组和B细胞白血病患者相比，13例毛细胞白血病患者的骨髓，血清和血浆中TGFB1水平升高。体外研究表明，毛细胞是TGFB1 mRNA的主要来源。TGFB1水平与骨髓纤维化和毛细胞浸润有关。患者的骨髓血浆在mRNA和蛋白质水平上增加了I型（见120150）和III型（见120180）前胶原的合成，并且抗TGFB1抗体消除了这种成纤维活性。Shehata等（2004年）得出的结论是，TGFB1直接参与了毛细胞白血病中骨髓网蛋白纤维化的发病机制。

Liu等人使用实时RT-PCR，免疫荧光显微镜，流式细胞仪和免疫组织化学（2006）发现培养的小鼠神经元表达Tgfb和B7（CD80；112203）。神经元-T细胞相互作用导致神经元中Tgfb，B7，B7.2（CD86; 601020）和Tgfbr2（190182）表达上调，这可以通过阻断Tnf（191160）和Ifng（147570）来抑制。此外，神经元T细胞相互作用增加Zap70（176947），Il2（147680）和Il9（146931）的表达）中的T细胞。T细胞增殖取决于神经元Tgfb和B7。用神经元刺激致脑病的T细胞系诱导Tgfb，Tgfbr2和Smad3表达，并导致细胞转化为表达Tgfb，Ctla4（123890）和Foxp3（300292）的调节性T细胞（Treg）表型。这些Treg细胞能够在体内抑制致脑炎的T细胞并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。阻断B7和Tgfb通路可阻止中枢神经系统（CNS）特异性产生Treg细胞。刘等（2006年）得出结论，神经元在CNS中诱导Treg细胞的生成，这在调节CNS炎症中起重要作用。

Cordenonsi等（2007）发现RTK / Ras / MAPK活性诱导p53（191170）N端磷酸化，从而使p53与TGF-β激活的SMAD相互作用。这种机制限制了非洲爪蟾胚胎中的中胚层规格，并促进了人类细胞中TGF-β的细胞停滞。Cordenonsi等（2007年）得出的结论是，这些数据表明了一种机制，可以使细胞外线索指定TGF-β基因表达程序。

TGF-β可将幼稚T细胞转化为可预防自身免疫的调节性T细胞。但是，在存在IL6（147620）的情况下，TGF-β也会促进幼稚T淋巴细胞分化为促炎性IL17（603149）产生细胞因子的T helper-17（Th17）细胞，从而促进自身免疫和炎症。这就提出了一个问题，即转化生长因子-β如何产生这种不同的结果。Mucida等（2007年）确定维生素A代谢物视黄酸是TGF-β依赖性免疫反应的关键调节剂，能够抑制IL6驱动的促炎性Th17细胞诱导并促进抗炎性调节性T细胞（Treg）分化。Mucida等（2007年） 结论是，常见的代谢产物可以调节促炎和抗炎免疫力之间的平衡。

Prante等（2007）发现外源性TGFB1 以剂量依赖性方式显着增加人心脏成纤维细胞中XT1（608124）的表达。XT1表达增加与硫酸软骨素-糖胺聚糖含量增加有关。

杨等（2008）证实，虽然IL1-β（147720）和IL6诱导人中央记忆CD4 + T细胞分泌IL17A，但TGF-β和IL21（605384）独特地促进了人类幼稚CD4 + T细胞向Th17细胞的分化，并伴随着TGF-β 的表达转录因子RORC2（参见602943）。

Veldhoen等（2008年）发现Tgfb可以对Th2细胞进行重新编程，使其失去特征谱并转换为IL9分泌。Tgfb与Il4（147780）结合可以直接驱动产生Il9的T细胞或Th9细胞的生成。Veldhoen等（2008年）得出结论，TGFB是一种细胞因子，其依赖于其他细胞因子的存在而影响或微调T细胞的命运决定。

使用流式细胞仪分析，Casetti等（2009）证明，像α- βT细胞一样，当在TGFB1和IL15存在下用磷抗原刺激时，γ-δ细胞也可以充当表达FOXP3的Tregs（600554）。

Wandzioch和Zaret（2009）研究了骨形态发生蛋白（BMP4; 112262），TGF-β和成纤维细胞生长因子信号通路如何在小鼠胚胎中引起胰腺和肝诱导的最早基因上融合。这些基因包括ALB1（103600），PROX1（601546），HNF6（604164），HNF1B（189907）和PDX1（600733）。感应网络被发现是动态的。它在几个小时内发生了变化。不同的信号并行发挥作用以诱导不同的早期基因，并且信号的2种排列诱导肝祖细胞域，这揭示了细胞编程的灵活性。同样，胰腺和肝祖细胞的规格受到TGF-β途径的限制。

Ghoreschi等（2010）显示，在没有TGF-β信号传导的情况下，Th17分化可能发生。IL6和IL23（参见605580）均不能有效地产生Th17细胞。然而，这些细胞因子与IL1-β的结合有效地诱导了幼稚前体中IL17的产生，而与TGF-β无关。IL17A，IL17F（606496）和RORC启动子的表观遗传修饰在没有TGF-β-1的情况下进行，从而允许生成共表达ROR-γ-t（由RORC编码）和Tbet（TBX21；604895）的细胞。Tbet +ROR-γ-t+ Th17细胞是在实验性变应性脑脊髓炎期间在体内产生的，在无此疾病的模型中，由无TGF-β-1的IL23产生的过继转移的Th17细胞是致病的。Ghoreschi等（2010）得出结论，他们的数据表明Th17分化的另一种模式，并且与将IL23R（607562）与自身免疫性联系在一起的遗传数据一致，他们的发现再次强调了IL23的重要性，因此可能具有治疗意义。

罗等（2010）表明，转化生长因子-β信号传导参与秀丽隐杆线虫的生殖衰老和种系质量控制。卵母细胞阵列研究产生的数据表明，TGF-β也参与人类和小鼠的生殖衰老。

Tili等（2010）描述了一个复杂的调控网络，涉及GAM（ZNF512B; 617886），细胞周期调控因子，TGF-β效应子和MIR17-92的microRNA（miRNA）（请参见MIR17HG，609415）簇。GAM损害了MIR17-92簇的单个miRNA的MYC（190080）依赖性诱导作用，并限制了对TGF-β规范途径有响应的基因的激活。MIR17-92簇的TGF-β和miRNA都通过反馈自动调节回路反过来调节了GAM表达。

张等（2019）确定了TGFB信号通路是关键的上游调节剂，它是人和小鼠皮肤感染引起的年龄依赖性皮肤脂肪流失，脂肪生成和卡奇霉素生产减少的关键。TGFB2和TGFB1通过降低促成脂基因的表达来抑制真皮成纤维细胞分化为脂肪细胞的能力，并通过增加促纤维化和促炎基因的表达来促进抗菌活性的丧失。抑制TGFB受体可恢复成年小鼠以及培养的原代人真皮成纤维细胞中真皮成纤维细胞的成脂和抗菌功能。

在杜兴肌营养不良症中的作用

Bernasconi等 使用定量PCR对15例Duchenne肌营养不良症（DMD; 310200）和13例Becker肌营养不良症（BMD; 300376）以及11例脊髓性肌萎缩症患者（SMA; 253300）和16例对照进行了研究（1995）发现DMD和BMD患者用mRNA测量的TGFB1表达比对照组高。与BMD，SMA或对照相比，DMD中的纤维化明显更为明显。DMD患者的结缔组织活检比例随年龄的增长而逐渐增加，而TGFB1水平则在2岁和6岁时达到峰值。Bernasconi等（1995） 得出结论，在DMD的早期阶段TGFB1的表达可能对启动肌肉纤维化至关重要，并建议抗纤维化治疗可能减慢疾病的进展，从而增加基因治疗的实用性。

在肾脏疾病中的作用

尽管转化生长因子β在组织修复中起着核心作用，但正如Border and Noble（1995）所指出的，这种细胞因子是具有治疗和病理学潜力的双刃剑。TGF-β也与成人呼吸窘迫综合征的发病机理有关（Shenkar等，1994），肾脏似乎对TGF-β诱导的纤维发生特别敏感。在大多数形式的实验性和人类肾脏疾病中，TGF-β都被认为是纤维化的原因（Border and Noble，1994）。

如Reeves和Andreoli（2000）所述，转化生长因子-β有助于进行性糖尿病肾病（603933）。肾衰竭是长期的糖尿病的常见和严重并发症，无论是I型（IDDM; 222100）和II型（NIDDM; 125853））。糖尿病肾病的预后很差。结构异常包括肾脏肥大，肾小球基底膜厚度增加以及肾小球中细胞外基质成分的积累，导致结节性和弥漫性肾小球硬化。肾小球和间质中基质的积累程度与肾功能不全和蛋白尿的程度密切相关。TGF-β似乎在糖尿病患者肾肥大的发展和细胞外基质的积累中起作用。众所周知，它具有强大的纤维生成作用。在人类和动物模型中，糖尿病肾小球和肾小管间质中的TGF-βmRNA和蛋白质水平均显着增加。Sharma等（1996）发现向患有化学性糖尿病的大鼠短期施用TGF-β中和抗体可防止肾小球增大并抑制编码细胞外基质成分的基因的表达。

Ziyadeh等人提供了TGF-β作用的进一步有力证据（2000年），他测试了长期施用抗TGF-β抗体是否可以预防db / db小鼠（一种发展为明显肾病的II型糖尿病模型）的肾功能不全和肾小球硬化。他们发现，用抗体而非IgG进行治疗可显着降低血浆TGF-β-1浓度，而不会降低血浆葡萄糖浓度。此外，它阻止了db / db小鼠血浆肌酐浓度的增加，尿肌酐清除率的降低以及肾小球系膜基质的扩张。肾基质mRNA的COL4A1（120130）和纤连蛋白（135600）的增加。）被大大衰减；另一方面，白蛋白的尿排泄不受治疗的影响。Chen等（2003年）发现抗TGFB抗体治疗可部分逆转db / db小鼠的肾小球基底膜增厚和肾小球系膜基质蓄积。

至于介导糖尿病肾病病理生理的TGF-β下游靶点，Waldegger等人（1999）确定了丝氨酸/苏氨酸激酶，血清/糖皮质激素调节的激酶（SGK；602958），其在巨噬细胞和肝细胞实验系统中都被TGF-β转录上调。Lang等（2000）证明过多的细胞外葡萄糖浓度增加SGK转录，反过来刺激肾小管钠离子转移。

Azar等（2000年）比较了IDDM和NIDDM患者组的血清中TGF-β的水平，根据其病程进行划分。根据糖尿病的发病情况，将26例IDDM的正常白蛋白尿患者和25例NIDDM的正常白蛋白尿患者分为3组，分别与27例和15例年龄相匹配的正常受试者进行比较。作者得出结论，在正常白蛋白尿患者中，NIDDM发作时血清TGF-β水平升高，在整个疾病中仍保持升高。它们在IDDM发作时并未改变，但在疾病发作后约2年开始下降。

另请参见分子遗传学部分。

在癌症中的作用

Derynck等（2001）回顾了TGF-β信号传导在肿瘤抑制和癌症进展。在3种TGFB中，TGFB1在肿瘤细胞中最常被上调，并且是TGFB在肿瘤发生中作用的大多数研究的重点。TGF-β对肿瘤细胞和肿瘤微环境的自分泌和旁分泌作用对癌症的发展既有正面影响，也有负面影响。Derynck等（2001年）试图调和TGF-β在致癌作用中的正面和负面影响。

Naka等人使用协同移植系统和慢性粒细胞白血病（CML）样骨髓增生性疾病小鼠模型（2010年）表明Foxo3a在维持CML白血病起始细胞（LIC）中起着至关重要的作用。他们发现在LIC群体中富集了具有Foxo3a核定位并降低了Akt（164730）磷酸化的细胞。从Foxo3a野生型和无Foxo3a无效小鼠产生的LIC的系列移植表明，由于Foxo3a缺乏，LIC引起疾病的能力明显降低。此外，Naka等（2010年）发现TGF-β是LIC中Akt激活的关键调节因子，并控制Foxo3a的定位。TGF-β抑制，Foxo3a缺乏和伊马替尼治疗的组合导致体内CML的有效消耗。此外，用TGF-β抑制剂治疗人CML LIC会损害其体外菌落形成能力。Naka等（2010年）得出的结论是，他们的结果证明了TGF-β-FOXO途径在LIC维持中的关键作用。

另请参见分子遗传学部分。

在Camurati-Engelmann病中的作用

参见分子遗传学部分。

在肺部疾病中的作用

Munger等（1999）显示TGFB1潜伏期相关的肽（LAP）是整联蛋白α-V-β-6的配体（参见193210和147558），并且表达α-V-β-6的细胞诱导空间限制的激活TGF-β-1。他们建议，他们的发现解释了为什么缺乏这种整合素的小鼠会产生过度的炎症，并且如图所示，它们被保护免受肺纤维化的影响。Pittet等（2001年）结果表明整联蛋白α-V-β-6激活了肺和皮肤中潜在的TGFB。他们还表明，在博来霉素诱导的急性肺损伤模型中，缺乏这种整合素的小鼠受到了肺水肿的完全保护。TGFB的药理抑制作用还可以保护野生型小鼠免受博来霉素或大肠杆菌内毒素诱导的肺水肿。TGFB通过涉及消耗细胞内谷胱甘肽的机制直接增加了体外肺泡上皮的通透性。Pittet等（2001年）得出结论，整联蛋白介导的TGFB的局部活化对于急性肺损伤中肺水肿的发展至关重要，阻断TGFB或其活化可能是有效的治疗方法。

肥胖中的作用

Long等（2003年）指出，TGFB1的表达增加和多态性与人类的腹部肥胖和体重指数（BMI）有关。他们调查了TGFB1和APOE（107741通过分析来自405个白人家庭的1,873位受试者的每个基因的几个SNPs，以测试与4种肥胖症表型（包括BMI，脂肪质量，脂肪质量百分比（PFM）和瘦肉质量）的连锁或相关性，对肥胖症患者进行测量，并测量其中3种通过双能X射线吸收法。除TGFB1中的SNP5和SNP6外，每个基因内的SNP对之间均存在显着的连锁不平衡（p小于0.01）（p大于0.01）。在APOE基因中，SNP1和PFM（p = 0.001）以及CGTC单倍型与脂肪量（p = 0.012）和PFM（p = 0.006）都发现了家庭内部的联系。对于TGFB1基因，在瘦体重和SNP5（p = 0.003），单倍型C + C（p = 0.12）和单倍型T + C（p = 0.012）之间发现了家庭内部的联系。Long等（2003年） 结论是，庞大的研究规模，分析方法和瘦肉质量表型的纳入提高了他们的研究能力，并解释了先前研究中的差异，并且APOE和TGFB1均与其人群中的肥胖表型有关。

在心脏纤维化中的作用

Zeisberg等（2007年）表明，心脏纤维化与起源于内皮细胞的成纤维细胞的出现有关，表明内皮-间质转化（EndMT）类似于胚胎心脏房室垫形成过程中发生的事件。TGFB1诱导内皮细胞进行EndMT，而骨形态发生蛋白7（BMP7; 112267）保留了内皮表型。在压力超负荷和慢性同种异体移植排斥反应的小鼠模型中，重组人BMP7的全身给药显着抑制EndMT和心脏纤维化的进展。Zeisberg等（2007年）得出结论，EndMT有助于心脏纤维化的发展，重组人BMP7可用于抑制EndMT并干预与纤维化有关的慢性心脏病的发展。

戴维斯等（2008）证明，人类血管平滑肌细胞的收缩表型的诱导是由miR21（611020）介导的。的miR21下调PDCD4（608610），这反过来又充当的平滑肌收缩的基因的负调节物。出人意料的是，TGF-β和BMP信号通过转录后步骤促进了成熟miR21的表达快速增加，促进了Drosha复合物将miR21（pri-miR21）的初级转录本加工成前体miR21（pre-miR21）（608828） 。TGF-β和BMP特定的SMAD信号转换器SMAD1（601595），SMAD 2（601366），SMAD3，（603109）和SMAD5（603110）被招募到与RNA解旋酶p68（DDX5; 180630）形成复合体的pri-miR21中，后者是Drosha微处理器复合体的组成部分。此过程不需要共享的辅助因子SMAD4（600993）。因此，戴维斯等（2008）得出的结论是，配体特异性SMAD蛋白对microRNA生物发生的调控对于控制血管平滑肌细胞表型至关重要，并且对于TGF-β和BMP信号通路介导的SMAD4非依赖性反应至关重要。

在马凡氏综合症中的作用

Marfan综合征（MFS; 154700）的某些表现形式反映了TGF-β细胞因子家族的过度信号传导。Habashi等（2006年）表明，马凡氏综合征小鼠模型中的主动脉瘤与TGF-β信号转导增加有关，可以通过TGF-β拮抗剂（例如TGF-β中和抗体或1型血管紧张素II受体（AGTR1；106165）来预防）氯沙坦阻滞剂。

Gelb（2006）讨论了TGF-β与细胞外基质相互作用的机制以及原纤维蛋白（134797）的作用，这种突变引起马凡氏综合症。

Matt等（2009）发现，马凡氏综合症患者的循环总TGFB1水平显着高于对照组（p小于0.0001），与未治疗的马凡氏综合症患者相比，氯沙坦或β-受体阻滞剂治疗的马凡氏综合症患者的总TGFB1浓度显着降低（ p = 0.03至0.05）。然而，作者没有观察到循环TGFB1水平与主动脉根大小或Z评分之间密切相关。Matt等（2009年）得出的结论是，TGFB1水平可能在马凡综合症中作为预后或治疗标志。

▼ 生化特征
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晶体结构

Shi等（2011年）确定了前TGF-β-1在3.05埃分辨率的晶体结构。二聚体猪前TGF-β-1的晶体显示出环状复合物，是前结构域的新折叠，并显示前结构域如何保护生长因子不受受体识别并改变其构象。α-V-β-6整联蛋白（见193210）和前结构域之间的复合物形成不足以释放TGF-β-1。依赖于力的激活需要解开包围每个生长因子单体的“束缚外套”，该束缚外套可以被二硫键锁定。所有33个TGF-β家族成员的序列均显示相似的前结构域折叠。

Lienart等（2018）解决了GARP（137207）的晶体结构：潜在的TGF-β1与抗体结合，该抗体稳定了复合物并阻止了活性TGF-β-1的释放。这一发现揭示了GARP如何利用一种异常的相互作用，包括通过TGF-β1的氨基末端进行折叠互补，以使分子伴侣和定向细胞因子结合并被α-V-β-8整联蛋白激活。

▼ 分子遗传学
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Grainger等人对170对女性双胞胎（平均年龄57.7岁）进行了研究（1999年）表明，活性加酸可活化潜伏TGFB1的浓度主要受遗传控制（遗传估计0.54）。TGFB1基因启动子的SSCP映射确定了2个单碱基取代多态性。2个多态性（-800 bp处的G至A，-509 bp处的C至T）处于连锁不平衡状态。-509C-T多态性（rs1800469）与活性和酸可活化潜伏性TGFB1的血浆浓度显着相关，这解释了浓度中8.2％的累加遗传方差。Grainger等（1999年）因此建议，动脉粥样硬化，骨骼疾病或各种形式的癌症的易感性可能与TGFB1基因座上特定等位基因的存在有关。

TGFB1基因的-509C-T（-1347C-T）SNP导致TGF-β-1的血浆水平升高。Shah等（2006）证明TGFB1水平的差异是由于AP1（见165160）结合野生型-1347C的转录抑制。体外和体内细胞研究表明，仅当-1347C等位基因存在时，包含JunD（165162）和c-Fos（164810）的AP1复合物才被募集到TGFB1启动子。因此，增加的TGF-β-1水平与-1347T等位基因相关，因为AP1的负调节作用消失了。Shah等（2006）也发现了HIF1A（603348）结合到与-1347周围的AP1结合位点重叠的位点上，表明2种转录因子竞争与-1347C的结合。

与高加索美国人（白人）相比，非裔美国人（黑人）的高血压和高血压相关靶器官损害的发生率和患病率更高。Suthanthiran等（2000年）探讨了以下假设：与正常血压相比，高血压患者中TGFB1高表达，黑人中TGFB1过表达的频率高于白人。这些假设受到以下事实的刺激：TGFB1在患有终末期肾脏疾病的黑人与白人终末期肾脏疾病的患者中高表达（Suthanthiran等，1998；Li等，1999）。）以及TGFB1的生物学特性，包括当过量产生TGFB1时，诱导内皮素1表达，刺激肾素释放以及促进血管和肾脏疾病。Suthanthiran等（2000年）确定了黑白高血压受试者和血压正常对照者的TGFB1谱，包括循环蛋白浓度，mRNA稳态水平和密码子10基因型。他们显示，与正常血压相比，黑人高血压中TGFB1蛋白水平最高，而高血压中TGFB1蛋白和TGFB1 mRNA水平更高。与白人相比，黑人的密码子10脯氨酸等位基因在黑人中更为常见，其存在与TGFB1 mRNA和蛋白质的水平较高相关。Suthanthiran等人的发现（2000年）支持TGFB1过表达是高血压和高血压并发症的危险因素的观点，并为黑人过多的高血压负担提供了一种机制。

Blobe等（2000）回顾了TGFB在人类疾病中的作用。癌症的许多方面都涉及TGF-β途径的突变。两种形式的遗传性出血性毛细血管扩张（HHT1，187300 ; HHT2，600376）已被证明可通过突变的基因引起的对2个受体的TGF-β家族，内皮糖蛋白（ENG; 131195）和ALK1（601284）。也有证据表明，TGF-β过度表达时，在纤维化疾病中起作用。作者引用了Awad等人的描述（1998年）的TGFB1基因的多态性，增加了TGF-β-1的产生，并与纤维化性肺病的发展有关。

渡边等（2002）确定的106个SNP和其他11种在TGFB1变化和其它6个基因：TGFBR1（190181），TGFBR2（190182），SMAD2（601366），SMAD3，SMAD4（600993），和SMAD7（602932），所有这些都是TGF-β-1信号通路的一部分。渡边等（2002年）还估计了48个日本人中这些DNA多态性的等位基因频率。

Celedon等（2004）在基于家庭的样本和病例对照研究中，对TGFB1基因中的SNP与慢性阻塞性肺疾病（COPD; 606963）表型进行了关联分析。通过吸烟状况进行分层显着改善了COPD表型与19q染色体连锁的证据。在该研究的前吸烟者和当前吸烟者中，有显着证据表明19q染色体与1秒钟前的支气管扩张药（pre-BD）强制呼气量（FEV1）之间存在联系（lod = 3.30）。在这些家族中，TGFB1中的3个SNP与BD前后的FEV1显着相关（p小于0.05）。在COPD病例和对照组的吸烟者中，TGFB1中的3个SNP与COPD显着相关（在所有病例中p均小于或等于0.02）。Celedon等（2004年）得出结论，染色体19q可能包含一个基因位点（或基因座），该基因位点通过与吸烟相互作用而影响COPD。

Shah等（2006年）报道了TGFB1调控区域的功能和多样性的全面检查，包括扩展的启动子区域和外显子1（-2665至+423）。作者确定了远端启动子片段（-2665至-2205）的强增强子活性。在38个不相关的种族多样性样本中鉴定出10个新的多态性和14个新的等位基因，并且许多SNP对非洲人后裔而言是独特的。两种变体-1287G-A（rs11466314）和-387C-T（rs11466315）的体外功能分析显示报告基因表达上的差异。

Phillips等（2008）在BMPR2 TGF-β的研究SNP基因型（600799）突变携带者肺动脉高压（178600），并检查了肺动脉高压表型的诊断年龄和外显率。具有最低活性-509或密码子10 TGFB1 SNP的BMPR2杂合子在诊断为家族性肺动脉高压时的平均年龄（分别为39.5和43.2岁）晚于具有更活跃基因型的人（31.6和33.1，P = 0.03和0.02）。 ）。Kaplan-Meier分析表明，那些SNP活性较低的患者在诊断时年龄较大。具有无意义介导的抗衰变BMPR2突变，最小，中间和最活跃的-509 TGFB1 SNP表型的BMPR2突变杂合子的渗透率分别为33％，72％和80％（P = 0.003），而具有0的那些。 -1、2或3-4个活性SNP等位基因的外显率分别为33％，72％和75％（P = 0.005）。Phillips等（2008年）得出的结论是，研究的TGFB1 SNP可能通过影响TGFB / BMP信号失衡来调节BMPR2突变杂合子在家族性肺动脉高压的诊断和穿透中的年龄。作者认为这种调节是协同杂合性的一个例子。

卡莫拉蒂-恩格尔曼病

Camurati-Engelmann病（CAEND; 131300）是常染色体显性遗传，进行性骨干发育异常，其特征是长骨骨干增生和硬化。该疾病定位于19q13.1-q13.3，从而使TGFB1成为引起突变的位点的候选基因。Kinoshita等（2000年）在7个无关的日本家庭和2个欧洲血统家庭的受影响成员中筛选了TGFB1基因突变。他们在所有检查的9个家族中的潜伏相关肽（LAP）羧基末端附近的第4外显子中检测到3个不同的杂合错义突变。9名CED患者的所有突变位点都位于LAP中SS键的（C225）或附近（R218），表明该区域在激活骨基质中TGF-β-1的重要性。值得注意的是，从鸡到人，218处的精氨酸和225处的半胱氨酸高度保守，亲水性图表明所有3个突变都影响LAP的二聚化，从而改变了域结构的构象。

Janssens等（2000）也报道了Camurati-Engelmann病的6个家庭的TGFB1基因的4个不同的突变。

Campos-Xavier等（2001）指出，TGFB1基因的5个突变已在21个CED家族中被鉴定。在1米澳大利亚的家人和6个欧洲家庭提供CED，他们发现这些突变的3，R218H（190180.0002）的1家，R218C（190180.0003 3个科），和C225R（190180.0001）在3个家庭，以前一直在家庭中观察到日本和以色列血统。R218C突变似乎是全球最普遍的突变，已在28个报告的家族中的17个家族中发现。Campos-Xavier等（2001年） 研究发现突变的性质与临床表现的严重性之间没有明显的相关性，但观察到明显的家族内临床变异性，支持了CED的不完全渗透。

Kinoshita等（2000年）确定了CED患者TGFB1基因的3个突变。他们评论说，关于TGF-β在骨骼组织建模和/或重塑中作用的研究存在冲突。他们观察到的3个突变是否导致TGF-β-1过度激活或其在体内的早期降解导致信号传导不足，还有待研究。

Janssens等（2003年）指出，发现TGFB1中共有7种不同的突变是CED的原因。他们研究了其中5种在体外对TGF-β-1功能的影响。对TGF-β诱导的转录反应具有特异性的萤光素酶报告基因检测表明，所有5个突变均可提高TGF-β-1的活性。在3个突变中，这种作用是由转染细胞培养基中活性TGF-β-1的增加引起的。另外两个突变对分泌有深远的影响。分泌的TGF-β-1数量减少，但是荧光素酶活性增加表明，基因产物的异常细胞内积累可以启动增强的转录反应，表明存在替代的信号通路。

Kinoshita等（2004年）进行的13名无关CED患者单体型分析，发现发生了至少9个孤立的突变事件（见，例如，190180.0005 - 190180.0006）。他们指出，TGFB1基因中至少有3个突变的“积累位点”：氨基酸218、223和225。这些位置上的半胱氨酸残基充当2个LAP分子之间的二硫键并有助于其二聚化。

炎症性肠病，免疫缺陷和脑病

来自2个无关家庭的3例患有炎症性肠病，免疫缺陷和脑病的患者（IBDIMDE; 618213），Kotlarz等（2018）确定了TGFB1基因（纯合或杂合化合物错义突变190180.0008 - 190180.0010）。这些突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与家族中的疾病隔离。在HEK293细胞中进行的体外功能表达研究表明，与对照组相比，该突变导致TGFB1分泌水平降低，下游信号传导降低，这与功能丧失相一致。1名患者的结肠活检显示磷酸化的SMAD2（601366）/ SMAD3（603109）在固有层固有核细胞中。在不相关的克罗恩病患者的单核细胞中也观察到磷酸化的SMAD2 / 3水平降低（见266600），这提示常见的病理生理学。

▼ 动物模型
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TGF-β在伤口愈合中起重要作用。TGF-β-1表达增加与许多病理状况（如特发性肺纤维化，硬皮病和瘢痕loid）具有纤维化的特征有关。为了评估TGF-β-1在纤维化发病机理中的作用，Clouthier等人（1997）使用了转基因方法。他们利用大鼠磷酸烯醇丙酮酸羧激酶基因的调控序列将组成型活性TGF-β-1分子靶向肝，肾以及白色和棕色脂肪组织（261650）。在多个系中，转基因的靶向表达引起严重的纤维化疾病。肝纤维化的发生程度不同，取决于TGFB1基因的表达水平。肾脏中转基因的过表达也导致纤维化和肾小球疾病，最终导致肾功能完全丧失。在许多动物中也观察到了严重的阻塞性尿毒症（肾积水）。在脂肪组织中的表达导致全身白色脂肪组织的显着减少和棕色脂肪组织的显着（尽管不那么严重）减少，从而产生类似脂肪营养不良的综合征。将转基因引入ob / ob背景（请参见164160）抑制了这种突变的肥胖特征；然而，转基因突变小鼠出现严重的肝肿大和脾肿大。Clouthier等（1997）指出，罕见病一族统称为脂营养不良症（151660，269700），几乎所有形式都伴有其他异常，包括脂肪肝和心脏肥大。代谢和内分泌异常包括轻度或重度胰岛素抵抗，高甘油三酯血症和高代谢状态。

克劳福德等（1998）显示，血小板反应蛋白-1（188060）负责体内TGFB1活化的显着比例。在9个器官系统中，年轻的Tgfb1-null和血小板反应蛋白-1-null小鼠的组织学异常非常相似。在野生型幼崽中，通过用阻断血小板反应蛋白-1阻断TGFB1活化的肽进行全身处理，可以在野生型幼崽中诱导出与在Tgfb1无动物中观察到的相似的肺和胰腺病理。尽管这些器官在血小板反应蛋白-1无效的小鼠中几乎没有产生活性TGFB1，但是当用可激活TGFB1的血小板反应蛋白-1衍生的肽处理幼犬时，在原位检测到了活性细胞因子，并且肺和胰腺异常恢复为野生型。

Wyss-Coray等（1997年）发现，TGFB1星形细胞表达增加的衰老转基因小鼠在大脑血管和脑膜中显示出β-淀粉样前体蛋白（APP；104760）的沉积增加。过表达APP的转基因小鼠的脑血管淀粉样蛋白沉积进一步增加，类似于阿尔茨海默氏病（AD；104300）和脑淀粉样血管病（CAA）患者的血管变化。对15个AD大脑进行的事后分析显示，与没有CAA或正常对照的AD患者相比，AD和CAA患者的受损脑血管中TGFB1免疫反应性增加和TGFB1 mRNA增加。Wyss-Coray等（1997） 结论认为，胶质细胞TGFB1的过度表达可能促进AD相关淀粉样变性病中脑血管β-淀粉样蛋白的沉积。

TGFB1是大脑对损伤和炎症反应的关键调节因子，与体内的β淀粉样蛋白沉积有关。Wyss-Coray等（2001年）证明了在表达人APP的衰老转基因小鼠中星形胶质TGFB1产量的适度增加（Games等人，1995年））导致实质性淀粉样斑块数量减少了3倍，海马体和新皮层中的总淀粉样β负载减少了50％，营养不良的神经突减少了。在表达人APP和TGFB1的小鼠中，淀粉样蛋白β基本上在脑血管中积累，但在实质斑块中不积累。在人类阿尔茨海默氏病病例中，与实质斑块相关的淀粉样β免疫反应性与血管和皮质TGFB1 mRNA水平的淀粉样β呈负相关。APP / TGFB1小鼠中实质斑块的减少与小胶质细胞的强烈活化和炎性介质的增加有关。重组TGFB1刺激了小胶质细胞培养物中淀粉样β的清除。Wyss-Coray等（2001年） 结论认为，TGFB1是体内淀粉样蛋白沉积的重要调节剂，并表明TGFB1可能促进小胶质细胞过程，抑制了脑实质中淀粉样β的积累。

Ikuno和Kazlauskas（2002）研究了TGFB1在兔增生性玻璃体视网膜病变的牵引性视网膜脱离中的作用。他们的结果表明，玻璃体促进了细胞的收缩，TGFB1是主要的因子，并且至少一部分TGFB1依赖性的收缩通过血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRA; 173490）进行。他们得出结论，PDGFRA负责介导多种生长因子的细胞收缩：TGFB1和PDGF家族成员。

Thyagarajan等（2001）开发了在成牙本质细胞中过表达Tgfb1的转基因小鼠。通过将Dspp（125485）上游调节序列与活性猪Tgfb1 cDNA 融合，构建了用于靶向表达的转基因。表达该构建体的转基因小鼠的牙齿显示出牙齿矿化的显着减少，缺陷性牙本质的形成以及牙本质小管的较高分支。牙本质细胞外基质成分增加并异常沉积在牙髓中。Dspp的表达明显下调。

马凡氏综合征（154700）的一个个体亚群是由原纤维形成素1（FBN1; 134797）突变引起的结缔组织的常染色体显性遗传性疾病，其远端气隙增大，历史上被描述为肺气肿，经常导致自发性肺破裂（气胸）。 ）。海王星等（2003年）结果表明，缺乏原纤维蛋白-1的小鼠的TGF-β激活和信号转导明显异常，导致发育中的肺细胞凋亡。TGF-β中和抗体对TGF-β的围产期拮抗作用可减轻体内的细胞凋亡并挽救肺泡的分离。这些数据表明，细胞因子的基质隔离对于其调节的激活和信号传导至关重要，并且该功能的扰动可能有助于疾病的发病。Kaartinen和Warburton（2003）讨论了原纤维蛋白控制TGF-β活化的发现的一般含义。

Ng等（2004年）检查了Fbn1-null小鼠的二尖瓣，发现出生后获得的结构改变在时间和空间上与细胞增殖增加，凋亡减少以及过量的TGF-β活化和信号传导相关。体内TGF-β拮抗作用挽救了瓣膜表型。表达分析确定了许多调节细胞增殖和存活的TGF-β相关基因的表达。Ng等（2004年）表明TGF-β是粘液性二尖瓣疾病的介质。

在Fbn1缺陷型小鼠中，Cohn等人（2007）证明增加的TGF-β活性通过抑制卫星细胞的增殖和分化导致肌肉再生失败。通过给予TGF-β中和抗体或AGTR1（106165）阻断剂洛沙坦，可对TGF-β进行系统性拮抗，从而使体内的肌肉结构，修复和功能正常化。在肌营养不良蛋白（300377）缺陷的mdx小鼠中，杜兴氏肌营养不良症模型（310200），Cohn等（2007）也证明了TGF-β诱导的肌肉再生失败和类似的治疗反应。

Matt等（2009年）发现，与年龄匹配的野生型小鼠相比，Fbn1缺陷型小鼠的循环总Tgfb1水平随年龄增加而升高。与用安慰剂治疗的年龄匹配的Fbn1-null小鼠相比，氯沙坦治疗的Fbn1-null小鼠的总Tgfb1水平较低，并且循环的总Tgfb1水平与年龄匹配的野生型小鼠没有区别。此外，马特等（2009年）观察到Fbn1-null和野生型小鼠的循环Tgfb1水平与主动脉根直径之间的相关性（p = 0.002）。

通过对缺乏整联蛋白β-6（ITGB6; 147558）的小鼠的肺中肺基因表达进行的全面分析，Kaminski等人（2000）确定了巨噬细胞金属弹性蛋白酶（MMP12；601046）的一种明显的诱导作用，这种金属蛋白酶优先降解弹性蛋白，并与慢性肺部疾病性肺气肿有关。莫里斯等（2003）证明了Itgb6-null小鼠发展与年龄有关的气肿，通过支持TGFB激活的β-6整联蛋白单位的转基因表达或由于MMP12的丢失而完全消除。此外，莫里斯等（2003年）结果表明，通过活性TGFB1的同时转基因表达可以克服ITGB6缺失的影响。莫里斯等（2003年）得出的结论是，他们发现了一条通路，其中整合素介导的潜在TGFB的丧失会通过巨噬细胞MMP12表达的改变引起年龄依赖性的肺气肿。此外，他们表明TGFB激活途径的功能改变会影响该疾病的易感性。

使用转基因小鼠模型，Siegel等（2003）检查了TGF-β信号转导对Neu（164870）诱导的乳腺肿瘤发生和转移的影响。他们在小鼠乳腺肿瘤病毒启动子的控制下，产生了表达活化的I型TGF-βI受体（TGFBR1; 190181）或显性阴性TGF- βII型受体（TGFBR2; 190182）的小鼠。当与表达激活形式的Neu受体酪氨酸激酶的小鼠杂交时，可以选择性地偶联到Grb2（108355）或Shc（600560）上。信号通路），活化的I型受体增加了乳腺肿瘤形成的潜伏期，但也增加了血管外肺转移的频率。相反，显性阴性II型受体的表达减少了Neu诱导的乳腺肿瘤形成的潜伏期，同时显着降低了血管外肺转移的发生率。这些观察结果认为，TGF-β可以促进肺转移瘤的形成，同时损害Neu诱导的肿瘤生长，并暗示乳腺癌细胞从肺血管中渗出是TGF-β在转移过程中的作用点。

Sancho等（2003年）分析了野生型和Cd69抗原（107273）缺陷型小鼠中胶原诱导的关节炎的模型，发现在Cd69无效的小鼠中，作为胶原诱导的关节炎的保护剂的TGFB1和TGFB2的水平降低了。病灶，与促炎细胞因子的增加有关。在Cd69野生型小鼠中局部注射阻断性抗TGF抗体可增加关节炎的严重程度和促炎细胞因子mRNA水平，但无效小鼠则不然。Sancho等（2003年）得出结论，CD69是TGFB1的合成，它是自身免疫反应性和炎症的负调节剂，TGFB1是一种细胞因子，可下调各种促炎介质的产生。

Tang等（2003）在染色体1（lod = 10.5），Tgfbkm2（129）上鉴定了一个有效的修饰位点，它决定了Tgfb1-/-胚胎在C57和129之间杂交的存活率（STB）超过90％。老鼠。Tgfb1-/-STB也取决于母体效应。胎儿基因型和母体因素相互作用，可防止由于卵黄囊血管新生缺陷而导致Tgfb1-/-胚胎死亡。C57或C57 / 129 F1母亲支持较高的Tgfb1-/-STB发生率，而129名母亲则不支持。循环母体TGF-β-1水平的差异被排除为这种方向互补的原因。然而，强有力的遗传支持明显支持线粒体或印迹基因的母体STB等位基因的参与，这些基因仅在通过雌性谱系时才表达。

Brionne等（2003）研究了在没有Tgfb1的情况下存活到大约3周龄的小鼠品系。这些小鼠显示出凋亡神经元数量增加，新皮层突触前完整性降低，层粘连蛋白（参见156225）表达降低以及广泛的小胶质细胞增生。与野生型对照相比，培养的缺乏Tgfb1的原代神经元存活率降低。杂合型基因敲除小鼠的寿命正常，但对兴奋性毒性损伤和神经变性的敏感性增加。Tgfb1的转基因过量生产可防止兴奋性毒性损伤后的变性。Brionne等（2003年） 结论认为，TGFB1在维持神经元完整性和中枢神经系统神经元存活以及调节小胶质细胞活化方面具有非冗余功能。

高等（2004年）生成的小鼠具有Tgfb1信号传导的T细胞特异性阻断，发现这些小鼠对雌激素的保骨作用完全不敏感。这种不敏感性伴随着Ifng的上调，进而导致T细胞活化和T细胞Tnf产生增加。Tgfb1在体内的过度表达可防止卵巢切除术引起的骨质流失。高等（2004年）得出的结论是，雌激素通过TGFB依赖性机制防止骨质流失，而T细胞中的TGFB信号传导通过钝化T细胞活化来保持骨稳态。

TGFB1是一种有效的角质形成细胞生长抑制剂，在某些炎症性皮肤病中在角质形成细胞中过表达。Li等（2004）发现使用角蛋白5（KRT5; 148040）启动子在表皮中表达人TGFB1的转基因小鼠发展为炎症性皮肤病，伴有牛皮癣的大体外观（请参见177900）。样斑块，广泛的鳞状红斑和Koebner现象，其中机械性创伤诱发或加剧了银屑病病变。病变的特征是表皮过度增生，嗜中性粒细胞，T淋巴细胞和巨噬细胞向表皮和浅表真皮的大量浸润，角膜下脓肿，基底膜降解和血管生成。转基因皮肤表现出多种分子变化，通常发生在辅助性T-1（Th1）细胞炎症性皮肤病（如牛皮癣）中。进一步的分析表明，转基因表皮和真皮中SMAD信号增强。Li等（2004年）得出结论，病理条件诱导的皮肤TGFB1过表达可能与Th1炎症性皮肤病发展所需的分子协同作用或诱导分子发生。

Wurdak等（2005）通过有针对性的删除失活了小鼠神经rest干细胞中的Tgfb基因。突变体以预期的孟德尔频率被回收，直到胚胎第18.5天，但它们在围产期死亡，表现出多种发育缺陷，包括中/后脑异常。突变小鼠还显示出在DiGeorge综合征（188400）患者中观察到的几种畸形，包括颅骨和软骨畸形，pa裂，甲状腺副甲状腺和胸腺增生，室间隔缺损，动脉瘤，以及由动脉引起的动脉形态异常。主动脉弓。Wurdak等（2005）发现小鼠神经c细胞中的Tgfb信号传导对于Crkl的磷酸化是必要和充分的（602007），是与DiGeorge综合征的发展有关的信号转换因子。Wurdak等（2005年）得出结论，TGFB信号可能在DiGeorge综合征的病因中起作用。

Han等（2005）发现人类皮肤癌经常过表达TGFB1，但表现出TGF- βII型受体（TGFBR2；190182）的表达降低。在其中表达显性阴性Tgfbr2的肿瘤上皮中皮肤致癌的特定阶段可以诱导Tgfb1表达的转基因小鼠模型中，他们观察到化学诱导的皮肤乳头状瘤中晚期Tgfb1过表达没有发挥肿瘤抑制作用，并且显性负性Tgfbr2表达选择性地阻断了Tgfb1介导的上皮到间充质转化，但与Tgfb1协同作用以侵袭肿瘤。Han等（2005年） 结论认为，TGFB1通过不同的机制诱导上皮向间充质转化和侵袭：TGFB1介导的上皮向间充质转化需要功能性TGFBR，而TGFB1介导的肿瘤侵袭与肿瘤上皮中的TGFBR2信号转导协同作用。

毛等（2006年）确定了一个小鼠皮肤肿瘤易感性基因座，称为Skts14，在近端7号染色体上含有Tgfb1基因。在该基因座的不同多态性等位基因导致Tgfb1基因表达的差异改变了皮肤肿瘤的易感性。此外，不同小鼠品系的精细遗传图谱显示，Skts14基因座的等位基因变体与12号染色体上的Skts15肿瘤修饰基因座相互作用，以驱动乳头状瘤易感性，表明在确定疾病结局方面存在复杂的遗传相互作用。

Mangan等（2006）显示，外源性Tgfb在Il12b（161561）-/-小鼠中诱导产生促炎性Il17的T细胞（Th17细胞）的发育，其抗原呈递细胞均不产生Il12或Il23。在Ifng-/-T细胞中，Tgfb诱导了Il23r的表达（607562），赋予了Il23对Th17细胞发育的响应能力。Il12b-/-小鼠或Il23a的攻击（605580）-/-患有天然啮齿动物病原体，即啮齿类柠檬酸杆菌的小鼠导致无法清除感染和死亡。与Il12b-/-小鼠相反，Il23a-/-小鼠未显示Il17应答的诱导减弱。组织病理学和流式细胞术分析表明，在野生型小鼠中，肠道组织富含Th17细胞，而在Tgfb-/-小鼠中则没有。Tgfb +/-小鼠的Th17细胞水平中等。用Tgfb激活天然T细胞会导致细胞内Il17和Foxp3的表达，Foxp3是与Treg细胞相关的转录因子。然而，添加II6（147620）几乎使Foxp3阳性细胞灭绝。Mangan等（2006年） 结论认为，TGFB通过指导不同的FOXP3阳性Treg细胞和Th17细胞群，在T细胞分化中起双重作用，视炎症细胞因子环境而定。

Bettelli等人使用将绿色荧光蛋白引入内源性Foxp3基因座的小鼠（2006年）发现Il6完全抑制Tgfb诱导的Foxp3阳性Treg细胞的生成。Il6与Tgfb的组合可诱导从原始T细胞分化出致病性Th17细胞。Bettelli等（2006）提出，在稳态或没有炎症损伤的情况下，TGFB抑制诱导效应细胞如Th1，Th2或Th17细胞的诱导，并诱导维持自我耐受性的FOXP3阳性Treg细胞。

杨等（2007）发现，其中整合素结合位点被灭活的纯合突变型Tgfb1小鼠（RGD改变为RGE）显示正常的Tgfb1基因表达，功能，加工和分泌，但表现出与在Tgfb1基因敲除小鼠中观察到的相似的特征。 ，血管生成缺陷，多器官炎症和朗格汉斯细胞缺乏。

使用体外和体内模型，唐等（2009年）证明了在骨吸收过程中释放的活性TGFB1通过诱导骨间充质干细胞向骨吸收位点的迁移来协调骨形成，并且该过程是通过SMAD（参见601595）信号传导途径介导的。唐等（2009年）生成的小鼠携带先前在CED患者中发现的携带点突变的小鼠，并观察到人类疾病中典型的进行性骨干发育异常，在骨髓中具有高水平的活性TGFB1。TGFB1受体抑制剂治疗可部分挽救未偶联的骨重塑并预防骨折。

▼ 历史
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Gupta等（2006）撤回了他们的论文，该论文描述了通过3 引物序列靶向TGFB和SMAD3（603109）的单纯疱疹病毒（HSV）-1（miR-Lat）与潜伏期相关的转录本（Lat）中的microRNA的鉴定。显示与miR-Lat部分同源的UTR。

在董等人的文章（2002年）表明SMAD途径的改变，包括明显的SMAD7缺乏和SMAD3上调，可能是硬皮病中观察到的TGFB高反应性的原因（181750），因为图3中的某些元素可能已经被制造出来了。

▼ 等位基因变异体（10个示例）：
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.0001卡姆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1，CYS225ARG
Kinoshita等人在一名患有Camurati-Engelmann病（CAEND; 131300）的日本患者中（2000）发现TGFB1基因的一个杂合的c.673T-C转换导致cys225到arg（C225R）错义突变。

Janssens等（2000年）在欧洲血统家族中发现了C225R突变。

Saito等（2001）证明C225R突变导致LAP同二聚体的不稳定性，并且因此导致TGF-β-1的组成性活跃形式的活化和成骨细胞增殖的增加。

.0002卡姆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1，ARG218HIS
Kinoshita等人在2个日本家庭中患有Camurati-Engelmann病（CAEND; 131300）的受影响成员中（2000）发现TGFB1基因的一个杂合的c.653G-A转换导致arg218对his（R218H）错义氨基酸替换。

.0003卡姆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1，ARG218CYS
Kinoshita等在2个欧洲血统家庭和3个日本家庭中患有Camurati-Engelmann病（CAEND; 131300）（2000）发现受影响的个体在TGFB1基因中具有杂合的c.652C-T过渡，导致arg218-cys（R218C）错义突变。

Janssens等（2000年）在3个欧洲家庭中发现了这种突变。

Kinoshita等（2004年）指出，R218C是40个已报告的CED家族中最常见的突变，已对其TGFB1基因突变进行了分析。218位密码子的精氨酸残基在物种间进化上是保守的，并且还影响TGFB1潜伏期相关肽（LAP）的二聚化。

McGowan等（2003）研究了体外破骨细胞形成的破骨细胞形成从外周血单个核细胞从3个相关的CED患者携带R218C突变，与1个基于家庭和几个无关的对照相比。在CED患者中，破骨细胞形成增加了约5倍，骨吸收增加了约10倍，破骨细胞形成的增加受到可溶性TGF- βII型受体的抑制（190182）。患病和未患病受试者的总血清TGFB1水平相似，但3名CED患者的破骨细胞培养条件培养基中活性TGFB1的浓度高于未患病家庭成员。作者得出的结论是，R218C突变可增加TGFB1的生物活性并增强体外破骨细胞的形成。破骨细胞活性的激活与临床报告一致，临床报告显示生化证据表明CED中的骨吸收增加以及骨形成。

.0004卡姆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1，TYR81HIS
在一个欧洲家庭中，Janssens等人（2000）发现在TGFB1基因的杂合的tyr81-his（Y81H）替换是Camurati-Engelmann病的原因（CAEND; 131300）。

.0005卡姆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1，CYS223ARG
Kinoshita等人在日本患有Camurati-Engelmann病（CAEND；131300）的受影响家庭中（2004）确定TGFB1基因的外显子4的一个杂合的c.667T-C转换，导致cys223对arg（C223R）突变。

.0006卡姆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1，CYS223GLY
Kinoshita等人在日本患有Camurati-Engelmann病（CAEND；131300）的受影响家庭中（2004）确定TGFB1基因的外显子4的一个杂合的c.667T-G转换，导致cys223到gly（C223G）突变。

.0007囊性纤维化肺疾病，改良
乳腺癌，侵袭性，易感性，包括
TGFB1，LEU10PRO
Drumm等（2005）发现患有囊性纤维化（CF; 219700）和纯phe508del突变（602421.0001）的纯合性的患者如果同时在C的29位核苷酸上也是C纯合的，则患严重肺部疾病的风险增加（比值= 2.2）。 TGFB1基因，对应于密码子10的变化。作者将该基因型称为10 CC密码子，将SNP称为C29T。从该位置上更常见的碱基T变为C导致氨基酸从亮氨酸变为脯氨酸（L10P）（Knowles，2005）。

在对1,019名加拿大小儿CF患者的研究中，Dorfman等人（154545 ）（2008）发现第一次铜绿假单胞菌感染的早期年龄与MBL2之间存在显着相关性（154545）缺乏症（根据MBL2基因型，低，中和高MBL2组分别在4.4、7.0和8.0年发病； p = 0.0003）。TGFB1高基因型患者（包括密码子10的变异C）的这种效应得到了加强。MBL2缺乏症也与肺功能的更迅速下降有关，在高纯TGFB1基因型的纯合子中最显着（p = 0.0002）。然而，尽管TGFB1影响了MBL2发病年龄的调节，但是单独使用TFGB1密码子10基因型并没有明显的直接影响。这些发现为CF肺病发病机理中的基因-基因相互作用提供了证据，从而高TGFB1的产生增强了MBL2对首次细菌感染年龄和肺功能下降速率的调节作用。

在对472位CF患者/父母三重奏的研究中，Bremer等（2008）发现由-509 SNP（rs1800469）C等位基因，密码子10 SNP（rs1982073）T等位基因和3-prime SNP（rs8179181）C等位基因组成的3-SNP单倍型（CTC）与CFTR基因型分组的患者肺功能增强。布雷默等（2008年）得出的结论是TGFB1是CF肺病的修饰因子，某些变异对肺表型有有益作用。

在使用有助于乳腺癌协会联合会（BCAC）的数据的研究中，Cox等（2007年）基于对11项研究的12项研究（包括12946例病例和15109例对照）的数据分析，发现L10P SNP的脯氨酸编码等位基因（rs1982073）与浸润性乳腺癌风险增加存在显着的剂量依赖性关联（见114480） 。与普通纯合子相比，杂合子和稀有纯合子的几率分别为1.07和1.16。考克斯等（2007年）注意到脯氨酸变体与体外转染实验中较高水平的酸可活化TGF-β循环水平和TGF-β分泌速率增加相关。脯氨酸变体的显着关联仅限于孕激素受体（607311）阴性的个体（P = 0.017）。

.0008炎症性肠病，免疫功能低下和脑病
TGFB1，ARG110CYS
Kotlarz等在一名来自马来西亚的亲戚父母出生的11岁男孩（患者1）中患有炎症性肠病，免疫缺陷和脑病（IBDIMDE; 618213）（2018）在TGFB1基因中鉴定出复合杂合错义突变：c.328C-T过渡（c.328C-T，ENST00000221930.5），导致潜伏期相关肽中的arg110-cys（R110C）取代（LAP）域和c.1159T-C转换，导致cys387-to-arg（C387R; 190180.0009）在成熟生长因子域中的替代。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，与该家族的疾病隔离开来。分子模型预测R110C突变可改变蛋白质2个功能元件之间的相互作用，而C387R突变可影响TGFB1生长因子结构域的折叠或稳定性。在HEK293细胞中进行的体外功能表达研究表明，与对照组相比，R110C突变导致分泌的TGFB1含量降低，下游信号传导降低。转染了C387R突变的细胞没有可检测的分泌TGFB1，也没有下游信号传导活性，这与功能丧失一致。患者的结肠活检显示磷酸化的SMAD2水平降低（601366）/ 固有层单核细胞中的SMAD3（603109）。在不相关的克罗恩病患者的单核细胞中也观察到磷酸化的SMAD2 / 3水平降低，这提示常见的病理生理。

.0009炎症性肠病，免疫功能低下和脑病
TGFB1，CYS387ARG
为了讨论TGFB1基因中的c.1159T-C跃迁（c.1159T-C，ENST00000221930.5），导致cys387-to-arg（C387R）取代，发现该患者患有复合杂合状态炎性肠病，免疫缺陷和脑病（IBDIMDE; 618213），由Kotlarz等人撰写（2018），请参阅190180.0008。

.0010炎症性肠病，免疫功能低下和脑病
TGFB1，ARG45CYS
Kotlarz等在2名同胞中（患者2和3）出生于巴基斯坦近亲，患有炎症性肠病，免疫缺陷和脑病（IBDIMDE; 618213）（2018）在TGFB1基因中鉴定出纯合的c.133C-T过渡（c.133C-T，ENST00000221930.5），导致LAP域中的arg45-cys（R45C）取代。分子模型预测该突变可改变蛋白质2个功能元件之间的相互作用。在HEK293细胞中进行的体外功能表达研究表明，与对照组相比，该突变导致分泌的TGFB1含量降低，下游信号传导降低。这些发现与功能丧失效应一致。