低镁血症3

家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙化病是一种进行性肾脏疾病，其特征在于尿中Ca（2+）和Mg（2+）排泄过多。肾脏功能逐渐丧失，在大约50％的病例中，早在生命的第二个十年就需要进行肾脏替代治疗（Muller等人，2006年总结）。某些患者可能还存在促成胎不全症（Bardet et al.，2016）。

肾镁虚损，肾衰竭和肾钙质沉着（HOMG5; A类似病症248190）由在另一个紧密连接基因，CLDN19（突变引起610036），并且由严重眼部受累的关联区分。

有关家族性低镁血症的表型和遗传异质性的讨论，请参见HOMG1（602014）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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弗里德曼（Friedman）等人（1967年）描述了新生儿期婴儿的抽搐。存在原发性低镁血症，被认为是由于肠道吸收缺陷所致。单独给予镁可纠正相关的低钙血症。缺陷的遗传基础是由于其持续了数月之久以及父母是表亲的事实。Salet等（1970）报道了兄弟姐妹的疾病。

Manz等（1978）描述了两个姐妹有多尿，虚弱，低镁血症，高钙尿症，晚期肾钙化，柠檬酸排泄低和肾小球滤过率低。酸负荷显示远端肾小管酸中毒不完全。低镁归因于肾脏镁的浪费。他们的主要假说是镁的肾小管转移缺陷之一的假说得到了Passer（1976）对2名因肠吸收不良合并不完全的肾小管酸中毒的低镁血症成年患者的报道的支持。两名患者均对补镁作出了反应，纠正了肾脏酸化缺陷。Manz等（1978年）表明，米歇利斯等人报道的同胞中也存在同样的疾病（1972）。已经报道了五对受影响的同胞（见，例如，Geven等，1987），包括两个实例的受影响的兄弟姐妹（Evans等，1981）。在其他报告中，患者的父母（Paunier和Sizonenko，1976年）和孩子（Freeman和Pearson，1966年）受到影响。

亨内卡姆和唐克沃克（1983）观察到中国兄弟姐妹患有原发性低镁血症。5岁的妹妹，先证者，由于肠胃炎几天后被破伤风送入医院。她从来没有痉挛。静脉内葡萄糖酸钙无作用，但静脉内注射氯化镁后，立即停止手足抽搐。在家庭筛查中发现了患病的17岁弟弟。他抱怨肌肉衰弱超过2年，并有手指感觉异常和自发性痉挛。在静脉穿刺期间，出现了特鲁索标志。在姐姐和弟弟中，血清镁分别为0.56和0.49 nmol / l（正常，0.7-1.0），血清钙分别为2.09和2.31 nmol / l（正常，2.25-2.75）。父母否认血缘关系。这些作者发现总共报告了32例原发性低镁血症病例，其中10例为女性。尽管症状通常在生命的头三个月开始出现，但在最极端的时候才推迟到第36年。血缘父母报告贝克尔等（1979）和Friedman等人（1967）。

继发性镁丢失的肾脏可能由利尿剂，庆大霉素，含汞的泻药，移植的肾脏，尿路梗阻以及急性肾功能衰竭的利尿期引起。由于手足抽搐和低血钙症，该疾病可能被误诊为原发性甲状旁腺功能低下，或者由于继发性肾脏钾消耗而被误诊为Bartter综合征。通过发现低镁血症和不适当的高尿镁排泄来进行诊断。肾钙化病很常见。软骨钙化病与关节炎是镁耗竭的公认并发症。Evans等（1981）据报道，两兄弟分别为39岁和29，具有不育和严重的少精症，但内分泌功能正常。其中一个兄弟患有感音神经性耳聋。既往没有关于耳聋和男性不育的报道。Dudin和Teebi（1987）将原发性低镁血症和继发性低钙血症描述为阿拉伯血缘血统的阿拉伯女孩婴儿手足抽搐和惊厥的原因。

Praga等（1995年）使用“家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙化病”的名称，并引用了Michelis等报道的患者（1972），Manz等人（1978），Evans等（1981），Ulmann等（1985）和Rodriguez-Soriano等（1987）作为这种疾病的例子。他们研究了来自5个不同家庭的8位患者。诊断时的平均年龄为15，范围为5至25。所有8例患者均患有多尿多饮；5眼异常（角膜钙化，脉络膜视网膜炎，眼球震颤，近视）；5例反复尿路感染；2例复发性肾绞痛伴结石通过。在所有病例中均观察到双侧肾钙化病。平均血清镁为1.1 mg / dl，尿镁排泄量过高（70 mg /天）。除晚期肾功能不全者外，其他所有病例均出现高钙尿症。血清副激素水平异常高。肾移植术后5例患者血清Mg和尿钙恢复正常。4个受影响家庭的26个成员中没有一个表现出低镁血症，肾功能不全，或肾钙化; 但是，有11位（42％）患有钙尿过多，其中4位出现了肾结石复发。两个家庭成员有海绵状海绵肾。在一个家庭中，有2个受影响的人是双表亲。2个姐妹的女儿与2个兄弟结婚。在另一个家庭中，一个同胞关系中的受影响兄弟姐妹是表弟同胞关系中受影响女性的表亲。Praga等（1995）推测孤立的高钙尿症可能是杂合的表现。

Challa等（1994年）描述了2名女性原发性原发性低镁血症，由近亲父母出生。两者均在6周龄出现，伴有惊厥和持续性低钙血症，而抗惊厥药和/或葡萄糖酸钙无法控制它们。母亲和父亲的血清镁值略低于正常钙水平的正常范围。

Shalev等（1998年）描述了15例常染色体隐性遗传性原发性家族性低镁血症患者的临床表现和长期预后。最常见（67％）的表现事件是平均年龄为4.9周的全身性低钙血症，低镁血症发作。诊断后不久接受大剂量肠内镁治疗的13名婴儿正常发育。他们的血清钙恢复到正常浓度，但血清镁不能维持在正常浓度。延迟建立诊断导致2例婴儿出现永久性神经功能缺损的抽搐障碍。未观察到长期低镁血症的并发症，如肾结石，高血压，心律不齐，猝死或血脂异常。

Bardet等（2016）研究了5例因CLDN16突变而导致高钙尿症和肾钙化病的家族性低镁血症的不相关患者。这些患者来自不同的地理背景，年龄从6岁到45岁不等。详细的牙齿检查发现牙釉质发育不全的特征是牙釉质缺陷，包括分界和弥漫性混浊，牙釉质缺陷点蚀和/或水平凹槽的减少。2例患者中有几颗恒牙未能爆发，其中1例持续存在乳牙。这两名患者的锥形束计算机断层扫描显示牙齿强直。在任何患者中均未观察到牙龈增生。

儿童高钙尿症，自我限制

穆勒等（2003年）研究了一个斯堪的纳维亚家庭，其中5个同胞中有3个患有自限性儿童期高钙尿症。由于夜间遗尿，该先证者引起注意，并发现其有明显的钙尿过多和肾髓质肾钙化病。这位母亲报告说有2位年龄较大的同胞受到夜间遗尿和尿路感染的影响。在6年的随访期内，患病儿童的尿Ca（2+）排泄量逐年减少，尽管他们的年龄有所不同，但所有患者随时间的推移都呈明显的线性下降。在受影响最严重的同胞中，在上次检查时发现了Ca（2+）排泄的正常值，尽管在肾脏超声检查中仍可检测到肾钙化。所有3名患儿的肾小球滤过率均保持正常，没有证据表明髓质肾钙化病进一步发展。在所有受影响的成员中，Mg（2+）的水平均在正常范围内，尽管它们始终低于未受影响的家庭成员，并且尿中Mg（2+）的排泄量略有升高。

除了具有3个患病同胞的斯堪的纳维亚血统的家庭之外，Muller等人（2003年）还研究了一个西班牙家庭，其中父母是二等亲，四兄弟中有一个患有儿童自限性高钙尿症。该男孩因复发性尿路感染和肾结石症在5岁时首次受到关注。在随访期间，尿Ca（2+）排泄减少，并且在20岁时处于正常范围，并且肾钙化未显示进展。

▼ 测绘
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Simon等人在12个有典型隐性肾脏低镁血症的亲属中使用全基因组扫描（1999）证明了与3d染色体段的连锁，其lod得分为6.8。该性状进一步定位在基因座539-5和D3S1288侧翼的大约1-cM区间。

Weber等（2000年）对8个低镁血症家庭，包括3个近亲婚姻进行了连锁分析。他们发现D3S3530与3q27上的微卫星标记连锁，最大2点lod得分为5.208，而没有遗传异质性的证据。单倍型分析显示关键的重组事件将关键间隔减少到6.6 cM。

▼ 分子遗传学
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通过外显子捕获，Simon等（1999）在染色体3q位点鉴定了一个与隐性肾低镁血症有关的基因，他们将其称为paracellin-1（CLDN16；603959）。通过SSCP和测序时，发现10个不同的CLDN16突变（参见，例如，603959.0001 - 603959.0009原发性低镁血症的亲缘族的10）。在8个亲缘族中以纯合子状态发现突变，在另两个亲缘族中以复合杂合子状态发现。

在原发性低镁血症对应到3q27的8个家庭中，包括Manz等最初描述的家庭（1978），Weber等（2000）鉴定纯合性或杂合性化合物为在CLDN16基因突变（参见，例如，603959.0002和603959.0010 - 603959.0014）。

在2个家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙化病的同胞中，Muller等人（2006）确定了CLDN16基因的无意义突变的纯合性（603959.0016）。其中一个同胞表现出低钙血症性手足抽搐，这种现象以前在该疾病中没有被描述过。

Muller等人在一个2.5岁的低镁血症和肾钙化病男孩中出生，该男孩由近亲的伊朗父母生（2006）确定了CLDN16基因的无意义突变的纯合性（603959.0017）。直到9个月大时，患者的发展才是正常的，那时他开始复发性尿路感染。2.5岁时的超声检查显示髓质肾钙化症，还发现他患有低镁血症，高钙尿症和肾小球滤过率降低。

在5例家族性低镁血症伴高钙尿症，肾钙化病和釉质生成不全的患者中，Bardet等人（2016）在CLDN16基因鉴定的突变：纯合子突变（见例如603959.0002）从血缘家庭和复合杂合突变（4例603959.0018 - 603959.0019）与血缘的无家族史患者的刚果人。

儿童高钙尿症，自我限制

Muller等人 在斯堪的纳维亚家庭和西班牙家庭中患有自限性儿童期高钙尿症的受影响成员中（2003）确定了CLDN16基因的错义突变的纯合性（603959.0015）。

▼ 基因型/表型的相关性
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戈德龙等（2012）回顾性分析了来自26个家庭的32例因CLDN16或CLDN19突变而导致高钙尿症和肾钙化病的家族性低镁血症。仅在CLDN19突变的患者中发现了眼部异常，这些患者的肾脏损害也比CLDN16突变的患者严重。