苯丙酮尿症

苯丙酮尿症（PKU）是由苯丙氨酸羟化酶（PAH; 612349）缺乏引起的常染色体隐性先天性代谢错误，苯丙氨酸羟化酶是一种催化苯丙氨酸向酪氨酸羟化的酶，苯丙氨酸分解代谢是限速步骤。如果未经诊断和治疗，苯丙酮尿症可导致高苯丙氨酸血症的神经毒性作用而导致产后认知发育受损（Zurfluh等，2008）。

参见Scriver（2007）和Blau等（2010年）以获取有关北大的详细评论。

苯丙酮尿症（PKU）和非PKU轻度高苯丙氨酸血症（HPA）是由12q23号染色体上PAH基因的纯合或复合杂合突变（612349）引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征

苯乙酮尿症（一种智力低下的原因）的早期诊断很重要，因为可以通过饮食手段对其进行治疗。未经治疗的患者除了智力低下外，其他特征还包括“扑鼻”的气味；色素沉着; 步态，姿势和坐姿的特点；湿疹; 和癫痫症（潘恩，1957年）。川岛等（1988）建议白内障和脑钙化可能是典型的未经治疗的PKU经常被忽视的表现。二氢蝶啶还原酶（DHPR）缺乏症已报道脑钙化（261630）。Pitt and O'Day（1991）在46名28至71岁的成年人中，只有3例患有白内障，未经治疗的PKU。他们得出结论，北京大学不是白内障的病因。Levy等（1970）筛查了280,919名“正常”青少年和成年人的血清，他们的血液已提交梅毒检测。仅发现3名具有PKU生化发现的成年人。每个人在精神上都是不正常的。在未接受饮食疗法的苯丙酮尿​​症患者中，正常的心理非常罕见。

Auerbach et al。提出了苯丙酮尿症异质性的证据（1967）和Woolf等人（1968）。

Coskun等（1990年）观察到2例PKU婴儿患硬皮病。低苯丙氨酸饮食开始后皮肤病变的改善支持了因果关系的可能性。

对苯丙酮尿症的新生儿进行了广泛的筛查，发现一类苯丙氨酸代谢紊乱的患者比PKU患者轻。这些患者的血清苯丙氨酸浓度远低于PKU，但仍是正常水平的几倍。PKU和高苯丙氨酸血症在家庭中确实存在（Kaufman等人，1975），它们各自表现为常染色体隐性遗传。考夫曼等（1975）研究了HPA患者及其父母的肝活检。HPA患者的苯丙氨酸羟化酶水平约为正常水平的5％。

Burgard等（1996年）发现，除一名预测体外残留酶活性大于20％的患者外，所有患者均患有轻度PKU，而预测体外残余酶活性低于20％的患者被确定为经典PKU。这组作者说：“尽管某些患者遵守饮食建议，但仍难以根据其目标值调节其血液Phe水平，这可能是由于残留酶活性较低所致。” 此外，当考虑到R261Q（612349.0006）突变（具有相当大的残留酶活性的突变，产生的Phe水平高于预期）时，他们假设等位基因内互补作用为负，以解释高于预期的诊断Phe值的原因。

智商低下的智商在治疗的PKU中很常见。格里菲斯等（2000年）使用与儿童饮食有关的Wechsler智力量表（WISC）的变体，分析了从57名接受过早期经典PKU治疗的英国儿童中收集的IQ评分，这些评分与饮食控制指标有关，例如血清苯丙氨酸水平和社会经济因素。作者发现，校正社会经济状况后，控制2岁时的苯丙氨酸可以预测总体智商，尽管早期和持续治疗不一定能使总体智商正常化。次量表分析显示，婴儿期苯丙氨酸水平低于360微摩尔/升（建议的英国上限）的儿童的言语智商已正常化，但表现智商仍然低落。

Weglage等（2000年）比较了42名10至18岁的PKU患者和42名性别，年龄和社会经济状况相匹配的糖尿病患者。将患者组与来自流行病学研究的健康对照（2,900个人）的对照样本进行比较。使用儿童行为检查表，智商测试以及监测血液中苯丙氨酸浓度和HBA1浓度。Weglage等（2000年）发现，北大和糖尿病患者的内在问题（例如抑郁情绪，焦虑，身体不适或社交孤立）均显着增加，而外在问题则没有。这两个患者组在心理特征的程度或模式上均无显着差异。

Barat等在一项针对13名经典PKU患者从出生开始的回顾性研究中（2002年）发现8位骨质疏松患者的苯丙氨酸水平变化更大，累积变化平均值也高于5位非骨质疏松患者。巴拉特等（2002年）表明，经典PKU患者的血清苯丙氨酸变化可能导致骨质减少。

Crujeiras等（2015年）进行了一项横断面观察性多中心研究，其中包括156例高苯丙氨酸血症患者。前白蛋白减少的患者为34.6％（PKU表型为74％，18岁以下为94％），几乎所有患者（96.3％）都显示出对饮食的充分依从性。25％的患者（95％的PKU表型）中的硒减少，而14％的25-OHD减少。令人惊讶的是，叶酸水平在39％的患者中增加，而经典PKU患者则增加了66％。磷和B12水平仅在饮食依从性较低的患者中降低。

孕妇苯丙酮尿症

纯合母亲的后代出现智力低下是基于母亲基因型的遗传疾病的一个例子。Kerr等（1968年）通过对母猴施用大量苯丙氨酸来证明“胎儿PKU”。后代的学习能力下降。他们指出，正常胎盘过程加剧了这种损害，胎盘过程的作用是维持胎儿体内比母亲体内更高的氨基酸水平。Huntley和Stevenson（1969）和Hanley等（1987）回顾了北大胚胎胎症，也称为母体北大综合症的主题。

亨特利和史蒂文森（Huntley and Stevenson，1969）描述了北大的2个姐妹，她们总共怀孕28次。十六岁终止于自然流产。足月妊娠的十二胎中的胎儿都有宫内发育迟缓和小头畸形，足月十二胎中的九胎也有心脏畸形。

Superti-Furga等（1991年）报道了表亲中的母亲PKU综合征，这是由于母亲中的轻度PKU无法识别而引起的，母亲对arg261到gln突变是纯合的（612349.0006）。

Usha等（1992年）在一名贝都因妇女的后代中发现了3名患有PKU胚胎油病的孩子，直到第三个患病的孩子出生，才被确认患有PKU。除了头发的色素稀释外，她的表型似乎很正常，比家庭和种族规范所预期的颜色浅。她没有弱智。其中一名受影响的后代在4个月大时死于先天性心脏病。

Levy等（1996年）比较了至少在妊娠的前两个孕期中母亲患有典型的PKU且未受代谢控制（血浆苯丙氨酸= 1,260微摩尔/升）的5名儿童（年龄范围：8个月至17岁）的MRI结果。两名9岁和11岁同胞的母亲的经典PKU结果，两次怀孕期间血浆苯丙氨酸水平通常低于每升360微摩尔。MRI结果显示，母亲怀孕期间未处于代谢控制状态的儿童中，体发育不全的趋势。所有接受研究的儿童（甚至包括那些处于代谢控制中的母亲）都表现出一些残留的发育/行为影响，例如活动过度。

Rouse等（1997）报道了对孕妇北大后代的一项合作研究。检查了后代队列的畸形，包括先天性心脏病，颅面畸形，小头畸形，宫内和产后发育迟缓，其他主要和次要缺陷以及早期泌尿科异常体征。根据在关键妊娠周的平均苯丙氨酸水平和整个妊娠期间苯丙氨酸暴露的平均值将母亲分组。先天性异常的频率随着母亲苯丙氨酸水平的升高而增加。重要的关系包括先天性心脏病在第0至8周的平均苯丙氨酸水平（P = 0.001）；在第8至12周时平均苯丙氨酸具有大脑，胎儿和出生后的发育迟缓，宽广的鼻梁和弯曲的鼻孔；整个妊娠期间出现神经系统症状的平均苯丙氨酸暴露量。尽管14％的婴儿患有先天性心脏病，但在母亲苯丙氨酸水平较低的范围内，没有发生任何先天性心脏病。苯丙氨酸水平最低时，小头畸形的婴儿为3例（6％），出生后增长的为2（4％），而宫内发育迟缓的婴儿则没有，相比之下，分别为85％，51％和26％。苯丙氨酸水平最高。这些数据支持以下观念：患有PKU的妇女应在怀孕前开始低苯丙氨酸饮食，以使苯丙氨酸水平低于360微摩尔/升，并在整个怀孕期间保持这一水平。在母亲苯丙氨酸水平较低的范围内，没有发生任何先天性心脏病。苯丙氨酸水平最低时，小头畸形的婴儿为3例（6％），出生后增长的为2（4％），而宫内发育迟缓的婴儿则没有，相比之下，分别为85％，51％和26％。苯丙氨酸水平最高。这些数据支持以下观念：患有PKU的妇女应在怀孕前开始低苯丙氨酸饮食，以使苯丙氨酸水平低于360微摩尔/升，并在整个怀孕期间保持这一水平。在母亲苯丙氨酸水平较低的范围内，没有发生任何先天性心脏病。苯丙氨酸水平最低时，小头畸形的婴儿为3例（6％），出生后增长的为2（4％），而宫内发育迟缓的婴儿则没有，相比之下，分别为85％，51％和26％。苯丙氨酸水平最高。这些数据支持以下观念：患有PKU的妇女应在怀孕前开始低苯丙氨酸饮食，以使苯丙氨酸水平低于360微摩尔/升，并在整个怀孕期间保持这一水平。苯丙氨酸水平最高。这些数据支持以下观念：患有PKU的妇女应在怀孕前开始低苯丙氨酸饮食，以使苯丙氨酸水平低于360微摩尔/升，并在整个怀孕期间保持这一水平。苯丙氨酸水平最高。这些数据支持以下观念：患有PKU的妇女应在怀孕前开始低苯丙氨酸饮食，以使苯丙氨酸水平低于360微摩尔/升，并在整个怀孕期间保持这一水平。

Waisbren等（2000年）研究了149名PKU患儿和33岁4岁轻度高苯丙氨酸血症妇女。通过母体代谢控制在0至10周，10至20周或妊娠20周后的时间对儿童进行分层。总体认知指数的得分随着孕产妇代谢控制周的增加而降低。怀孕前进行过代谢控制的妇女的后代平均得分为99。母亲在妊娠20周之前没有进行代谢控制的后代中，有47％的后代的一般认知指数得分比正常水平低2个标准差。总体而言，北大母亲患儿中有30％的孩子有社交和行为问题。

Rouse等（2000年）一项研究对354名患有PKU的妇女进行了队列研究，随后每周随访饮食记录，血液苯丙氨酸水平以及在妊娠18至20和32周时获得的超声检查图。出生时，检查了413个后代。他们分别在3个月，6个月和每年进行一次随访。在第1年和第2年进行了贝利心理发育指数和心理运动发育指数测试。在31个后代中发现了先天性心脏病。其中17例也有小头畸形。妊娠4至8周的平均苯丙氨酸水平可预测先天性心脏缺陷（P小于0.0001）。当母亲的苯丙氨酸水平较高时，患有先天性心脏病的婴儿患小头畸形的风险是其三倍。未发现与特定PAH突变有直接关系。Rouse等（2000年）得出结论，在怀孕之前和整个怀孕期间，患有苯丙酮尿症的妇女需要控制低苯丙氨酸饮食。

Levy等（2001年）报道了412例PKU孕妇的416个后代，这些孕妇产生了活产，并将它们与99例对照怀孕的100个后代进行了比较。基线苯丙氨酸水平大于900微摩尔的母体PKU患者的235例后代中有34例（14％; 95％置信区间，10.2至19.6％）怀孕且未进行代谢控制（定义为苯丙氨酸水平小于或等于90摩尔）。在第8个孕周前就患有先天性心脏病，而对照组中有1名先天性心脏病。非PKU轻度高苯丙氨酸血症母亲中的50名儿童中有一名也患有先天性心脏病。主动脉缩窄和左心发育不全综合征表现得过多。

▼ 其他功能

Brumm等（2010年）回顾了有关PKU患者的精神症状和疾病的研究。患有未经治疗的PKU的人往往会出现严重的行为障碍，包括精神病，自闭症，多动症和攻击性以及自残。在早期治疗的儿童和青少年中，治疗的中断与注意力缺陷障碍和社交能力下降有关。继续治疗的儿童行为问题较少。但是，大多数人却不那么快乐和自信。与正常人群相比，即使是接受早期治疗的成年人也有较高的抑郁，焦虑相关疾病和内向性交发生率。通常，问题的严重性与血液中苯丙氨酸水平升高的时间和程度有关。Brumm等（2010）指出，北大精神疾病的机制很可能是由于神经递质失衡，髓鞘缺损和慢性病患者生活压力的综合作用。

Gentile等（2010）回顾了北大的社会心理方面的研究，得出的结论是，即使接受治疗的人也因执行功能不佳，心理处理速度下降和社会心理问题而隐藏了残疾。其中包括建立人际关系，实现自主权，参加教育目标以及保持健康的情感发展方面的困难。减少这些问题的最重要方法是在整个生命过程中严格控制代谢，特别是在生命的第一年。

▼ 生化特征

成年人的正常血液苯丙氨酸水平为58 +/- 15微摩尔/升，青少年为60 +/- 13微摩尔/升，儿童时期为62 +/- 18微摩尔/升（平均+/- SD）。在新生儿中，正常人的上限为120微摩尔/升（2 mg / dl）（Scriver等，1985；Gregory等，1986）。在未经治疗的经典PKU中，血液水平高达2.4 mM /升。

Bowden和McArthur（1972）发现苯丙酮酸可抑制大脑中的丙酮酸脱羧酶，但不能抑制肝脏中的丙酮酸脱羧酶。他们认为，这可以解释这种疾病中髓鞘形成和智力低下的缺陷。

Ledley等人在产前DNA诊断为PKU后流产的胎儿肝脏中（1988年）没有发现可检测的苯丙氨酸羟化酶的酶活性或免疫反应蛋白，尽管两者都在相似孕龄的对照标本中发现。苯丙氨酸羟化酶mRNA的大小和数量均正常。该发现证实了胎儿中PKU的遗传诊断，并表明该突变影响了蛋白质的翻译或稳定性。

对饮食中苯丙氨酸的耐受性以及因此对PKU的临床严重程度被认为是苯丙氨酸转化为酪氨酸速率的结果。但是，van Spronsen等人在对7名经典PKU患者的研究中发现（1998）发现，虽然体内苯丙氨酸向酪氨酸的羟化作用降低，但体内羟化率与耐受性之间没有显着相关性。

Kaufman（1999）描述了人类苯丙氨酸代谢定量模型的推导。该模型基于纯重组人PAH的动力学特性以及对苯丙氨酸氨基转移和蛋白质降解的体内速率的估计。血液中苯丙氨酸的稳态浓度，氨基酸口服后血液中苯丙氨酸的清除率以及苯丙氨酸的饮食耐受性的计算值均与正常人，苯丙酮尿症患者和专性杂合子的数据一致。考夫曼（1999） 提示这些计算值可能有助于决定限制苯丙氨酸摄入的程度，而苯丙氨酸的摄入限制对实现经典PKU和轻度疾病的患者取得令人满意的临床结果是必要的。

据推测，在治疗的PKU患者中学习障碍的显着发生可能部分是由于酪氨酸跨神经元细胞膜转运不足导致神经递质产生减少。Hanley等人在对PKU人群的低酪氨酸血症进行的一项研究中（2000年）发现99名经典PKU患者的平均非禁食血浆酪氨酸为41.1 micromol / L，26例轻度（非典型）PKU患者的平均非空腹酪氨酸为53.3 micromol / L，35例非PKU轻度高苯丙氨酸血症的患者为66.6 micromol / L。相比之下，医院生化数据库中102位非PKU受试者的非禁食血浆酪氨酸水平为64.0 micromol / L，私人执业的58名志愿者为69.1 micromol / L，婴儿，儿童和青少年为64至78.8 micromol / L在文献综述中。数据支持以前的发现，即PKU中血浆酪氨酸水平较低。

Leuzzi等（2000年）通过体内质子磁共振波谱法评估了10名饮食不良的PKU患者（年龄在15.5至30.5岁之间）的脑Phe浓度。在所有患者中均检测到脑Phe浓度异常，但并发血浆Phe的个体间差异很大。在较晚发现的受试者中，脑Phe浓度与临床表型的相关性要好于血浆Phe。在所有患者中均发现了白质改变。

Koch等（2000年）提到的初步报告表明，偶尔未经治疗的智力正常的PKU患者血液中苯丙氨酸水平升高，但脑中苯丙氨酸水平较低。他们测量了血液苯丙氨酸水平，并使用MRI / MRS测量了29名PKU患者的脑中苯丙氨酸含量，[4]苯丙氨酸羟化酶突变的携带者和5个对照。对于每个患有PKU的个体，作者还指出了智商，突变，是否遵循饮食限制以及诊断时的年龄。Koch等（2000年）得出结论，脑部苯丙氨酸含量的MRI / MRS测量可能对推荐适当的成年人血液苯丙氨酸浓度具有重要意义。

Weglage等（2002年）在口服苯丙氨酸负荷（100毫克/千克体重）的过程中，使用体内NMR光谱法研究了4对具有经典PKU的同胞。尽管血液水平相似，但患者的脑中苯丙氨酸浓度却有所不同。表观迁移Michaelis常数的个体差异在0.10至0.84 mmol / L之间。表观转运常数值较低的同胞，最大输送速度与脑内消耗速率之比的较高的同胞，以及较高的并发脑苯丙氨酸水平显示出较低的智商和较高的脑白质异常程度。Weglage等（2002年）得出结论，血脑屏障的转移特性和所产生的脑苯丙氨酸水平是北京大学个体临床结局的病因。

为了确定脑代谢障碍是否可能在急性苯丙氨酸神经毒性中起作用，Pietz等（2003年）使用无创定量磷31 MRS研究了11名成人早期治疗的PKU患者和10名健康对照者的脑代谢物浓度变化。在成年患者中，衍生的ADP浓度和磷酸化潜力分别增加了11％和22％。无机磷酸盐和磷脂的峰面积分别减少了22％和8％。ADP与并发血浆（r = 0.65）和大脑（r = 0.55）苯丙氨酸水平相关。口服苯丙氨酸攻击后24小时，PKU患者显示出EEG背景活动减慢，这是脑功能受损的迹象。Pietz等（2003年） 结论认为脑能量代谢存在细微的异常，并鼓励进行更多有关高能磷酸盐和脑能量代谢失衡与急性苯丙氨酸神经毒性关系的临床研究。

▼ 遗传

经典的PKU以严格的常染色体隐性方式遗传，是PAH基因突变的结果。经典PKU的大多数变异是由于突变等位基因的异质性，许多患者是复合杂合子，而不是一个特定突变等位基因的纯合子。Bartholome等（1984年）得出结论，高苯丙氨酸血症的父母（通常是母亲）对儿童的遗传可能是由于父母或孩子或两者中PKU和HPA的复合杂合性所致。

▼ 测绘

Lidsky等人使用人苯丙氨酸羟化酶的cDNA探针通过Southern杂交分析人-小鼠杂交细胞（1984年）表明PAH基因座在12号染色体上，大概在12q的远端，因为在含有易位12号染色体的杂种中，它与PEPB（12q21）而不与TPI（12p13）分离。由于在家庭研究中发现突变的PAH基因与PKU之间存在分离一致性（Woo等人，1983年），因此可以指出“ PKU基因座”位于12号染色体上。通过原位杂交，可以确定PAH基因座的分配被缩小到染色体12q22-q24.1（Woo et al。，1984）。

有关早期映射研究的信息，请参见“历史记录”。

▼ 分子遗传学

在PAH基因中鉴定出的第一个PKU突变是内含子12（612349.0001）的5典范剪接供体位点的单碱基改变（GT-to-AT ）。基因转移和表达实验表明，剪接供体位点突变导致异常的PAH mRNA加工和PAH活性丧失（DiLella等，1986）。

Eisensmith和Woo（1992）回顾了人类PAH基因的突变和多态性。大约50个突变是单碱基取代，包括6个无意义突变和8个剪接突变，其余为错义突变。在错义突变中，有12个显然是由高度诱变的CpG二核苷酸的甲基化和随后的脱氨基引起的。在几个位点观察到复发突变，在不同人群中产生与不同单倍型的关联。体外表达研究表明，残留PAH活性与疾病表型的严重程度之间存在显着相关性。

有关PKU和非PKU高苯丙氨酸血症的分子遗传学的更多详细信息，请参阅612349。

▼ 基因型/表型的相关性

有关PKU和非PKU高苯丙氨酸血症的基因型/表型相关性的信息，请参阅612349。

▼ 发病机理

沃特斯等（2000）表征了4个PKU相关的PAH突变，这些突变改变了一个远离酶活性位点的氨基酸。Waters等人使用3个互补的体外蛋白质表达系统和3D结构定位（2000年）证明了一种共同的机制，即，PAH蛋白折叠受到影响，引起寡聚化改变和蛋白水解降解加速，从而导致该胞质蛋白的细胞水平降低。酶的特异性活性和动力学特性没有受到不利影响，这意味着这些突变在体内降低细胞内酶活性的唯一方法是产生结构变化，从而引起细胞破坏异常蛋白。选择突变是因为它们与患者体内的一系列体内高苯丙氨酸血症有关。沃特斯等（2000年）得出的结论是，他们的体外数据表明，突变体但有活性的PAH蛋白在细胞处理方面存在个体差异，导致观察到的表型严重性差异。

大多数PAH错义突变会引起蛋白质不稳定和聚集，从而损害酶的活性。Gjetting等（2001年）他描述了另一种机制，通过该机制某些PAH突变可能使苯丙氨酸羟化酶有缺陷。他们使用数据库搜索来识别PAH N末端结构域中与苯甲酸酯脱水酶（PDH）（细菌苯丙氨酸生物合成途径中的限速酶）的调控域同源的区域。自然发生的N端PAH突变以非随机模式分布，并簇集在残基46-48（氨基酸GAL）和65-69（氨基酸IESRP）中，这是PDH中高度保守的2个基序。检查N末端PAH突变是否影响PAH在调节域，野生型和5种突变形式（包括G46S，612349.0055 ; A47V，612349.0056和I65T，612349.0063）上结合苯丙氨酸的能力人PAH的N-末端结构域（残基2-120）的α）在大肠杆菌中表达为融合蛋白。结合研究表明，该结构域的野生型形式特异性结合苯丙氨酸，而所有突变均消除或显着降低了该苯丙氨酸的结合能力。数据表明，苯丙氨酸介导的PAH激活受损可能是某些N端PAH突变的重要致病机理。

在PKU中发现的大多数错义突变都会导致苯丙氨酸羟化酶蛋白折叠错误，蛋白更新增加以及酶功能丧失。Pey等（2007年）研究人员使用蛋白质设计算法FoldX对318个PKU相关的错义突变对PAH天然状态稳定性的能量影响进行了预测。对于在真核生物中进行过表达分析的80种突变，在大多数情况下，他们发现突变的能量影响与体外残留活性和患者代谢表型之间存在实质性的整体相关性。这一发现证实了蛋白质稳定性的下降是PKU中的主要分子致病机制，也是表型结果的决定因素。研究表明，与体外残留活性相比，代谢表型的预测性更好，这可能是由于表型过程的严格性更高。分析了在PAH基因座知识库（PAHdb）中编译的所有其余238个PKU错义突变，并根据FoldX提供的能量影响预测其表型结果。外显子7-9和亚基内域间区域中的残基似乎起着重要的结构性作用，并构成了不稳定的热点。

使用在大肠杆菌中表达的重组蛋白，Gersting等（2008）描述了10种对BH4有反应的PAH突变，包括arg408到trp（R408W；612349.0002）和tyr414到cys（Y414C；612349.0017）。残留活性通常很高，但几乎所有变体的构象都受到干扰，表明蛋白质构象发生了变化。在大多数变体中，蛋白水解稳定性降低，四聚体组装或聚集受损，疏水性增加和热展开加速（这主要影响调节域），证实了这一假设。三维建模显示错误折叠贯穿整个蛋白质。Gersting等（2008年） 结论认为，PAH的整体构象变化阻碍了酶功能必不可少的分子运动。

▼ 诊断

Matalon等（1977）报道胎盘中苯丙氨酸羟化酶水平高，并建议在胎盘早产诊断中使用胎盘活检。

Woo（1983）鉴定了通过苯丙氨酸羟化酶cDNA探针检测到的DNA限制性多态性，并使用DNA多态性定义的单倍型初步证明了载体检测和产前诊断的可行性。

通过使用与苯丙氨酸羟化酶基因有关的RFLP，Lidsky等人（1985）实现了PKU纯合子和PKU杂合子的产前诊断。Riess等（1987年）描述了通过RFLP分析进行PKU产前诊断的经验。他们指出，在那些受影响的孩子已经死亡但表型正常的兄弟姐妹可以进行调查的情况下，只有在加载苯丙氨酸的杂合子测试中证明该孩子是纯合健康的，才能获得完全的遗传可预测性。

DiLella等（1988）表明，在通过PCR特异性扩增DNA片段后，通过直接分析基因组DNA，可以检测北欧北欧高加索人中常见的PAH的2个突变等位基因。结果表明，在没有北大家族史的人群中开发用于遗传特征携带者检测的程序在技术上是可行的。

拉姆斯等（1992）使用PCR扩增了成纤维细胞和爱泼斯坦-巴尔病毒转化的淋巴细胞中PAH基因的非法转录导致的低水平mRNA的表达，以检测PKU患者的突变。

Abadie等人利用循环淋巴细胞中PAH基因的“非法”转录（1993）成功地进行了苯丙酮尿症的DNA诊断。此外，他们在2位患者中发现了3个新突变。

Kalaydjieva等（1991）等人在PAH基因中鉴定出3个沉默突变，密码子分别为232、245和385，与几个白种人群体中特定的RFLP单倍型有关。所有这三个突变都创建了一个新的限制性酶切位点，并且可以在PCR扩增的DNA上轻松检测到。这些标记物和1或2个PKU突变的综合分析形成了一个简单的诊断测试面板，可在大部分PKU家族中提供全面的信息。

Forrest等（1991年）使用错配化学裂解（CCM）方法的一种改进方法来鉴定PKU中PAH中的突变。他们指出，“明智地选择探针可使CCM方法检测到接近100％的单碱基突变。”

▼ 临床管理

饮食疗法

苯丙酮尿症可以通过低苯丙氨酸饮食来治疗。在接受治疗的患者中，严重的白质异常主要与每分升15 mg以上的血液苯丙氨酸水平相关（Thompson等，1993）。乌尔里希等（1994年）对饮食控制良好（苯丙氨酸水平低于10毫克/分升）的15名青少年进行了MRI检查。这些患者中有10例颅脑MRI正常，而4例局限在顶枕区域的T2加权图像上白质的信号强度出现轻度变化。无法通过年龄，性别或平均血液苯丙氨酸浓度来区分患病和未患病患者。

根据对4位女性的研究，Rohr等（1987年）得出结论，饮食疗法可以很大程度上防止母体PKU对胎儿的损害，也许可以完全防止这种损害，但必须在受孕之前开始治疗，以期获得正常婴儿的最佳机会。Drogari等（1987年）提出的证据表明，只有在受孕前才开始限制苯丙氨酸摄入的饮食才可能防止胎儿受到伤害。

在一份来自北美孕产妇PKU研究的初步结果的报告中，Hanley等人（1996年）建议，在怀孕期间及早和适当的饮食治疗可能会为胎儿的后期智力发育提供一些保护。德国孕妇PKU研究进行了43次怀孕（Cipcic-Schmidt等，1996）。为了最大程度地降低不良反应的风险，强烈建议进行孕前饮食控制。

布伦顿和利伯恩（Brenton and Lilburn，1996）报道，到1994年11月，北京大学的母亲已经完成39例怀孕。饮食控制是受孕后6岁；这些后代中有2例死于先天性心脏病，另一例需要进行手术以缩窄。在通过孕产妇苯丙氨酸（Phe）试验每周进行3次的Guthrie化验控制的受孕前饮食之后，在33个怀孕的34个后代中没有心脏缺陷。在许多怀孕中，间歇性地出现过高或过低的值，这两种情况都可能对胎儿产生不利影响。

一项多中心的追踪研究（Holtzman等，1986）提供了证据，证明对PKU的治疗应持续到8岁以上。

Weglage等（1999年）报告了10名男孩和10名患有苯丙酮尿症早期治疗的男孩和10名女孩的智商，精细运动能力以及持续和选择性注意力测试的结果，并根据年龄，性别和智商对20名健康对照者进行了测试；对这些个体进行了两次测试，平均年龄分别为11岁和14岁。在第一个测试中，检查显示PKU患者存在明显的血液苯丙氨酸相关的神经心理学缺陷。尽管在接下来的3年中血液中苯丙氨酸的浓度升高，但重复测量显示与对照组相比，患者的缺陷明显减少。在两个测试时间，患者和对照组的临床神经系统状况均正常。结果表明，PKU患者在抗衰老时对苯丙氨酸水平升高的神经心理功能方面的脆弱性降低。

Greeves等（2000年）研究了125岁北爱尔兰患有PKU或非PKU高苯丙氨酸血症的8岁儿童饮食放松的影响，并将其在8、14和18岁时的口头，表现和整体智商与他们所赋予的预计残留酶活性相关联基因型。多元回归分析表明，在8，14岁或18岁之间，言语和整体智商显着降低，而预计的残留酶活性较低的人的言语和整体智商则显着降低。该研究还表明，与那些酶活性较低的患者相比，残余酶活性为25％或更高的患者在饮食放松后更有可能维持或获得IQ点。这些数据表明，按基因型定义，后一组的持续饮食控制可能是有益的。

Agostoni等人认识到低苯丙氨酸饮食在细胞膜形成以及正常的大脑和视觉发育所必需的长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）中也很低（2000年）检查了LCPUFA补充剂12个月对控制良好的PKU儿童的红细胞脂质脂肪酸组成和视觉诱发电位的影响。接受补给的儿童表现出二十二碳六烯酸（DHA）的血脂水平显着增加，视觉功能改善，这是通过降低P100波潜伏期来衡量的。

Huijbregts等（2002）试图回答饮食干预是否会引起苯丙氨酸浓度相对较小的变化对早期和持续治疗的PKU患者的神经心理结果产生影响，以及PKU儿童与青少年的效果是否存在差异。Huijbregts等（2002年）寻求短期饮食干预1至2周，并将苯丙氨酸浓度升高的患者与苯丙氨酸浓度降低的患者进行了比较。Huijbregts等（2002年）发现苯丙氨酸浓度相对较小的波动会影响PKU患者的神经心理任务表现。在第二次评估中苯丙氨酸浓度降低的患者通常显示出比对照组更大的改善。苯丙氨酸浓度增加的患者表现出最小的工作表现改善或恶化。当需要持续关注和操纵工作记忆内容时，观察到最强的效果。

Koch等（2002年）报道了对125名儿童的随访研究，这些儿童是原先队列的一部分，通过饮食对PKU进行短期和长期治疗。在125名儿童中，有70名被定位并进行了成年评估。据报道，饮食中有41％的人患有精神恐惧症，包括抑郁症和抑郁症，而继发者中有22％的人患有精神疾病。“节食”组仅报告了2次短暂性抑郁发作，不需要精神病治疗。神经系统症状主要与肌张力增高或减弱以及肌腱反射改变有关。保持苯丙氨酸限制饮食的组比停药组的总体问题少（P = 0.02）。

辛格等（2014年）报告了有关苯丙氨酸羟化酶缺乏症营养管理的最新建议。他们的论文附有由Vockley等人撰写的美国医学遗传学学会实践指南（2014年），该研究更新了苯丙氨酸羟化酶缺乏症的诊断和管理，包括使用盐酸沙丙蝶呤来改善有反应的患者的代谢控制和/或蛋白耐受性。

Sapropterin（四氢生物蝶呤）-响应性PKU

至少一半的苯丙酮尿​​症患者具有轻度的临床表型。Muntau等（2002年）探索了四氢生物蝶呤治疗轻度苯丙酮尿症的疗效。四氢生物蝶呤可显着降低31例轻度高苯丙氨酸血症（10例患者）或轻度苯酮尿症（21例患者）中的27例的血液苯丙氨酸水平。在这31名患者中的23名患者中，苯丙氨酸的氧化显着增强。相反，7例经典苯丙酮尿症患者中没有一个对四氢生物蝶呤有反应。5名儿童长期接受四氢生物蝶呤治疗会增加每日对苯丙氨酸的耐受性，使他们可以停止节食。与四氢生物蝶呤响应性相关的突变主要在PAH蛋白的催化域中，并不直接参与辅因子的结合。Muntau等（2002年） 结论认为，不能根据基因型一致地预测反应性，尤其是在复合杂合子中。

Lassker等（2002年）报道了2名四氢生物蝶呤应答性PKU的新患者，他们在PAH基因中携带错义突变。两名患者在新生儿期均未显示7.5 mg / kg /天的四氢生物蝶呤对血浆苯丙氨酸水平的影响，作者建议正常的新生儿四氢生物蝶呤检测未必会排除所有此类患者中的四氢生物蝶呤反应性。

Matalon等（2004年）发现36名PKU患者中有21名（58.3％）对口服四氢生物蝶呤（BH4）的添加反应良好。单剂量10 mg / kg导致血液中苯丙氨酸水平平均降低大于30％。发现有反应的患者在催化，调节，寡聚和BH4结合域内的PAH基因中存在突变。

Steinfeld等（2004年）报道了2名无关的PKU婴儿，他们对每日补充BH4的反应良好。他们不再需要饮食限制，并且在2年后显示出正常的发育。一名患者为轻度PAH突变纯合子（Y414C; 612349.0017）。没有观察到副作用。

凯尔等（2013年）报道了147例接受盐酸沙丙蝶呤治疗长达12年的患者的随访：41.9％患有轻度高苯丙氨酸血症，50.7％患有轻度PKU和7.4％患有经典PKU。与饮食治疗相比，BH4 /沙丙蝶呤治疗对苯丙氨酸（Phe）的耐受性中值增加了3.9倍，并且所有患者的Phe血中浓度均在治疗范围内。与单纯饮食相比，有49.6％的患者生活质量得到改善，有47％的患者对饮食的依从性得到改善，有63.3％的患者对治疗的依从性得到改善。没有严重不良事件的报道。凯尔等（2013年） 结论是，他们的数据记录了口服BH4 /沙丙蝶呤通过改善代谢控制，提高日常饮食对Phe摄入的耐受性以及对某些人改善饮食依从性和生活质量，对反应性PKU患者具有长期有益作用。

有关四氢生物蝶呤响应性PKU中基因型/表型相关性的更多详细信息，请参见612349

苯丙氨酸氨裂解酶（PAL）处理

Hoskins等（1980年）表明，植物酶苯丙氨酸氨裂合酶（PAL；EC 4.3.1.5）在肠道中生存的时间足以耗尽从食物蛋白中提取的苯丙氨酸，从而减少了蛋白质餐后血液中苯丙氨酸的升高。初步研究表明，它可能在治疗PKU中占有一席之地。

Sarkissian等（1999）描述了在小鼠模型上进行实验的实验，该模型使用不同的方式治疗PKU，并使用辅助PAL降解苯丙氨酸（PKU的有害营养素），从而更好地顺应性。在这种治疗中，PAL可以替代苯丙氨酸单加氧酶（PKU缺乏）。PAL是一种不需要辅因子的强大酶，可将苯丙氨酸转化为反肉桂酸（一种无害的代谢产物）。Sarkissian等（1999年）（i）描述了一种有效的重组方法，该方法使用了来自球形假单胞菌的PAL基因的构建体来生产大量的PAL酶，并将其在大肠杆菌中表达（ii）检测由N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）突变引起的高苯丙氨酸血症的直系同源小鼠的PAL；（iii）药理性（具有明显的剂量反应作用）和生理性（受保护的肠内PAL对高苯丙氨酸血症有效）的原理证明（PAL可降低高苯丙氨酸血症）。他们得出结论，口服PAL的适当剂量，可能与控制和适度的低蛋白饮食相结合，应通过其对胃肠道的作用来有效控制苯丙氨酸池的大小。

Zori等（2019）发现，在基线Phe大于或等于每升600微摩尔的PKU成人中，皮下聚乙二醇戊二酸酶（聚乙二醇化PAL衍生物）治疗1年和2年后，与匹配的历史队列相比，Phe水平显着提高用沙丙蝶呤加饮食和单独饮食即可治疗。接受pegvaliase治疗的人的饮食中蛋白质摄入量也明显增加。

其他治疗

Stegink等（1989年）测试了阿斯巴甜（NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯-一种广泛使用的二肽甜味剂）对PKU杂合子中苯丙氨酸浓度的影响。他们发现，PKU杂合子的苯丙氨酸水平比基线有中等升高（2.3-4.7微摩尔，摄入12盎司饮料后30-45分钟）。

肝移植不是PKU的常用疗法，因为早期饮食限制通常可以取得良好的效果，并且肝脏疾病不是PKU临床表现的一部分。Vajro等（1993年）报道，在一个10岁的PKU并伴有无关的终末期肝病的男孩中，原位肝移植治愈了PKU。

Eisensmith and Woo（1996）综述了苯丙酮尿症的基因治疗现状。在所需的3个基本步骤中，已完成2个：开发了表达人苯丙氨酸羟化酶的cDNA克隆和苯丙氨酸羟化酶缺陷的动物模型，而尚未开发出用于体内有效基因转移的载体。逆转录病毒载体尽管在体外有效，但在体内的转导效率低。同样，DNA /蛋白质复合物尚未在体内有效转导。重组腺病毒载体尽管在短期内完全成功，但由于针对腺病毒载体的免疫应答而未能持续数周。

▼ 人口遗传学

PKU大约每10,000例婴儿中就有 1例发生（Steinfeld et al。，2004）。

苯丙酮尿症的分布具有特殊性。这种疾病在Ashkenazi犹太人中很少见（Cohen等，1961；Centerwall和Neff，1961）。卡特和伍尔夫（Carter and Woolf，1961）指出，在伦敦所见且目前居住在英格兰东南部的案件中，有很大比例的父母和祖父母在爱尔兰或西苏格兰出生。北欧人的出生频率可能​​约为10,000分之一（Guthrie and Susi，1963）。

在科威特，Teebi等人（1987年）在451名机构化的智障者中发现7例北大芬病例（占1.9％）。

Saugstad（1975）确定了挪威PKU的发生频率和分布，并得出结论认为PKU基因很可能是凯尔特人的血统，即从维京人的妻子和奴隶那里从爱尔兰和苏格兰（PKU的发生频率最高）带来的。Rh，Kell和PGM-1类型支持该建议。北大最早是由弗林（Folling）（1934）在挪威发现的。

从父母血缘频率的增加，Romeo等人（1983年）估计，意大利的PKU频率介于15,595到1到17,815之间（根据2个不同的公式），其值与筛查程序得出的值没有太大差异（约12,000的1）。Flatz等（1984年）得出的结论是，战前东北德国的PKU基因的频率是西北德国的1.37倍。

DiLella等（1986）引用了爱尔兰的每4,500个发病率中的1个和瑞士的每16,000个发病率中的1个，美国高加索人的平均发病率约为8,000个中的1个。PKU基因已被认为是凯尔特人起源的。DiLella等人，也许令人惊讶（1986年）在丹麦，英国，爱尔兰，苏格兰，瑞士和意大利发现内含子12（612349.0001）的剪接供体位点突变。此外，在这些人群中保留了与RFLP单倍型3的关联。用人口遗传学术语解释与人口历史相符的这一发现是一个困难的发现。

Guttler和Woo（1986）在丹麦PKU家族中鉴定出12种不同的单倍型。然而，从66个专性杂合子分析的132条染色体中，66个PKU基因中有59个仅与4个单倍型相关。与4个RFLP单倍型中的2个相关的突变PAH等位基因似乎与更严重的临床表型有关。

在丹麦，Guttler等人（1987）发现89％的家庭由4个RFLP单倍型占。单倍型2或3的突变等位基因纯合或杂合的患者具有严重的临床病程，而单倍型1或4的突变等位基因的患者通常具有较轻的临床表型。

Woo（1988）在迄今确定的PAH基因座上提供了43种RFLP单倍型的对照。丹麦人所有突变等位基因的90％仅与4个单倍型相关，其中2个已经在分子水平上得到了充分表征。单倍型基于7种限制酶（BglIII，PvuII，EcoRI，MspI，XmnI，HindIII和EcoRV）切割位点存在与否的组合模式，其中一个PvuII具有2个切割位点。内含子12的典型剪接供体位点处的GT到AT过渡导致在RNA剪接过程中跳过先前的外显子与突变单倍型3相关。错义突变涉及在残基408处的精氨酸到色氨酸取代（612349.0002）该酶与突变单倍型2相关。两个突变等位基因与整个欧洲的相应RFLP单倍型处于连锁不平衡状态，这表明在2个单倍型的背景染色体上发生了2个突变事件，随后在高加索人群中扩散和扩展。

雷伊（Rey）等人在37个法国亲戚中（1988）发现所有突变等位基因的三分之二被限制在4个单倍型之内，而其余的三分之一由12个单倍型所占，包括当时为止报道的8个白种人系谱中没有。几种突变单倍型仅存在于典型的PKU中，其他突变仅存在于变体中，而某些则同时存在于两者中。由于相当多的不同等位基因和复合杂合性的预期结果，可以解释法国观察到的广泛的单个表型。

Hertzberg等（1989年）使用8个RFLP构建来自波利尼西亚的5个种族的PAH基因座的单倍型。观察到630种不同的单倍型。三种常见的单倍型占等位基因的95％以上。在东南亚一个对照组的个体中发现相同的主要单倍型，以及在高加索人口中发现这些单倍型，表明这些等位基因的起源早于种族的差异。在波利尼西亚人和东南亚人中没有严重的PKU与在高加索人中发现了最严重的PKU突变体的PAH单倍型一致。

Chen等（1989）发现在中国的7个传统的PKU家庭中没有DNA重排或PAH基因座的删除。在7个科中发现了五种不同的单倍型：单倍型4和11，以及3种先前未报告的单倍型。

在高度血缘的威尔士吉普赛人中，Tyfield等人（1989）证明北大与单倍型4，这是在北欧人口发现相同。

在17个土耳其北大家庭中，Stuhrmann等人（1989）鉴定了代表19个不同单倍型的27个突变的PAH等位基因，其中5个以前没有被描述过。单倍型分布与北欧人群明显不同，这表明突变的PAH等位基因具有多个起源，并可能通过杂合子的选择性优势而在不同人群中遗传。没有发现删除。

在2个报告中，Daiger等人（1989）分析了欧洲和亚洲家庭中PAH位点的多态性DNA单倍型。与白种人相比，在亚洲人中发现的单倍型变异少得多。特别是在中文和日文中，单倍型4占非PKU染色体的77％以上，并且在携带PKU的染色体中占80％以上。其次是亚洲最常见的单倍型，其频率比单倍型4低10倍。相比之下，在许多高加索人群中，几种最常见的单倍型同样频繁。在欧洲人群中，携带PKU突变的亲本在1个或多个PAH RFLP位点处杂合的平均概率大于86％，因此具有关联性。在亚洲家庭中，预计约36％的携带者在一个或多个RFLP位点是杂合的。

在一项对保加利亚29名患者的研究中，Kalaydjieva等人（1990）发现arg408到trp突变（R408W; 612349.0002）是最频繁的，代表单倍型2背景的PKU等位基因的34％。保加利亚没有内含子12的剪接缺陷，该缺陷占丹麦PKU等位基因的近40％，与之相关的单倍型3也没有。在保加利亚的58条PKU染色体中，只有1条发现了arg158 -gln突变（612349.0010），该突变在西欧人的约40％突变单倍型4等位基因中发现。

从单元型的分布和对分子缺陷的有限研究来看，Danizani等人（1990）得出结论，北欧最常见的2个突变是剪接突变（612349.0001）和错义突变（612349.0002）在意大利并不常见，意大利的单倍型1和6约占PKU染色体和单倍型2的57％。和3的比例不到9％。

Konecki和Lichter-Konecki（1991）回顾了与PKU患者中特定PAH突变相关的单倍型。单倍型2和3与阿尔卑斯山以北的欧洲人群中的突变等位基因相关。在阿尔卑斯山以南的欧洲人口中，相同的单倍型意义不大。在法国-加拿大的PKU患者中观察到了不同的单倍型2突变（met1-to-val）（John等，1990）。

根据马里兰州10年的新生儿筛查数据，Hofman等人（1991年）得出的结论是，美国黑人的PKU频率约为50,000人中的1人，是白人中的三分之一。他们对36名美国黑人的PAH基因进行了单倍型分析，其中16名具有经典的PKU，而20名是对照。在对照黑人中，有20％的野生型PAH等位基因具有普通的白种人单倍型，即单倍型1，而80％的人具有多种单倍型，在白种人和亚洲人中很少见。其中之一，单倍型15，占30％。在黑色突变的PAH等位基因中，有20％的单倍型为1或4，常见于白种人。40％的单倍型在高加索人和亚洲人中罕见，而40％的人中有2个先前未描述的单倍型。后者都可以通过单个事件从已知的单倍型获得。

Eisensmith和Woo（1992）在PAH位点给出了单倍型的最新列表。大多数（如果不是全部）PAH突变似乎是在种族分化之后发生的（Eisensmith等，1992）。艾森史密斯等（1992）研究了欧洲人群中5种流行的PAH突变的单倍型关联，相对频率和分布：IVS12nt1（612349.0001），arg408-trp（612349.0002），arg261-gln（612349.0006），arg158-gln（612349.0010）和IVS10nt546（612349.0033）。这5个突变中的每一个都与PAH基因中或附近的8个RFLP所定义的70多种染色体单倍型中的仅一种紧密相关。这些发现表明，这些突变中的每一个都是通过在几百到几千年前的一段时间内发生的一次创始事件引起的。从整个欧洲这5个等位基因的相对频率和分布观察到的显着差异中，有4个推定的建立事件可能局限于特定的种族亚群：IVS12nt1突变似乎发生在丹麦建立群体的正常单倍型3染色体上。arg408到trp的突变可能起源于捷克斯洛伐克人群中的单倍型2染色体，尽管缺乏来自俄罗斯和前苏联其他共和国的东部地区的单倍型和频率数据，但无法准确定位假定的建国人群。在中国和日本人群中，单倍型2染色体不存在这种突变，这表明该建立事件是高加索人特有的。此外，这种突变与单倍型2之间仍然存在着很强的联系，表明建立事件发生在过去的几千年中。IVS10nt546突变被认为是土耳其起源，但对其分布在意大利人口中的进一步研究表明，等位基因主要存在于公元前1000年之前由意大利人定居的地区，而不是由土耳其人或其他中部定居的地区。东方团体。在瑞士和土耳其，arg261到gln突变都比较常见，它们发生在单倍型1上。无法确定arg158到gln的推定建群。由于约占东方人所有突变等位基因70％的20种左右PAH突变中的2种都存在于高加索人和东方人中，并且由于这2种例外发生在不同的单倍体背景上，这表明它们是由复发性突变引起的，因此大多数如果不是，所有PAH突变似乎都是在种族分化之后发生的。

北京大学在芬兰的发病率非常低（Palo，1967）。Guldberg等（1995）研究了芬兰的所有4名已知患者。在4个突变染色体（所有单倍型2）上发现了R408W突变（612349.0002），在单个染色体上分别发现了IVS7nt1（612349.0025），R261Q（612349.0006）和IVS2nt1。在其余染色体上未发现突变。作者说，这些发现支持了明显的负面创始人效应，这是芬兰PKU发生率低的原因。艾森史密斯等（1992）证明R408W突变集中在两个地区：在西北欧洲，在爱尔兰报道的频率最高；在东欧，在立陶宛报道的频率最高。在这两个位点，该突变分别与单倍型1和单倍型2相关，这提示R408W在欧洲有2个孤立的起源：1个凯尔特人和1个斯拉夫人。斯拉夫突变在少数情况下已进入芬兰。

在236个挪威PKU等位基因，分析英贤等（1996）确定了33个不同的突变，构成所有突变等位基因的99.6％；只有1个等位基因尚未确定。在其他欧洲国家中也发现了其中的23种突变。有20个错义突变，6个剪接突变，4个无意义突变和2个缺失，其中1个突变破坏了起始密码子。8个最常见的突变代表PKU等位基因的83.5％，单个等位基因的频率范围为5.9％至15.7％。仅一次遇到了19个突变。在挪威，与大多数其他欧洲人群相同，大多数PKU突变在相同的RFLP / VNTR单倍型背景中发现，这表明只有少数突变可以代表复发性突变（少于3.4％）。Eiken等人仅在挪威报道了10种突变（1996）检测到2个从头突变。从先证者的祖父母的出生地开始，每个突变似乎在挪威境内都有各自的地理分布，并具有局部突变聚类的模式。这些观察结果与挪威的PKU突变分布的多重创始人效应和遗传漂移相吻合。

使用突变和单倍型分析，泰菲尔德等（1997年）研究了不列颠群岛四个地理区域的PKU种群中的PAH基因：苏格兰的西部，威尔士南部，英格兰的西南和东南部。在不列颠群岛中，巨大的遗传多样性体现在大量特征化的不同突变以及发现单个突变的多种遗传背景中。较常见突变的等位基因频率在南北分化中表现出明显的非随机分布。

在魁北克，Carter等人（1998）分析了北大北非先证者的141条染色体中的135条，以及少数非北大北非高苯丙氨酸血症先证者的8条染色体。全套染色体具有45种不同的PAH突变：7种多态性，4种引起非PKU HPA的突变和34种引起PKU的突变。全省只有6个突变，相对频率大于5％。大多数突变是罕见的，并且血统可能相同。PAH突变按地理区域和人口进行分层，其分布验证了过去四个世纪以来在魁北克地区移民和人口扩张三个孤立阶段中欧洲向北美扩张的假说。

Hutchesson等（1996）在英国西米德兰兹地区（包括伯明翰市）进行了酪氨酸血症筛查，结果显示，“非亚洲亚裔”婴儿（大多数为巴基斯坦人）的酪氨酸血症I发生率增加。该组的发病率估计为3.7 /百万，而其余人口的发病率为0.04 /百万。在西米德兰兹郡的12名I型酪氨酸血症患者中，有10名非亚洲血统。

Zschocke等（1997年）提出，对北爱尔兰PKU突变的分析表明，大多数主要的移民事件已在现代基因库中留下了记录。ile65突变为thr（612349.0063）可以追溯到西欧的旧石器时代的人，他们在中石器时代首先殖民了爱尔兰。相反，arg408到trp（612349.0002）关于单倍型1（最常见的爱尔兰PKU突变）可能在公元前4500年后定居在爱尔兰的新石器时代家庭中很普遍爱尔兰不涉及来自该大陆的主要移民。可以追溯到挪威大西洋沿岸的一些较不常见的突变，可能是维京人将其引入爱尔兰的。这表明，北约联盟没有像以前所说的那样从不列颠群岛带到挪威。IVS12nt1突变在北爱尔兰非常罕见（612349.0001），这是丹麦和英国最常见的突变，表明爱尔兰的英国殖民统治并没有改变本地基因库的方向，可以说是盎格鲁-撒克逊人。

冰岛在公元九世纪末至十世纪初由来自挪威和不列颠群岛的维京人定居。尽管人们普遍认为维京人带来了凯尔特人的奴隶，但这些人对现代冰岛基因库的相对贡献尚不确定。大多数使用经典标记的人口遗传学研究表明，爱尔兰的遗传贡献很大。Guldberg等（1997）研究了17名冰岛患者中PKU的分子基础，发现PAH基因有9个不同的突变。一个新的突变占突变染色体的40％：第11外显子中第376和377位密码子中2个连续的胸苷残基中的1个缺失，导致移码并在第399位残基处引入终止密码子（612349.0061）。单倍型数据支持该突变的祖先起源，家谱检查可以追溯到5代以上，表明该突变可能起源于冰岛南部的一个偏远地区，并受到创始人的影响而丰富。至少7个PKU突变起源于冰岛以外。这些突变几乎完全是斯堪的纳维亚的背景，并且完全没有常见的爱尔兰PKU突变，这有力地支持了冰岛人斯堪的纳维亚地区主要遗产的历史和语言证据。

Khoury等（2003年）讨论了使用PKU作为经典实例的基因组医学时代的人群筛查，并将讨论范围扩展到针对常见疾病（如遗传性血色素沉着病（235200）和V因子Leiden）的遗传易感性的人群筛查（参见612309.0001）。他们还讨论了道德，法律和社会问题，例如对儿童进行成人成年疾病测试，以及发现意外信息（例如，父子身份的错误归因和发现疾病），这是第一次进行筛查时所发现的疾病。地点。

在来自塞尔维亚和黑山的34位无关的PKU患者中。Stojiljkovic等（2006）发现两个最常见的突变是L48S和R408W，分别占突变等位基因的21％和18％。总体而言，5个突变占所有突变等位基因的60％。结果表明，该种群中的北京大学是异质的，反映了巴尔干半岛上的大量迁移。

Wang等（2007年）报道了旧秩序阿米什人（Old Order Amish）的两组之间未曾料到的PAH等位基因异质性：宾夕法尼亚州的兰开斯特县和俄亥俄州的Geauga县。来自Geauga县定居点的患有PKU的个体因剪接位点突变而为纯合子（612349.0033），该组中PKU的发生率估计为千分之一，远高于其他人群。相反，来自兰开斯特县的患有PKU的患者是2个PAH突变的复合杂合子：R261Q（612349.0006）和3 bp缺失（612349.0030）。兰开斯特县阿米什省的PKU发病率为10,000分之一，与其他人群相似。Wang等（2007年） 评论说，这些发现突出了群体遗传学的重要意义：孤立的群体中罕见的遗传病不是由单个突变统一造成的，遗传漂移是随机的，因此在给定群体中，采样效应的降低可能性与增加突变频率的可能性相同。

▼ 演变

伍尔夫（Woolf，1986）提出，北大自然保护区可能具有杂合优势，可以通过防御against曲霉毒素A的毒性作用而发挥作用。这种霉菌毒素是由几种曲霉和青霉产生的，它们侵扰了储存的谷物和其他食品。爱尔兰和西苏格兰的温和湿润气候倾向于促进霉菌的生长。此外，这些地区屡屡发生饥荒，期间食用了发霉的食物。杂合子妇女的自然流产率似乎较低。

▼ 动物模型

麦当劳等（1990）分离出的突变小鼠在对亚硝基脲诱变种系后表现出遗传性高苯丙氨酸血症。通过连锁作图，他们证明了该疾病具有与苯丙酮尿症相似的其他特征，该疾病定位于Pah基因座处或附近的小鼠10号染色体。

McDonald和Charlton（1997）在人类苯丙酮尿症的2种遗传小鼠模型中的每一种中，都确定了Pah基因的蛋白质编码序列内的突变。出现了一种与人类疾病极为相似的基因型/表型关系，突显了小鼠和人类中PKU的相似性。由化学诱变剂N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱导的enu1突变，预示着缬氨酸到丙氨酸的保守氨基酸取代，位于外显子3上，这是一个在人类中很少发生严重突变的基因区域。小鼠的表型是温和的。第二个由ENU诱导的突变enu2预测自由基苯丙氨酸-丝氨酸取代，位于外显子7，外显子7是人类中常见严重突变的基因区域。第二次突变的表型很严重。

Martynyuk等（2010）回顾了动物研究中有关PKU大脑中苯丙氨酸作用机理的研究结果，包括髓鞘和蛋白质合成缺陷，血脑屏障转移，苯丙氨酸的直接神经毒性作用，神经递质失衡，谷氨酸受体活性以及动物。行为。

Gersting等（2010年）发现Pah-enu1小鼠功能丧失是酶错误折叠，聚集和加速降解的结果。四氢生物蝶呤（BH4）通过构象稳定化增加了有效的PAH浓度而减弱了该三联体，从而挽救了体内的生化表型和酶功能。体内外结合分析显示，BH4的选择性药物作用仅限于病理代谢状态。

▼ 历史

挪威的Folling（1934）首先描述了名称为oligophrenica phenylpyruvica的PKU。Jervis（1947）将代谢错误定位为无法将苯丙氨酸氧化为酪氨酸，而Jervis（1953）证实了患者肝脏中苯丙氨酸羟化酶的缺乏。

格思里（1996）讲述了他介绍北大新生儿筛查的历史。他的第二个患有智力障碍的孩子的出生促使他的研究从癌症研究转向智力障碍研究。他了解到，为治疗PKU引入的限制苯丙氨酸饮食需要密切监测血液中的Phe水平，因此该方法费力。他构想修改他用来筛选正在接受癌症治疗的患者血液中不同物质的细菌测试。这些测试依赖于“竞争抑制”；当添加到培养皿中的血斑中存在大量Phe时，通常可阻止培养皿中细菌生长的化合物不再抑制生长。发现侄女在15个月大时患有PKU的出生也影响了他的研究。由于氯化铁尿液检查呈阳性反应为时已晚，无法阻止她的智力发育障碍，因此他对开发新生儿血液检查感兴趣。他一直在使用浸在患者血清中的滤纸片进行研究。然而，他发现全血同样有效，并有助于新生儿筛查。1961年开始用脚跟杖进行新生儿筛查，并由 全血同样有效，并有助于新生儿筛查。1961年开始用脚跟杖进行新生儿筛查，并由 全血同样有效，并有助于新生儿筛查。1961年开始用脚跟杖进行新生儿筛查，并由Guthrie和Susi（1963）。在头2年中，在29个州对400,000例婴儿进行了测试，发现39例PKU病例，每10,000例中有1例发病。筛选没有遗漏任何东西。Guthrie（1996）指出，尽管有组织的医疗团体极力反对，但全国智障儿童协会通过其州分会积极游说制定PKU筛查法律。到1967年，已有37个州制定了此类法律。

Bickel（1996）于1949年在苏黎世大学儿童医院描述了他对PKU的首次介绍，在那里，G。Fanconi教授指示Bickel对每位智障患者进行氯化铁测试。后来，他搬到伯明翰的大学儿童医院时，在那儿介绍了氯化铁的检查，并发现了一位病人，母亲敦促他寻找帮助女儿的方法。在这位母亲的压力下，比克尔，杰拉德和希克曼斯（比克尔等人，1953年）推测，生物体液中过量的Phe与女孩的脑部损伤之间可能存在因果关系，并且有可能通过减少Phe的摄入量来改善其状况。考虑使用苯丙氨酸限制酪蛋白水解产物作为饮食中的主要蛋白质来源。早期结果是惊人的。

早期制图研究

Berg and Saugstad（1974）发现在PKU与PGM-1，Rh，Hp和Kell之间的联系上，lod阳性评分较低。北京大学与ABO之间存在联系的先前建议无法得到证实。

Kamaryt等（1978）研究了染色体1淀粉酶基因座与PKU的联系。与两个淀粉酶基因座连锁的组合数据在重组分数为0.00时的lod得分为4.214。保罗等（1979）无法确认PKU对染色体1标志物的链接。对于AMY2，θ小于0.10的链接被排除。他们对Kamaryt等人的数据持保留意见（1978年），因为在尿液中对AMY1进行评分的准确性令人怀疑，并且因为两次使用来自两个淀粉酶基因座均具有亲本杂合的家庭的数据。在印第安纳州进行的这项研究中，未发现阿米什人和非阿米什人家庭之间的连锁异质性证据。

Rao等（1979）使用13个基因座的数据推导了1号染色体的最大似然图。他们得出结论，可以确定将PKU基因座分配给1号染色体，但不确定其在PGM1-AMY区段中的位置。Cabalska（1980）无法确认1号染色体标记的连锁。纳普等（1982）排除了淀粉酶和北大麦基因座之间的紧密联系。他们认为松动的联系不太可能。遗传异质性被认为是可能的但不太可能的解释。