Smith-Lemli-Opitz综合征

1982年，遗传学专家Ann Smith及其同事Ellen Magenis首次报道了SMS疾病，为了对两位专家表示感谢，随以两人的姓名命名该病。

Smith Magenis综合征（SMS）是一种影响正常发育和智力发育、延缓语言学习能力、有独特的面部特征和睡眠障碍的常染色体显性遗传疾病。大多数SMS患者的17号染色体p11.2区域都有缺失，现代研究认为，其缺失片段中的RAI1基因是致病的关键基因。

大多数SMS患者都有一张宽阔的方形脸、深陷的眼睛、饱满的脸颊、以及突出的下颌，脸中部和鼻梁常呈扁平状，嘴巴倾向于向下转，有一个向外弯曲的上唇。这些面部差异在儿童早期可能很难大学，但在后期和成年期通常会变得更加明显，而且牙齿异常在患者中也很常见。患有SMS的人群通常具有和蔼可亲的性格，但也会突然脾气变得暴躁，甚至有自残的冲动，这些行为包括攻击他人、撞头、剥自己的皮肤、咬断自己手指等行为。通常其他症状还包括身材矮小、脊柱弯曲异常（脊柱侧弯）、对疼痛和温度的敏感性降低以及声音嘶哑等，少部分患者可能还有听力和视力的问题,这类患者通常无法治疗。

Smith Magenis综合征症状
Smith Magenis综合征（SMS）是一种复杂的遗传疾病，其特征包括智力缺陷、睡眠障碍、颅面和骨骼异常、精神障碍、言语和运动迟缓等。

患者通常有一个典型的面部特征，包括短头畸形、额部隆起、远距性、滑膜、上斜睑裂、中脸发育不全、宽阔的方形脸、鼻梁凹陷、上唇外翻等。
牙齿畸形包括牙齿发育不全和牙齿畸形。
身材矮小在年轻患者中很常见，成年患者的身高通常在正常范围内，而成年患者普遍肥胖。其他骨骼异常包括短指畸形、脊柱侧凸、前臂和肘关节受限、椎体异常、持续性胎儿指垫和多指畸形。
五官科疾病，如腭咽功能不全、声音沙哑低沉、声带结节和息肉也很常见，听力损失（60%的患者）是常见的，眼科特征（>60%）包括近视和虹膜异常等
智力缺陷，包括明显的语言学习迟缓，对疼痛的敏感性降低，周围神经病变，以及典型的睡眠障碍和适应不良行为（容易发脾气和自残行为）是常见的。

Smith Magenis综合征病因

大多数SMS的患者都有17号染色体p11.2区域的缺失，目前认为，该区域中的RAI1基因缺失是造成SMS的病因。

RAI1基因提供制造蛋白质的指令，帮助调节其他基因的活性表达。尽管RAI1蛋白调控的大多数基因尚未被发现，但这种蛋白似乎控制着与昼夜节律相关的多个基因的表达，如睡眠-觉醒周期。研究表明，这种RAI1基因缺失会导致细胞中基因活性表达数量减少，从而干扰影响昼夜节律。

至于缺失区域的其他基因缺失导致了哪些SMS症状，这些仍在研究中。

Smith Magenis综合征遗传模式
约50%的SMS病例是新发突变，通常是由于父母的精卵结合发生的随机突变所致，另有一些是由于父母中有一方的RAI1基因突变遗传给后代。也就是说，SMS是一种常染色体显性遗传疾病，如果父母任意一方有RAI1基因突变，其后代约有50%的几率遗传该病。

Smith Magenis综合征治疗
SMS的治疗是对症缓解和支持性帮助为主，现有手段无法治愈该病。

通常需要儿科医生、牙科医生、五官科医生、心理医生及其他医疗保健的专业人士共同制定政策来定期评估和检测患者，包括睡眠问题可以通过服用褪黑素来调节，精神类药物如利培酮可用于控制患者的暴力行为等。

当然实际情况因人而异，有少部分SMS患者在缓解症状后可以孤立工作和生活，但仍然需要其父母或家人援助，尽量避免这类人群独居，以免发生危险。建议患有SMS家族病史的家庭在备孕时一定要做遗传咨询。

Smith Magenis综合征遗传咨询
建议有Smith Magenis综合征家族史，或者已经生下一个患有这种疾病的孩子，那么必须要接受遗传咨询，以便规划未来的怀孕。

遗传咨询是向个人和家庭提供关于遗传疾病的性质，遗传和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和生育决定的步骤，一般需要遗传学家调查家族史及遗传病史情况后，进行遗传风险评估。由于Smith Magenis综合征以常染色体显性方式遗传，因此父母任意一方有RAI1基因突变，其后代就有50%几率遗传，一般推荐使用泰国试管婴儿技术（PGD）进行干预。

PGD又叫胚胎植入前筛查，现在也有叫植入前基因检测（PGT-M），是一种检查胚胎基因或染色体异常的基因技术，经过测试的胚胎如果没有胚胎异常（如没有RAI1基因突变），将放回子宫继续发育。从临床上看，胚胎通常是在出生后2-6天植入子宫的（即新鲜胚胎移植），但现在，更常见的是冷冻胚胎，以便让女性有更多的时间调理身体，方便后续植入。

这一技术和常规的试管婴儿技术（IVF）非常类似，所不同的是，PGD会对植入前的胚胎做进一步的基因检测，从中排除掉有染色体异常或遗传病的胚胎，从而保证植入子宫体内的胚胎不会患有Smith Magenis综合征。

Smith-Lemli-Opitz综合征是常染色体隐性遗传性多发性先天畸形和智力低下综合征。尽管从历史上看，通常在经典的“ I型”疾病和更严重的“ II型”疾病之间进行临床区分，但实际上，该综合征构成了从轻度到重度的临床和生化连续性（Opitz等，1987；Cunniff等。等，1997；Kelley，1998）。

7脱氢胆固醇还原酶缺乏是SLO综合征的病因之一的发现（Tint等，1994）使该综合征成为首个真正的多发性先天畸形代谢综合征。SLO综合征的多学科国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）会议回顾了这一发现的不同含义，并提出了该领域的进一步研究。Opitz和de la Cruz（1994）提供了有关这次会议的详细报告和演讲摘要。Kelley（1997）回顾了1995年9月在NICHD RSH / SLOS会议上提出的观察结果。凯利（1998）将SLOS称为代谢畸形综合征，但建议这可能是一个例外。与多种先天性畸形综合症有关的大多数突变，即身体计划的紊乱，不是中间代谢紊乱，而是同源基因基因和其他转录调节因子和信号系统的突变。

Opitz等（1987年）给出了SLO综合征的完整参考书目，由Opitz等人更新（1994年），收录了近200篇参考文献。他们得出结论，将SLO综合征与Pallister-Hall血管母细胞瘤综合征（PHS; 146510）混为一谈是没有道理的。在给定的严重病例中，与梅克尔综合征（249000）的区分可能是一个挑战。

Herman（2003）综述了胆固醇的生物合成途径以及角鲨烯后胆固醇生物合成中涉及酶缺陷的6种疾病：SLOS，去胆固醇化（602398），X连锁优势软骨发育不良（CDPX2; 302960），CHILD综合征（308050）、,骨病607330）和积水-异位钙化-蚕食性骨骼发育不良（HEM; 215140）。

Phenotype-Gene Relationships

Smith-Lemli-Opitz综合征（SLOS）是由固醇δ-7-还原酶（DHCR7; 602858）编码基因的纯合或复合杂合突变引起的，该基因对应到11q13号染色体。

▼ 命名法
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Smith等将SLOS综合征称为RSH综合征（1964）；首字母缩略词来自发现该疾病的前3个家庭的姓氏。

▼ 临床特征
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史密斯等（1964年）报道了3名无亲缘关系的男性，其先天性异常的表现极为相似：小头畸形，智力低下，肌张力低下，男性生殖器发育不全，鼻孔短而鼻孔狭窄以及幽门狭窄2例。其中之一的已故男性同胞可能受到了影响。没有发现父母的血缘关系。保利等（1997年）重新评估了史密斯等人报告的1位患者（1964年），享年34，描述了他的身体，发育和行为表现。确实发现他有胆固醇生物合成缺陷。人们已经制定了高胆固醇饮食，并且似乎对他的行为产生了有益的影响。

Pinsky和DiGeorge（1965）报告了受影响的兄弟姐妹。布莱尔和马丁（1966）也描述了兄弟姐妹的病情。男性患有尿道下裂。Dallaire和Fraser（1966）描述了受影响的兄弟，并指出睑裂病已成为许多病例的特征。Lowry等（1968年）描述了微棘皮症，多指畸形和c裂的组合，类似于德国文献中称为“ Typus Rostockiensis”或“ Ullrich-Feichtiger综合征”的综合症，但暗示了有关皮肤象形文字的Smith-Lemli-Opitz综合症。Hoefnagel等（1969）和弗里德和弗雷泽（1972）成人报告病例。据说脚趾2和3的综合征是一个经常发现的现象（Cowell，1978）。

Rutledge等在3个婴儿中，包括一个兄弟姐妹（1984）描述了他们认为是“新的”致命畸形综合症。外部特征是粒状侏儒症，微念珠菌病，V形上唇，微舌症，粗大的牙槽am，模糊的生殖器，蹼状颈部，上颚弓形，双足，融合的font，舌头的包囊，宽间隔的乳头和指畸形。内部发现包括少乳头状肾发育不全，严重的先天性心脏缺陷，小脑发育不全以及肺，喉和胆囊发育不全。两个受影响的同胞均显示多指。

Donnai等（1986年）报道了3例无关的婴儿，他们有中度肢体缩短，关节挛缩和多指。两个具有XY核型的患者显示女性外生殖器。内部异常包括单肺，舌头前部发育不全和肾发育不全。Donnai等（1986年）表明，他们的患者以及Lowry等人报道的疾病（1968年）和科勒（1983年）不是史密斯-莱姆利-奥皮兹综合症，而是一种明显的疾病，因此他们建议将其命名为Lowry-Miller-MacLean综合征。

咖喱等（1987）对19例以前未报告的患者进行了广泛的综述，他们建议将其命名为Smith-Lemli-Opitz综合征II型。他们的19例患者中有18例患有后轴性六指畸形，其中16例患有先天性心脏缺陷，13例患有c裂，而10例患有白内障。尸检的异常发现包括Hirschsprung病，5例单根肺，6例大肾上腺和3例胰岛细胞增生。早期致死率很普遍。他们在文献中发现了19起类似病例的报道。他们的报告支持在他们的研究中通过在一对同胞中发生常染色体隐性遗传，以及在三个报告的家族中复发的报告。Belmont等（1987）报告2例严重致命SLOS病例。Le Merrer等人描述了8例相同情况的病例（1988年），他建议使用“致命的肢端性生殖器矮小症”。患者没有failure壮成长，面部畸形，生殖器模棱两可，综合征，后轴多指畸形以及内部发育异常，例如Hirschsprung病以及心脏和肾脏畸形。他们的一个案例显示父母血缘关系，在另一个家庭中，有两个同胞受到影响。

Patterson等人强调了SLO综合征中男性化的失败（1983）和Greene等人（1984）。外生殖器的歧义性是男性的常见特征。如Scarbrough等人报道的案例所示（1986年）和4个先前报道的病例，在极端情况下，尽管XY核型正常，但男性外生殖器发育完全失败。这种情况类似于樟脑发育不良（114290）。在一项有关首次描述SLO综合征的机构的案例研究中，Joseph等人（1987）回顾了泌尿生殖系统的发现，并报告了57％的上尿路异常和71％的生殖器异常。Bialer等（1987年）报道了一个46，XY的SLO综合征婴儿，其女性外生殖器，腹内睾丸附睾和输精管，子宫和阴道形状正常，多指，c裂以及肾脏，肝脏和肺部异常。他们使用评分系统从文献中回顾了121例SLO综合征病例。在19个多重家庭中，受影响的同胞的SLOS得分通常相似。总体严重程度与男性，多指和c裂的生殖器异常呈正相关。

在对2例SLOS的研究基础上，McKeever和Young（1990）提出了胎儿肾上腺的主要缺陷的问题，导致母体雌三醇水平低，性逆转和胎儿肾上腺大。在1例肾上腺皮质中观察到完全没有脂质。他们认为，妊娠晚期母体肾上腺功能的明显抑制可能是继发于胎儿的肾上腺类固醇的胎儿母体转移所致，而胎儿肾上腺皮质激素无法正常处理。

Lachman等（1991）描述了一个具有SLOS和46，XY核型的表型女性。这名儿童还患有胰腺低糖血症，并患有临床低血糖症，并在生命的第五天死亡。血清睾丸激素水平异常高，提示睾丸激素转化为二氢睾丸激素可能存在缺陷，或二氢睾丸激素的终末器官受体不足。Fukazawa等人在SLO综合征和46，XY核型但女性内部和外部生殖器正常的婴儿中进行了研究（1992年）发现了Y染色体上的所有正常序列，使用了包括SRY（推测睾丸决定因子的基因（480000））在内的26个“ loci”探针。

Cunniff等（1997年）报道了80例7-脱氢胆固醇水平异常升高的患者（68个指数病例和12个家庭成员）的临床和生化光谱。表型范围从脚趾2和脚趾3的分离综合征到全脑小脑畸形和多种内脏异常导致子宫死亡。血浆胆固醇浓度与临床严重程度呈负相关。严重程度评分与7-脱氢胆固醇浓度之间几乎没有关系。但是，有10％的患者血清胆固醇水平正常，如果不对7-脱氢胆固醇进行定量分析，就会被漏诊。在80例患者中，有79例发现了脚趾2和3的并发。约翰逊（1975）他的55名SLO综合征患者中只有73％的人报告了2/3脚趾。这一发现提示了Cunniff等人（1997年），多达四分之一的先前记录的SLOS患者可能患有另一种遗传疾病。

Ryan等（1998）报道了对英国所有SLOS已知病例的回顾。最初共鉴定出86例诊断为SLOS的病例，并对49例经证实的7-脱氢胆固醇还原酶缺乏症进行了研究。三十五（71％）是男性。研究时有24个人还活着；20例死亡，包括1例死产，5例胎儿被终止。尿道下裂的频繁发生被认为占公认病例中男性的高百分比。25名个体中有23名存在智力障碍。在24中的13中具有光敏性；23人中有16人异常睡眠 小头畸形在40中的32中; 拇指短或向近侧放置24个；以及18例先天性心脏异常，其中6例存在房室间隔缺损。典型的面部外观随着年龄的增长变得不那么明显，和20％的病例没有2/3趾间缺症。血清7-脱氢胆固醇水平与临床严重程度无关。

安德森等（1998年）报道了2个同胞，它们具有不同的SLOS和非典型固醇代谢。两个同胞均具有轻度的发育迟缓，轻度的发育迟缓，上睑下垂，微念头畸形以及脚趾2和3的轻度的合痛。它们的血浆胆固醇均较低，但高于SLOS患者的典型水平。另外，它们都仅具有适度的血浆7-脱氢胆固醇升高。与经典SLOS患者的父母相比，父母的7-脱氢胆固醇/胆固醇比率更高。作者推测，这种较温和的表型在患者和父母中固醇代谢异常更为严重，可能代表了经典SLOS的表型。或者，父母共享的东南切诺基血统可能影响了表型。

Nowaczyk等（1998年）报道了2个兄弟和他们的女性第一个表亲，都是非近亲的，伴有轻度SLOS。所有儿童均具有中度智力低下和趾2和趾3的综合征，但面部轻度异常。兄弟俩患有轻度上睑下垂，鼻孔变薄，轻度微棘皮症和正常生殖器。这个女孩有轻度的逆行性恋情，并且仅从足底角度可见第二和第三趾的趾骨。作者认为，对这些儿童的诊断延迟是因为哥哥和表弟的诊断延迟了11个月，而兄长为31个月，这是由于普通和发育儿科医生对SLOS的了解不足。他们还指出，北欧高加索人中1-2％的携带率可能太低。Nowaczyk等（2001年）报道了该家族的DHCR7突变。兄弟的父亲有罕见的thr289至ile错义突变（T289I; 602858.0015）。2名无关母亲是共同IVS8-1G-C（602858.0001）突变的携带者。所有3个受影响的表亲均具有IVS8-1G-C / T289I基因型。作者建议，由于产前或围产期致死性，IVS8-1G-C纯合子的发生率可能被低估了。

▼ 其他功能
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Atchaneeyasakul等（1998年）回顾了8例SLOS患儿的眼科检查结果，并记录了1例眼组织中胆固醇和胆固醇前体的异常浓度。最常见的眼科发现是眼睑睑下垂病（6/8），严重程度从轻度到中度。无一例患者因睑缘下垂病而出现白内障或弱视。一名患者右斜肌肥大，下斜肌过度活动。该患者还患有视神经萎缩，第二例患者患有双侧视神经发育不全。

Anstey和Taylor（1999）进行了基于问卷的调查，以确定SLOS中光敏性的发生率和主要特征。他们证实发病率很高，初步证据表明SLOS可能是遗传性光敏性疾病的首例，其中对UVA的敏感性很普遍。

安德森（Andersson）等人（1999年）描述了3例SLOS无关患者，他们出现低钠血症，高钾血症和醛固酮与肾素之比降低。2例患者为新生儿，46，XY，完全没有男性化。1也有皮质醇缺乏症。两者均在接受肾上腺替代治疗的心肺并发症发生后10天内死亡。第三例在出生时被诊断为SLOS，并在7个月时出现肾上腺功能不全。盐皮质激素替代维持正常的血清电解质。Nowaczyk等（2001年）指出，由Andersson等报道的3例患者肾上腺功能不全（1999年）被认为是由醛固酮缺乏引起的，因为它对盐皮质激素的替代有反应。他们介绍了第四例患有严重SLOS和肾上腺功能不全的患者，他们患有无法解释的持续性高血压，这种症状以前似乎没有报道过。

Tierney等（2001年）使用多个年龄相关的问卷和电话访问，以评估56名SLOS受试者的行为表型。他们得出的结论是，患有SLOS的个体表现出认知延迟，感觉过度反应，易怒，语言障碍，睡眠周期障碍，自我伤害行为，特定于综合征的运动动作和自闭症谱行为的特征行为特征（209850）。Sikora等（2006年）使用了3种不同的自闭症诊断方法，包括父母访谈，直接观察和行为清单，以评估14名3至16岁的SLOS儿童。大约75％的儿童（71至86％，取决于评估方法）患有自闭症谱系障碍：约50％患有自闭症，其余的患有普遍性发育障碍。自闭症症状的存在或严重程度与胆固醇水平无关。Sikora等（2006）提出胆固醇代谢和自闭症之间的联系。

▼ 生化特征
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Irons等（1993）报道了2名年龄在6个月和10，患有SLO综合征的女性患者的研究。两名受试者的血浆胆固醇浓度都非常低，血浆中检测到7-脱氢胆固醇（7-脱氢胆固醇是坎杜奇-罗素胆固醇生物合成途径中的倒数第二个固醇。）胆固醇仅占粪便中性固醇总量的9％，并且粪便中最多仅含有痕量的胆汁酸。血浆胆固醇浓度异常低和粪便排泄提示胆固醇合成存在缺陷，并且7-脱氢胆固醇的积累表明该酶可能会降低该中间体的C-7,8双键。对2例先前报告的患者进行复查和对2例新的患者进行了研究。Irons等（1994）给出了基本相同的结果，尽管一个临床表现更严重的女孩生化异常更为明显。酶促缺陷解释了大脑半球，颅神经和周围神经的髓鞘减少。参见Tint等（1993）。

Tint等（1995年）检查了33例SLOS患者中一方面的严重程度和预后与另一方面的血浆固醇水平之间的相关性，其中24例为I型，9例为II型。所有患者均具有将7-脱氢胆固醇转化为胆固醇的酶的活性显着降低的功能，但在临床上严重的II型患者中，这种阻断作用的程度要完全得多。生存与血浆胆固醇浓度升高密切相关。相反，Cormier-Daire等（1996年）发现他们的7例患者中血浆胆固醇（或7-DHC）与SLOS严重程度之间没有这种相关性（5例I​​型SLOS和2例II型SLOS）。值得注意的是，作者还报告了所有7例患者中可检测到的三烯酚水平。

Shefer等（1995年）发现SLOS纯合子微粒体中的7-脱氢胆固醇中C-7处的双键减少9倍，产生胆固醇，由7-脱氢胆固醇-δ（7）-还原酶催化，与对照组相比。该结果和其他结果证实，谷甾醇和7-脱氢胆固醇是胆固醇生物合成途径中的前体，肝微粒体7-脱氢胆固醇-δ（7）-还原酶是SLO综合征中酶缺乏的部位。

Salen等（1996年）提供了SLO综合征中异常胆固醇生物合成的综述。卖方等（1997年）说明了SLOS的生化测试非常有用，因为即使在受影响的同胞之间，表型差异很大。他们报告了4例表型变异性病例。

Neklason等人在来自3名无关的SLOS患者中具有不同表型的淋巴母细胞中（1999）发现生化差异将7-脱氢胆固醇转化为胆固醇的能力与疾病的临床严重程度相对应。作者建议观察到的生化差异可能是由于DHCR7基因的不同突变引起的。

本田等人在SLOS患者中（2000年）发现肝微粒体7-脱氢胆固醇δ-7-还原酶的活性小于对照平均值的1％。患者的微粒体还显示胆固醇浓度降低，并且7-和8-脱氢胆固醇浓度明显增加。患者的HMG-CoA合酶和角鲨烯合酶活性分别上调至149％和532％，而通路中的限速酶HMG-CoA还原酶的活性降至对照平均值的39％。后者的观察结果得到另外9名SLOS患者甲羟戊酸水平低的支持。研究结果表明，尽管胆固醇的生物合成受阻，但SLOS患者并未刺激HMG-CoA还原酶。

▼ 诊断
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在2个以前被描述为患有SLO综合征的成年兄弟中（de Die Smulders和Fryns，1990年），de Die Smulders等人（1996）报道了通过发现低水平的胆固醇（正常水平的15％至27％）和非常高水平的7-脱氢胆固醇来证实诊断。

Guzzetta等（1996年）通过11家意大利儿科或临床遗传学中心收集了20名怀疑患有SLOS的患者。在10例患者中，通过血清固醇的气相色谱/质谱（GC / MS）分析以生化方式确诊。其他10例患者的血清固醇水平正常。将确诊的SLOS患者与生化阴性受试者进行比较，未发现该综合征的临床体征。紫外分光光度法测定7-脱氢胆固醇与GC / MS谱图相关性很好，显示出100％的灵敏度和特异性。在研究的5位患者中，有4位的血清胆汁酸浓度低于正常对照范围。

本田等（1997年）描述了一种新的快速测定紫外光谱法测定血浆7-脱氢胆固醇的方法。此外，本田等（1997年）发现，即使在非典型的SLOS病例中，对暴露于脂质介质中培养4周的培养的皮肤成纤维细胞进行分析也可以进行准确的诊断。

产前诊断

约翰逊等（1994年）提出了SLO综合征的产前诊断的第一份报告，并描述了胎儿中多个异常的产前检测，其中SLO综合征的诊断是在出生后进行的。

McGaughran等（1994）使用生化检测成功地对严重SLO综合征进行了产前诊断。这对要求产前诊断的夫妇的第一个孩子患有多种内外异常的疾病，并在新生儿期死亡。尽管在第二次怀孕中进行详细的超声波扫描显然是正常的结果，但该孩子也受到了影响，并在出生后几天死亡。除独特的面部外观和身体形状外，验尸检查仅显示出软pa裂和单唇肺裂。在指数妊娠期间，在妊娠15周时进行了羊膜穿刺术。气相色谱-质谱分析表明，羊水中的胆固醇浓度较低，而7-脱氢胆固醇的浓度则明显升高。该疾病患儿血浆中7-脱氢胆固醇与胆固醇的比例与胎儿羊水中的比例相似，但远高于父母双方血浆中的比例。但是，父母双方血浆中的比率是成人对照血浆中的比率的两倍。详细的产前扫描和终止妊娠后的胎儿检查均显示女性外生殖器，这是受影响的男性胎儿的特征。父母体内7-脱氢胆固醇与胆固醇的比例升高表明，可以通过这种方法鉴定杂合子。父母双方血浆中的比率是成人对照组血浆中比率的两倍。详细的产前扫描和终止妊娠后的胎儿检查均显示女性外生殖器，这是受影响的男性胎儿的特征。父母体内7-脱氢胆固醇与胆固醇的比例升高，表明有可能通过这种方法鉴定杂合子。父母双方血浆中的比率是成人对照组血浆中比率的两倍。详细的产前扫描和终止妊娠后的胎儿检查均显示女性外生殖器，这是受影响的男性胎儿的特征。父母体内7-脱氢胆固醇与胆固醇的比例升高表明，可以通过这种方法鉴定杂合子。

Hyett等（1995）研究人员在妊娠11周时发现其颈部半透明性增加，这表明胎儿的颈部区域积水，随后显示患有SLO综合征。由于这种缺陷与染色体异常的关系，通过绒毛膜绒毛取样进行了胎儿核型分析，发现其具有正常的46，XY核型。后来的超声检查显示出颈部液体已消退，但在20周时胎儿生殖器似乎是女性，通过胎儿镜检查证实了这一印象。胎儿血液采样证实了正常的男性核型。终止妊娠产生的胎儿具有高纤维化和高变态性，一只手在后轴多指，第二和第三只脚趾则具有同指。培养的皮肤成纤维细胞中7-脱氢胆固醇水平升高的发现证实了SLO综合征的诊断。

Dallaire等（1995年）提出了羊水的回顾性分析，表明在羊水中7-脱氢胆固醇的基础上，SLO综合征的产前诊断是可能的。妊娠严重子宫内生长迟缓（IUGR）的孕妇在17.3周进行了羊膜穿刺术。SLO综合征的诊断在新生儿期被怀疑，并通过血浆中7-DHC的存在与低总胆固醇浓度相关来证实。羊水样本的回顾性分析显示7-DHC水平升高。

Irons and Tint（1998）得出结论，绒毛膜绒毛样本和羊水中7-DHC含量异常升高是SLOS的可靠指标。使用气相色谱/ MASS光谱技术进行甾醇分析。

Kratz和Kelley（1999）在76个羊水样本和9个绒毛膜绒毛样本中测试了7-脱氢胆固醇水平。在39例风险为25％的胎儿中，有10例（25.6％）受到了影响。由于超声检查发现的SLOS的胎儿异常特征（多指，生殖器义或两者兼有），低母体血清uE3（MSuE3）或两者兼有，因此对29例未患SLOS风险的孕妇进行了研究。MSuE3偏低的妊娠均未受到影响；胎儿异常和低MSuE3的4例怀孕中有3例受到影响；另有2例MSuE3缺失和胎儿异常的孕妇受到影响。临床严重程度与羊水7-脱氢胆固醇和MSuE3浓度之间呈负相关。

Shackleton等（1999）报告说，马型雌激素1,3,5（10），7-雌三烯-3,16-α，17-β-三醇（16-α-羟基-17-β-二氢代Equilin）和1 3,5（10），6,8-二十碳三烯-3,16-α，17-β-三醇（16-α-羟基-17-β-二氢表烯醇）构成由携带胎儿的女性排泄的一半以上的雌激素与SLOS。这些马雌激素的鉴定表明，与正常人平行的雌激素生物合成途径在胎盘单位中起作用，并使用7-DHC作为前体，因此使用P450scc（118485），P450c17（609300），3-β-HSD（613890）和P450（芳香）（107910）对7-脱氢代谢产物均具有活性。怀有受影响胎儿的孕妇血浆雌三醇值较低（可能是由于胆固醇前体的产生不足），这通常是一个警告信号，促使进一步评估SLOS。这些发现表明，除依赖于羊水和绒毛膜绒毛组织中7-DHC水平的成像和测量的诊断外，脱氢雌三醇测量对妊娠中期SLOS的无创诊断具有潜在的价值。

为了研究SLO综合征的产前表达，Goldenberg等人（2004年）审查了一系列30例。他们发现子宫内发育迟缓是最常被检测到的特征（20/30），无论是单独发生（9/20）还是与至少一种其他异常有关（11/20）。Goldenberg等（2004年）得出的结论是，IUGR与另一种畸形（包括颈部水肿，多指畸形或肾，心脏或生殖器畸形）的结合，应迅速考虑SLO综合征的诊断。

Jezela-Stanek等（2006年）得出的结论是，母体尿液中的类固醇测定是SLOS产前诊断的可靠依据。接受产前检查的10例SLOS风险为25％的孕妇。

▼ 临床管理
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胆固醇是SLO综合征患者的必需营养素。胆固醇前体（包括7-DHC）的积累可能在SLO综合征的发病机理中起作用。大脑中7-DHC的积累与大鼠学习障碍有关，氧化的7-DHC导致培养的大鼠胚胎发育迟缓（Linck等，2000）。饮食中的胆固醇治疗可以为组织提供胆固醇，还可以降低7-脱氢胆固醇的毒性水平。凯利（1998）指出，当治疗他们的胆固醇缺乏综合症时，对某些SLOS儿童和成人的家庭产生了深远的影响。成长得到改善，年龄较大的孩子学会走路，而成年人多年来第一次讲话。同样重要的是孩子们的感觉有多好。有时，在经过几天或几周的胆固醇治疗后，头部的ing打停止了，躁动变得平静了，大一点的孩子和成年人说出了他们的感觉有多好。

Irons等（1994）报道了一名1岁的SLOS患者接受外源性胆固醇（20至40 mg / kg /天）联合熊去氧胆酸（15 mg / kg /天）和鹅去氧胆酸（7 mg / kg /天）的治疗。天）导致胆固醇水平比预处理值增加了3倍；但是，即使在这种情况下，该水平也低于正常女孩的五分之一。Irons等人研究的另一名患者的状况（1994）在引入一种特殊的羔羊肉配方食品后得到了改善，该配方的胆固醇含量远高于其他配方食品。口服胆固醇与胆汁盐的结合导致SLOS婴儿的成长，甚至使成年人受益（Opitz，1996）。

埃里亚斯等（1997年）报道了1994年开始治疗时6例SLOS患儿的胆固醇补充的临床效果，年龄从出生到11岁不等。他们的治疗前胆固醇水平为8到62 mg / dl。即使在老年患者中，临床益处也很明显，包括改善生长，加快发展进程，减少行为问题，老年患者的青春期进展，更好的感染耐受性，胃肠道症状的改善以及光敏性和皮疹。没有不良反应。Irons等（1997）和Nwokoro和Mulvihill（1997） 还报道了在SLOS患者中用胆固醇和/或胆汁酸治疗后，血浆胆固醇和胆固醇固醇百分比增加的同时临床改善。

内斯等（1997）报道严重受感染的SLOS婴儿的脑和肝中LDL受体水平显着增加，这提示他们可以通过输注血清脂蛋白治疗。

Linck等（2000年）发现通过蛋黄补充胆固醇的SLOS患者治疗可导致平均血清胆固醇升高和平均血清7-DHC降低。

Azurdia等（2001年）通过对27岁的SLOS男性进行定量光测试，证明了补充胆固醇后光敏性的客观改善。在治疗之前，患者在日晒后5至10分钟内出现皮肤发红和瘙痒。在开始以70毫克/天的胆固醇补充剂增加到200毫克/天的胆固醇的高胆固醇饮食后，再加上10毫克/天的熊去氧胆酸，他对UVA的敏感性显着降低，范围为320至350纳米

Wassif等（2017）使用一项随机，双盲，安慰剂对照试验研究了辛伐他汀治疗23例轻至典型SLOS患者的安全性和有效性。这是一项交叉试验，包括两个12个月的治疗阶段，每个阶段为2个月的洗脱期。在试验的两个阶段中，所有患者均接受了胆固醇补充。没有发现安全问题。血浆脱氢胆固醇浓度显着下降：安慰剂组为8.9 +/- 8.4％，辛伐他汀为6.1 +/- 5.5％（p小于0.005）。Wassif等（2017）观察到脑脊液脱氢胆固醇浓度降低的趋势。当受试者服用辛伐他汀时，异常行为检查表-C的易怒子量表观察到显着改善（p = 0.017，配对t检验）。作者得出的结论是，辛伐他汀是安全的，可改善轻至经典SLOS患者的血清脱氢胆固醇与总固醇比，并显着改善烦躁症状。

▼ 发病机理
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注意到胆固醇与刺猬蛋白相互作用（SHH，600725； IHH，600726），Porter等（1996）假设在SLOS中刺猬蛋白和其他类似加工的蛋白可能存在缺陷修饰。在SLO综合征中发现的发育畸形的频谱可能是由于刺猬蛋白功能的丧失。

江等（2010年）比较了Dhcr7 + / +和Dhcr7-/-脑组织中的蛋白质表达。一个所识别的蛋白质的是肌节蛋白丝切-1（CFL1; 601442），其调节神经元树突和轴突形成的肌节蛋白解聚因子。cofilin-1的差异表达是由于磷酸化增加。Rho GTPases通过Rho-Rock-Limk-Cofilin-1和Rac / Cdc42-Pak-Limk-Cofilin-1途径调节cofilin-1的磷酸化。下拉测定法显示Dhcr7-/-脑中RhoA（165390），Rac1（602048）和Cdc42（116952）的激活增加，这也导致Limk1（601329）和Pak1（602590）的磷酸化增加。）在突变的脑组织中。改变的Rho / Rac信号传导会损害正常的树突和轴突形成，而Rho GTPases的调节子和效应子编码基因的突变是其他人类智力低下综合征的基础。因此，江等（2010年）假设Rho / Rac的异常激活可能对树突和轴突生长产生功能性后果。Dhcr7-/-海马神经元的体外分析表明轴突和树突状异常。江等（2010年）得出结论，神经元过程形成的发育异常可能会导致SLOS中发现的神经认知缺陷，并可能代表治疗干预的潜在目标。

▼ 分子遗传学
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在3名无关的SLOS患者中，Wassif等人（1998）确定了DHCR7基因（4个不同的突变602858.0001 - 602858.0004）。Fitzky等（1998）在患有SLOS的患者中鉴定了DHCR7基因的突变（参见例如602858.0009和602858.0011）。

Yu等（2000）报告了一种简单的基于PCR的限制性核酸内切酶消化试验，用于快速检测DHCR7外显子9（IVS8-1G-C）的剪接受体位点的G到C转化（602858.0001）。该突变导致外显子9异常剪接，内含子8序列插入134个碱基对，导致移码，并且翻译提前终止。作者在33个SLOS阳性个体（21/66个等位基因）中的21个中鉴定出此突变。由于他们的患者中没有一个是纯合子突变，因此作者假设该突变的纯合子可能在出生前具有致命性。他们还对不相关的正常个体进行了突变发生率的筛查，其中包括90名美国白种人，120名芬兰白种人，121名塞拉利昂非洲人，95名汉族和103名日本人。在美国高加索人群中发现了一个IVS8-1G-C突变；在其他人群中均未观察到。Yu等（2000年） 结论认为，IVS8-1G-C颠换是美国SLOS患者中非常常见的突变

Yu等（2000）筛选了另外32例SLOS患者，美国28例，瑞典4例。检测到20个错义突变，1个无意义突变（602858.0012）和1个剪接位点突变（IVS8-1G-C; 602858.0001）。所有先证者对于突变都是杂合的。三个突变占其队列中观察到的突变的54％，IVS8-1G-C（22/64等位基因，34％），T93M（602858.0009）（8/ 64，12.5％）和V326L（602858.0011）（5/64，7.8％）。SLOS的严重程度与血浆胆固醇和相对血浆胆固醇呈负相关，但与直接的前体7-脱氢胆固醇无关，这证实了先前的观察结果。但是，没有观察到突变和表型之间的相关性，表明严重程度可能受到其他因素的影响。作者估计，SLOS严重程度评分变化的33％至42％是由血浆胆固醇的变化引起的，这表明血浆胆固醇以外的因素也参与了严重程度的确定。

Nowaczyk等（2001年）描述了一个胎儿和2个新生儿，其中有严重的SLOS形式，包括全脑性前脑畸形。对于常见的DHCR7突变，IVS-1G-C（602858.0001），这3个都是纯合的，这是一种截短的突变，预期会导致实际上不存在的酶活性。Nowaczyk等（2001年）指出，在6例先前报道的受此病影响纯合的SLOS新生儿中，没有一个患有全前脑畸形。

Langius等（2003年）报道了来自2个家庭的3例SLOS的临床表现非常轻微。他们的血浆胆固醇值是正常的，并且他们的7-DHC和8-DHC血浆水平仅略有升高。在培养的皮肤成纤维细胞中，发现了显着的残留7-DHCR活性。所有3例患者都是复合杂合子，具有影响起始翻译的新突变（M1L; 602858.0017）。在2例患者中，杂合状态下出现的另一个突变是常见的剪接位点突变IVS8-1G-C。第三位患者的DHCR7基因发生E448K错义突变（602858.0018）。

修饰基因

Witsch-Baumgartner等（2004年）确定了137名史密斯—莱姆利·奥皮兹综合征无关患者和其父母的108名（59名母亲和49名父亲）的常见APOE（107741）和DHCR7基因型。患者的临床严重程度评分与母亲APOE基因型之间存在显着相关性（p = 0.028），但严重程度评分与患者或父亲的APOE基因型之间无显着相关性。母体APOE2等位基因的存在与更严重的表型相关，并且在DHCR7基因型分层后这种关联仍然存在。Witsch-Baumgartner等（2004年） 提示胆固醇从母亲向胚胎的转运效率受母亲APOE基因型的影响，并且APOE在调节胚胎发育和畸形中起作用。

▼ 基因型/表型的相关性
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Koo等（2010年）报道了一个女孩，她在出生时患有严重的SLOS形式，其多发性先天畸形影响了许多器官系统。但是，出生后，她的神经系统损伤程度低于预期。她在7个月大时从一侧滚动到另一侧，在11个月的帮助下可以站立，并获得了一些精细的运动控制。血清7-脱氢胆固醇在4个月大时有所升高，但后来降至正常范围，血清胆固醇正常。与具有较严重表型和较不严重表型的患者相比，Koo等（2010年）观察到该患者的不一致：她受更严重的影响，但7-脱氢胆固醇/胆固醇比值较低，通常在受较不严重影响的个体中观察到。遗传分析确定了DHCR7基因中2个突变的化合物杂合性：常见的IVS8-1G-C剪接位点突变（602858.0001）和内含子5的剪接位点突变（602858.0022）。对患者成纤维细胞的RT-PCR研究显示3条带，包括一个野生型带，表明从内含子5突变中产生了一些残留的野生型蛋白。但是，患者成纤维细胞在胆固醇缺乏的培养基中显示出固醇合成方面的缺陷。Koo等（2010年）指出在胚胎发育过程中对胆固醇的需求很高，这可能解释了为什么这个孩子出生时有很多异常。出生后，由内含子5突变和饮食中胆固醇赋予的残余酶活性可能足以允许一些发育性获得。

▼ 人口遗传学
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在不列颠哥伦比亚省，Lowry（1982）发现RSH综合征（Opitz指定为SLOS）是第二常见的隐性疾病（仅次于囊性纤维化）。Chasalow等（1985年）建议，这种疾病的载波频率可能高达1-2％。

Tint等（1994年）估计SLO综合征的发生率为20,000分之一至40,000分之一。

SLOS的发生频率相对较高：北欧和中欧背景人口中约有20,000至30,000例中有1例出生（Ryan等，1998）。

Nowaczyk等（2001年）估计，在加拿大安大略省的欧洲人中，SLOS的发生率至少为22,700分之一。由于在研究期间出生的轻度SLOS婴儿可能未被诊断，因此这个指趾可能被低估了。作者认为，这一观察结果对产前和新生儿筛查有影响。

为了确定SLOS的载波频率，Battaile等人（2001年）从俄勒冈州随机抽取的新生儿筛查血液斑点卡中筛查了1,503个匿名血液样本，以寻找是否存在常见的SLOS突变IVS8-1G-C（602858.0001）。确定了16个航母。由于此突变约占已知SLOS突变的三分之一，因此所有突变的计算出的载频为30分之一，预测SLOS发生率介于1,590到13,500之间的1分，并提示SLOS的发生率比以前怀疑的高。但是，即使在SLOS基因突变中IVS8-1G-C突变的频率发生微小变化，也会显着改变载体率。

Witsch-Baumgartner等（2001年）报道了59例SLOS患者中DHCR7基因的突变分析。15名患者来自波兰，22名来自德国/奥地利，22名来自英国。在118个SLOS染色体的114个中检测到突变（96.6％）。总共鉴定出35个不同的突变，但在所有3个种群中，3个突变占SLOS等位基因的50％以上。但是，这些人群的突变谱差异很大。W151X（602858.0010）是波兰人群中最常见的突变（33.3％），在德国/奥地利患者中具有中等频率（18.2％），在英国患者中很少见（2.3％）。V326L突变（602858.0011）显示相同的东西向梯度。相反，IVS8-1G-C突变（602858.0001）在英国（34.1％）最常见，在德国/奥地利（20.5％）中级，在波兰（3.3％）很少。使用DHCR7基因编码序列中的8个单核苷酸多态性进行单倍型分析，为重复突变和创始人效应提供了证据。所有IVS8-1G-C和V326L等位基因共享相同的单倍型，而W151X等位基因出现在不同的单倍型上。Witsch-Baumgartner等（2001年）得出的结论是，DHCR7突变在欧洲的分布模式可能反映了欧洲的古代和现代移民。

Witsch-Baumgartner等（2008年）证实了Witsch-Baumgartner等人的发现（2001）通过对263名欧洲SLOS患者进行突变分析。种群之间的突变谱差异很大，西北地区的IVS8-1G-C频率升高，东北地区的W151X和V326L频率升高，而欧洲南部的T93M频率升高。芬兰几乎没有SLOS。单倍型和黑猩猩的直系同源分析表明，IVS8-1G-C和Y151X突变分别出现在大约3000年前的西北和东北欧洲。T93M突变可能发生在大约6000年前的东地中海地区。

Kalb等（2012年）在来自13名土耳其SLO综合征患者的26个突变等位基因中的9个（36％）中鉴定出T93M突变。三个先证者为突变纯合子。在771个对照个体中未发现T93M携带者。估计等位基因频率不超过420分之一。

在拉查林等人（Lazarin）等人的 15,825个种族中，他们对史密斯-莱姆利- 奥普兹人的携带者身份进行了筛查（2013年）确定了232个载波（1.5％），估计的载波频率为68分之一。确定了三个“载波对”。

▼ 历史
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Berry等（1989年）描述了一个家族，其中易位t（7; 17）（q34; p13.1）通过3代和第4代隐居。该家族成员的不平衡易位涉及17号染色​​体的部分缺失，具有Miller-Dieker综合征的临床特征（247200）。其他四名儿童的核型不平衡，涉及7号染色体的部分缺失，表现出SLOS的临床特征。Berry等（1989）假定这些明显的SLOS病例代表一种连续的基因综合征，其中包括SLOS或紧密模仿SLOS的单独实体。

华莱士等人在临床诊断为II型SLOS的患者中（1994）确定了从头平衡的易位t（7; 20）（q32.1; q13.2），并提出该易位中断了7号染色体上的SLOS基因，而一个细微的突变则破坏了其他等位基因。咖喱等（1987年）报道了另一名SLOS II型患者，其易位涉及7q32。胡同等（1995）鉴定了跨越易位断点的7号染色体特异性YAC，如荧光原位杂交所证明的。因此，可以将候选SLOS区域置于7号染色体的物理图谱和遗传图谱上（1997）进一步完善了推定的SLOS基因在染色体7q32.1的200 kb区域的位置。

▼ 动物模型
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Tint（1993）指出Suzuki和De Paul（1971）以及Roux等人（1979年）发现，在胆固醇的生物合成中，最后一步的药理学抑制剂的给药会在胚胎和胎儿大鼠体内产生类似于在SLO综合征儿童中所见的生理和生理缺陷。7-脱氢胆固醇还原酶的药物抑制剂AY9944在大鼠中具有致畸性。在动物中使用AY9944可能为治疗方案提供良好的模型（Irons等，1994）。徐等（1995）使用了一种药物BM15.766来抑制大鼠7-脱氢胆固醇还原酶。该模型可用于测试不同的治疗策略。刺激胆固醇合成的早期步骤使生化异常恶化，而饲喂胆固醇则抑制了合成异常，改善了生化异常，并预防了肝损害。Dehart等（1997）使用BM15.766研究低胆固醇和高7-脱氢胆固醇对大鼠的致畸作用。他们发现异常与人类SLOS患者报告的异常相似，包括大脑和面部异常。在妊娠第11天，使用组织学切片和扫描电子显微镜观察到的发病机制涉及发育中的前脑边缘以及下中脑和后脑的翼板中异常聚集的细胞群体。

Wassif等（2001）通过破坏3-β-羟基甾醇δ-7-还原酶基因开发了RSH / SLOS的小鼠模型。与人类患者一样，RSH / SLOS小鼠的血清和组织胆固醇水平明显降低，血清和组织7-脱氢胆固醇水平明显升高。该小鼠模型与人类综合征之间的表型相似性包括子宫内发育迟缓，颅面畸形（如c裂），喂养不当，吮吸不协调，肌张力低下和运动减少等。神经生理学研究表明，尽管额叶皮层神经元对神经递质γ-氨基-正丁酸的反应是正常的，但这些相同的神经元对谷氨酸的反应却明显受损。

富含胆固醇的脂质筏在肥大细胞活化中起重要作用。Kovarova等（2006年）观察到源自Dhcr7-/-小鼠的肥大细胞在Fcer1刺激后显示出组成型细胞因子的产生和过度脱颗粒（参见FCER1A，147140）。缺乏Dhcr7的肥大细胞在脂质筏中积累7-DHC，部分破坏了筏的稳定性并取代了Lyn（165120）蛋白和活性。Lyn依赖性信号转导事件的下调，例如Csk结合蛋白（PAG; 605767）的磷酸化，与Fyn（137025）激酶活性和Akt（164730）磷酸化的增加有关。Kovarova等（2006年） 有人认为，由于肥大细胞敏感性增加，SLOS中的脂筏功能障碍可能解释了这些患者的变态反应。