X连锁耳聋6

COL4A6基因编码IV型胶原胶原蛋白α-6同种型，它是基底膜的组成部分。基底膜将组织分隔开，并为它们支持的细胞分化提供重要信号。IV型胶原蛋白是基底膜的主要成分，是由3条α链组成的三螺旋分子。的α-1（COL4A1; 120130）和α-2（COL4A2; 120090）链是普遍存在的，而所述α-3（COL4A3; 120070），α-4-（COL4A4; 120131）和α-5（COL4A5; 303630）链条的组织分布受到限制。根据序列相似性，链分为2类：α-1，α-3和α-5组成α-1类，而α-2，α-4和α-6组成类。类似α-2的类。COL4A1和COL4A2基因在13号染色体上呈​​头对头配置，而COL4A3和COL4A4基因在2号染色体上类似排列。因此，看来IV型胶原是通过祖先的α链基因的复制而进化而来的，产生一对具有紧密对接的5-prime末端的α链基因（Oohashi等，1994；Zhou等，1994）。

细胞遗传学位置：Xq22.3
基因座标（GRCh38）：X：108,155,606-108,439,492

▼ 克隆和表达
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根据对cDNA的分析，Oohashi等人（1994）推导了IV型胶原的α-6链的一级结构。推导的多肽含有1,678个氨基酸残基，包括21个残基的信号肽，24个残基的氨基末端非胶原结构域，1,405个残基的中央胶原结构域和228个残基的羧基末端非胶原结构域。

周等（1994）描述了整个人类COL4A6 cDNA，并表明该基因编码经典的IV型胶原蛋白，该胶原蛋白的全长与其他5条链具有同源性。有一个21个残基的信号肽，一个1,417个残基的胶原结构域（与Oohashi等人，1994年给出的长度不同）在25个点处中断，还有一个228个残基的羧基末端非胶原结构域。其结构与COL4A2和COL4A4最相似。周等（1994年）推导了6条链的进化，从而对IV型胶原家族进行了新的分类。

Sugimoto等（1994）描述了COL4A5和COL4A6的5个引物侧翼序列。对紧邻转录起始位点上游的序列的分析揭示了管家基因的特征，即缺少TATA基序以及CCAAT和CTC框的存在。此外，发现COL4A6基因包含2个替代启动子，控制2个不同转录本的产生。一个转录起始位点（来自外显子1-prime）距离COL4A5的转录起始位点有442 bp，而另一个转录起始位点（来自外显子1）位于第一个转录起始位点1,050 bp处，并驱动第二个转录本的表达编码带有不同信号肽的α-6（IV）链。逆转录-PCR实验表明，外显子1-prime的转录本在胎盘中含量很高，而外显子1的转录本更常见于肾脏和肺部。这些结果为在不同组织中产生独特的基底膜结构所使用的机制提供了其他线索。

通过免疫组织化学染色，Rost等（2014年）发现了Col4a6基因在小鼠内耳中的表达，在螺旋韧带的血管纹层以及神经节细胞亚群的膜和骨结构中最为明显。斑马鱼的胚胎在神经系统和耳朵，特别是耳囊中显示Col4a6的动态表达。

▼ 基因结构
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Oohashi等（1995）确定人COL4A6基因跨越200 kb并且包含46个外显子。外显子1-prime和1编码两个不同的5-prime UTR和信号肽的2个氨基末端部分。Oohashi等（1995年）在COL4A6中鉴定了3个CA重复标记，可用于等位基因检测，连锁分析和由该基因突变引起的疾病的家族诊断。

张等（1996）描述了完整的外显子/内含子大小模式的COL4A6基因，跨越约425 kb。他们研究了85 kb的基因和25 kb的侧翼序列，包括该基因的所有46个外显子和除内含子2外的所有内含子。内含子2的大小约为340 kb。他们发现，COL4A6的外显子大小模式与人和小鼠的COL4A2基因高度同源，在46个COL4A6外显子中，有27个在大小上相同。

▼ 测绘
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Oohashi等（1994）通过原位杂交将COL4A6基因定位在Xq22染色体上。

周等（1993）预测COL4A5基因可能与一个α-2-like基因配对。实际上，他们证明了这种情况，证明了COL4A6基因以头对头的方式位于X染色体上，并且位于COL4A5基因的452 bp之内（303630）。

▼ 分子遗传学
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Rost等在4名先天性X连锁性耳聋6（DFNX6; 300914）的匈牙利家庭受影响的男性成员中（2014年）确定了COL4A6基因的半合子突变（G591S；303631.0002）。5名女性杂合突变携带者发展为轻度听力丧失，其中1名女性突变携带者在46岁时未受影响。通过X染色体的外显子组测序发现了该突变。在另外96名听力下降的患者中，COL4A6基因的测序未发现任何突变。

▼ 细胞遗传学
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X连锁形式的Alport综合征（ATS; 301050）是由COL4A5基因的突变（303630）引起的。周等（1993）发现，当COL4A5的缺失延伸到邻近的COL4A6基因时，ATS可能伴有食管中的弥漫性平滑肌瘤病（DL）（ATS-DL; 308940）。这是“连续基因综合症”的明显例子。周等（1993年）得出结论，COL4A6基因及其产物对于正常的平滑肌分化至关重要。尽管作者建议一些孤立的Alport综合征患者也可能具有COL4A6突变，但在许多ATS患者中进行的Southern印迹分析排除了异常模式。

▼ 基因型/表型的相关性
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Heidet等（1995）表明，在7例弥漫性平滑肌瘤/ Alport综合征复合体患者中观察到的COL4A5和COL4A6基因的缺失仅涵盖COL4A6的前两个外显子，其断点位于COL4A6的第二个内含子，其大小超过65 kb。3名无平滑肌瘤且COL4A5基因的5个主要部分缺失的ATS患者表现出更大的COL4A6缺失。此外，通过RT-PCR在患有弥漫性平滑肌瘤病/ Alport综合征复合体的患者的食道肿瘤样品中检测到COL4A6 mRNA产物。这些结果表明，连续基因综合征是由异常截断的α-6（IV）链引起的。

更大的遗传损伤完全消除了仅在ATS中存在的两种胶原基因。需要保留COL4A6的关键区域，包括其第三内含子的一部分，以使平滑肌瘤病发生。有人提出，该内含子含有第三种尚未确认的抑制DL基因的结构或调控元件。或者，COL4A6的截短形式可能会直接影响平滑肌细胞的生长。植木等（1998）研究了一个19岁男孩，他在6岁时被发现患有血尿，并伴有与Alport综合征相符的肾脏活检结果。8岁时，他出现了食管功能障碍并接受了食管胃切除术。对COL4A6 / COL4A5区域的研究表明，从COL4A6内含子3的第三个PstI位点的3个引物的3个引物延伸到COL4A5内含子1的BamHI位点的5个引物的17kb缺失。因为这两个基因是头对头的，所以该缺失消除了COL4A5的第一个编码外显子和COL4A6的前两个编码外显子。植木等（1998年）发现断点共享相同的序列，而该序列又与拓扑异构酶I（TOP1；126420）和II（TOP2；126430）的共有序列紧密同源。）。其他DNA证据表明该患者是该突变的体细胞镶嵌。使用α链特异性单克隆抗体的免疫组织化学分析支持了这一结论，因为它表明在平滑肌细胞瘤的大多数但不是全部基底膜中都不存在胶原蛋白IV的α-5和α-6链。他们还记录了患者肾脏的肾小球基底膜中类似的节段染色模式。围绕断点的拓扑异构酶的多个共有序列的存在可能表明在COL4A5 / COL4A6区域中发生体细胞删除的机制，但短期和长期COL4A6缺失之间表型差异的原因仍然未知。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001已从数据库中删除

.0002聋哑人，X染色体连锁 6（1个家庭）
COL4A6，GLY591SER
Rost等人在匈牙利有X连锁耳聋6（DFNX6; 300914）的4个受影响的男性家庭中（2014年）在COL4A6基因的第23外显子中发现了半合子c.1771G-A过渡，导致高度保守残基处的gly591-to-ser（G591S）取代。该突变通过X染色体外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。在407个种族匹配的对照中或公共SNP数据库中均未显示。4名女性杂合突变携带者随着年龄的增长出现轻度听力下降，1位女性携带者在9岁时出现轻度听力下降，另一位女性携带者在46岁时不受影响。没有突变携带者有肾或眼异常。G591S取代在三重螺旋结构内高度保守的甘氨酸残基处的位置预计会破坏整个胶原分子的稳定性。