粘多糖贮积病II

粘多糖贮积病II是一种罕见的X连锁隐性疾病，由溶酶体酶异氰酸酯酶的缺乏引起，导致糖胺聚糖在几乎所有细胞类型，组织和器官中逐渐积累。MPS II患者会从尿中排泄过量的硫酸软骨素B（硫酸皮肤素）和硫酸肝素（硫酸乙酰肝素）（McKusick，1972；Wraith等，2008）。

II型粘多糖贮积病（MPS2; Hunter综合征）是由Xq28染色体上编码二聚氨基磺酸盐（IDS; 300823）的基因突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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MPS II是一种多系统疾病。临床表现包括严重的气道阻塞，骨骼畸形，心肌病，并且在大多数患者中，神经系统功能下降。死亡通常发生在生命的第二个十年，尽管一些病情较轻的患者可以活到第五个或第六个十年（Wraith等人，2008年总结）。

McKusick（1972）认识到MPS II有2种临床上可区分的形式：在大多数情况下，重度形式（称为MPS IIA）在15岁之前会逐渐发展为智力障碍和肢体残疾并死亡，而轻度形式（称为MPS IIB；请参阅下文）。与成年后的存活相适应，已知已发生生殖（DiFerrante and Nichols，1972），并且智力受到最小程度的损害（如果有的话）。McKusick（1972）指出，与常染色体形式相反，MPS的X连锁形式缺乏角膜混浊（参见MPS IH，607014）。

幽灵等（2008年）指出，MPS II应该被视为两个极端（严重和衰减）之间的连续体。他们指出，尽管对于受更严重影响的患者，其临床病程是相对可预测的，但该疾病的临床表型和减毒形式的进展存在很大差异。

Danes和Bearn（1965）发现，患有这种疾病的患者的成纤维细胞显示出异色细胞质内含物，杂合子的成纤维细胞中约有一半显示出这种内含物。

Sapadin和Friedman（1998）指出，在一个4.5岁的患有Hunter综合征的非洲裔美国男孩中，蒙古人广泛出现斑点。这些斑块在出生时就存在于臀部和腰区域。其他斑块继续出现在整个背部的脊柱旁区域，较小的病变发生在前躯干上。“卵石状”皮肤首先出现在近端手臂上，不久后在肩cap骨和大腿上变得可见，随后在胸腔区域可见。其他特征是亨特氏综合症的典型特征，已通过酶法测定得到证实。

Ochiai等（2003年）调查了造血干细胞移植（HSCT）前后在7名日本Hunter综合征婴儿中蒙古斑点的发生。HSCT之前的观察结果显示，所有患者出生时都有广泛的蒙古斑点，并且在HSCT之后的时期内没有任何消退的迹象。电子显微镜的发现表明，在第四阶段，含色素的皮肤黑素细胞含有许多游离的黑素体。这些被细胞外鞘围绕，并被弹性纤维包围。Ochiai等人的结果（2003年）表明广泛的蒙古斑和亨特综合征之间存在强烈的临床相关性，超微结构发现表明色素沉着过度是一种长期症状。Ochiai等（2003年） 结论认为，识别广泛的蒙古斑是必不可少的，因为它可能导致轻度亨特综合征患者的早期诊断。

黄等（2015年）描述了5例亨特综合征患者的脉络膜视网膜病变。在2名9岁和20岁的多灶性色素沉着性视网膜病变患者中，光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）显示色素性视网膜病变区域出现局灶性脉络膜变薄。还观察到轻度，模糊和增厚的外部限制膜（ELM），视网膜色素上皮和中央凹处的椭球区之间的距离变宽以及中央凹处的椭球区的破坏。在一名18岁的具有视网膜分裂病史的男子中，SD-OCT表现为轻度的视网膜皱褶，中央凹处的ELM模糊和增厚以及一些小的囊性变化。在2名10岁和14岁的视网膜色素变性视网膜病变患者中，SD-OCT显示出一些囊性间隙，模糊的ELM，椭圆体区域破坏和脉络膜毛细血管的弥散性丧失。

II型减毒粘多糖贮积病（MPS IIB）

Hobolth and Pedersen（1978）描述了一个有6例轻度Hunter综合征的家庭，其中2例的存活率分别达到65岁和87，以及3例受影响男性的后代。

Tsuzaki等（1987）描述了一种异常温和的亨特综合症。他们的患者在14岁时具有正常的生长发育。放射学上有轻度的骨质疏松症，面部特征粗大，肘部和肩关节屈曲挛缩，中度肝脾肿大。他在8岁时患有主动脉瓣关闭不全的杂音，而在12岁时血管造影已显示出4级主动脉瓣关闭不全。母亲是一个健康的载体。Ballenger等（1980年）描述了一个24岁男子的痉挛性四肢瘫痪，原因是颈部脊髓增厚的脑膜受到撞击。气管狭窄需要气管切开术。

Yund等（2015）研究了20名平均年龄为15.8岁的MPS II减毒患者的大脑容量和躯体疾病负担与神经心理学结果的关系，包括智力，记忆和注意力的测量。将MRI体积与55个正常对照进行比较。智商和记忆力是平均水平，但注意程度比平均范围低1 SD。胼胝体的体积与年龄匹配的对照显着不同，相差22％。与对照组相比，MPS II患者未见与年龄相关的正常白质体积增加。躯体疾病负担，白质和胼胝体体积与注意力不足显着相关。评估年龄和开始治疗的年龄均不能预测注意力的结果。

临床变异

IDS基因座完全缺失的患者通常具有非典型表型，包括上睑下垂，阻塞性睡眠呼吸暂停和癫痫发作（Wraith等，1991；Froissart等，1993）。Steen-Bondeson等（1992）等人提出，亨特综合征患者的某些非典型特征可能是由于IDS区域中其他基因的缺失引起的。请参阅分子遗传学部分。

▼ 遗传
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亨特综合征是与X连锁的隐性疾病（McKusick，1972）。预计该疾病仅在男性中发现，但已报道某些女性。

Broadhead等（1986）描述了一个具有MPS II典型表达的2.5岁女孩。染色体研究表明，一条X染色体长臂部分缺失。Xq25乐队被认为丢失。使用BrdU进行的研究表明，缺失的X染色体始终在晚期复制，因此，假定存在于另一X染色体上的Hunter基因被充分表达。家族中没有其他亨特综合征的病例。但是，母亲的血清异戊二酸-2-硫酸盐硫酸酯酶部分缺乏（43％）。父亲的血清酶活性在控制范围内。因此，当无法确定母亲的携带者身份时，在解释X /常染色体易位的发现时必须谨慎行事，以作为X染色体断点处X连锁性状的指示。

克拉克等（1990年）描述了一个核型正常女孩的临床和生化上典型的亨特综合症。没有发生与经典男性患者的成纤维细胞交叉校正。在第二份报告中，克拉克等人（1990）提供了证据，他们认为这表明该患者的母亲X染色体被选择性灭活，而推测父亲X染色体携带了该疾病的突变。关键的证据是通过将患者的成纤维细胞与HPRT阴性仓鼠成纤维细胞融合而产生的体细胞杂交克隆，并在HAT-ouabain培养基中生长以选择含有至少一条活性人X染色体的杂交体而提供的。克拉克等（1991）提出了进一步的证据支持这一假设。

克拉克等（1992年）报道了由克拉克等人报道的与亨特综合征的核型正常女孩中突变X染色体显着不平衡表达相关的突变的分子特征（1990年，1991年）。从仅包含突变X染色体的体细胞杂种中提取的DNA的Southern分析显示，缺失了包括FRAXA（309550）和IDS基因3-prime端在内的几个Xq27.3-q28基因座。包括DXS52在内的三个侧面基因座是完整的。基于这些结果，克拉克等（1992）结论认为该突变是一个简单的缺失，最大延伸了3-5 cM到IDS基因的着丝粒侧。他们的研究表明，该缺失的端粒末端位于该基因编码序列的中间。

温彻斯特等（1992年）报道了在一个有核型的正常女孩中，同一双胞胎中的1个发生了Hunter综合征。分子研究显示，她的成纤维细胞和淋巴细胞均发生非随机X灭活，而她的正常双胞胎显示2 X染色体的使用率相等。鉴于先前有7对同卵双胞胎的报道，其中1例患有杜氏肌营养不良，温彻斯特等人（1992）提出孪生可能与非随机X失活密切相关。在某些双胞胎与DMD不一致的情况下，发现对称的非随机X失活，每个双胞胎显示出非随机模式，但方向相反。在至少一种情况下（Lupski et al。，1991），但是，有一个女孩表现出明显的随机模式，而受影响的女孩表现出非随机模式。温彻斯特等报道的亨特综合征患者（1992）属于后者。Goldenfum等（1996年）证明了温彻斯特等人报道的双胞胎（1992）对它们的cDNA的123位的胞嘧啶缺失了1个碱基对是杂合的。无症状科温显示随机X灭活。

在分析5个MPS II家庭样本时，共158例（1991）发现突变等位基因的分离符合孟德尔对X连锁隐性疾病的期望，但零星病例的比例明显低于突变选择平衡下的预期。样品之间的异质性很明显，但完全是由阿什肯纳兹（Ashkenazi）家族的样品引起的，在该样品中，隔离模式先前已被解释为暗示了有利于病理等位基因的产前选择。在他们通过最大似然法对5个样本进行分析时，Machill等人（1991）没有发现偏析的迹象。零星案件的明显缺陷可能是由于确定性偏见。

Zlotogora等人在以色列的Ashkenazi犹太人中说（1985）没有发现先证者的母亲之间的新突变。此外，他们发现杂合子雌性中亨特和正常等位基因的分离存在显着差异，前者偏爱后者。在非阿什肯纳兹（Ashkenazi）人口中，新突变的发生率和隔离率已接近预期值（Archer等，1983；Tonnesen，1984）。Zlotogora等（1991）报告说，以色列的12个患有Hunter综合征的犹太人家庭中有10个是Ashkenazi或摩洛哥血统。他们提供了进一步的证据，表明在这些家庭中几乎没有新的突变，并且他们证实了杂合子母亲的后代和患病儿童同胞中亨特基因与正常等位基因之间的分离比存在显着差异。建议选择有利于携带Hunter等位基因的X染色体。显然在其他种族中没有观察到。可能是由于另一个紧密相关的基因造成的，这种现象是犹太人所特有的。另一种可能性是，突变本身为该染色体带来了优势。

Froissart等（1997年）发现了一个男孩的母亲arg443-to-ter突变（300823.0001）的种系和体细胞镶嵌的证据。在不同比例的组织中发现了这种突变（白细胞，淋巴细胞和淋巴母细胞中的比例为7％，成纤维细胞中的比例为22％）。先证者的姐姐携带了“处于危险中”的等位基因（通过单倍型分析确定），但没有突变。在X连锁疾病的零星病例中，先证者母亲的种系镶嵌很难排除，应在遗传咨询中予以考虑。

Sukegawa等（1998）报道了一对患有亨特综合征的兄弟姐妹。两者都有正常的核型。该姐妹在基因组DNA中对R468L突变（300823.0015）是杂合的，但对于成纤维细胞和淋巴母细胞中的等位基因是纯合的，导致该疾病的相对严重表现。雄激素受体基因的甲基化模式分析表明，父本等位基因的X染色体失活偏斜。

▼ 测绘
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伯格等（1968）得出结论：在Xq28上，亨特基因座和Xm基因座（314900）彼此可测量的距离内，重组分数的最佳估计为0.09。

Mossman等（1983年）描述了一个3岁的典型亨特综合症女孩。她在X染色体和5染色体之间有明显的平衡易位，前者的断裂在q26和q27之间。父母的核型正常。母亲的成纤维细胞，血清和发根中的血统分析和正常的酶水平表明，孩子有新的突变。提出了亨特基因在q26-q27区域中的定位以及该女孩在易位的起源中的破坏。此处的原理与用于区域分配DMD轨迹（300377）以及其他几个位置的原理相同。易位染色体大概是活跃的染色体。罗伯茨等（1987年，1988年，1989年）重新审查了Mossman等人的案子（1983年）细胞遗传学研究得出的结论是，断点位于Xq28中，而不是如先前所建议的更近端。这一发现更符合与DNA标记的连锁研究，该研究表明基因座位于Xq28。此外，复制研究表明该患者的正常X优先失活。

蔡斯等（1986）得出结论，亨特基因座位于因子IX基因座（300746）的远端，因为这些基因座连锁的最大lod得分在θ= 0.25时为0.424，而亨特症候群与DX13连锁的最大得分为3.01。在θ= 0.1。DX13对应到Xq28。通过对DNA探针的研究，Upadhyaya等人（1985年，1986年）提出亨特的轨迹可能与Xq27上脆弱的地点接近。

Le Guern等（1990）使用Xq27-q28区域的4个多态性标记进行了家庭连锁研究。使用DXS304在theta = 0.0时的最大lod得分为6.57。此外，他们与其他人的发现一致地表明，Mossman等人描述的X; 5易位的断点（1983）位于DXS98的远端，而邻近DXS304。托马斯等（1989）通过研究含有衍生物X作为其唯一人类X染色体物质的细胞杂种，扩展了X; 5易位的研究。通过对DNA标记和显然经历了二次DNA重排的杂种克隆的研究，他们得出结论，“ IDS和FRAXA可能位于Xq27.3的同一子区域中”。

Couillin等（1990）描述了一种在单独的啮齿动物-人细胞杂交物中分离2 X； 5易位的衍生染色体的方法。该方法主要基于使用MIC2（313470）和MIC5（308840）抗原标记的免疫荧光筛选。发现MIC5基因在IDS和G6PD之间（305900）。Couillin等（1990年）得出的结论是，脆弱的X部位靠近IDS。威尔逊等（1991年）使用IDS cDNA克隆将基因定位到Xq28的脆弱X位点的远端。在具有X染色体常染色体易位的女性Hunter综合症患者中，该cDNA克隆还显示跨越X染色体断裂点（Suthers等，1989）。

▼ 诊断
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Tonnesen等（1983）发现Hunter综合征杂合子的两个细胞群之间的交叉校正被1-磷酸果糖或6-磷酸甘露糖抑制。通过向培养基中添加6-磷酸甘露糖或-1-磷酸果糖来防止培养的成纤维细胞中溶酶体酶在细胞内的吸收。他们研究了25种强制性载体，以确定1-磷酸果糖作为载体检测手段的有效性。在23个载体中，（35）S-硫酸盐的掺入显着增加。在1种载体中，在添加果糖之前已经增加了掺入，而在1种载体中，在果糖之前和之后都是正常的。汤森（1984）通过研究在存在和不存在果糖-1-磷酸中的（35）S-硫酸盐积累来鉴定Hunter携带者。Petruschka等（1983）通过研究培养物中正常细胞和亨特细胞以及强制性载体的各种混合物，测试了Tonnesen技术。他们得出结论，该方法“似乎适用于载波检测”。阿彻等（1983年）得出的结论是，将发根分析法和血清酶水平综合考虑时，载体检测是最好的。Daniele和Di Natale（1987）证明了Hunter患者血清和成纤维细胞中的交叉反应物质。Zlotogora和Bach（1986）建议通过测量母亲血清中的异氰酸酯硫酸酯酶可以对亨特综合征进行产前诊断。孕妇血清中的IDS水平持续升高。在怀孕的受亨特影响的男性胎儿中，血清酶水平没有变化。正常增加通常发生在第六至第十二周。

Bakker等（1991）发现IDS cDNA探针在12名荷兰Hunter综合征患者中有3个被部分缺失。在3例患者中的2例中，Southern印迹显示存在缺失连接片段，可用于其家族中高度可靠的直接载体检测。Schroder等（1993）在13个无关家庭中，有16名患者和36名女性患MPS II，使用了不同的载体检测测试，即血清中IDS活性，培养的皮肤成纤维细胞中硫酸盐的掺入以及RFLP分析。确认有29名女性为携带者，在5名女性中，杂合状态被排除在外。基因内IDS cDNA探针和侧翼探针的使用提供了与生化方法相同或更好的载体检测准确性。在2例患者的DNA中发现了结构性改变：一个显示出主要的缺失，包括IDS基因的整个编码序列。在另一例患者的HindIII / pc2S15印迹中出现了一个异常的Southern片段，这表明通过IDS基因内含子中的点突变实现了新的HindIII限制性酶切位点。

本西蒙-希夫等（1993年）证实了IDS活性血清测定法在鉴定杂合子中的可靠性。血清测试正确地检测了通过血清分析测试的12个一级亲属中的11个，7个携带者中的6个以及5个非携带者中的5个。在血清测试中唯一具有明显假阴性结果的病例被认为代表生发性镶嵌症。

在一个没有幸存的受影响个体的家庭中，蒂姆斯等人（1998）描述了使用PCR产物的直接染料引物测序来进行载体测试，以鉴定专性载体中的混合碱基。在IDS基因的第8外显子中观察到两个混合碱基。这些导致错义突变和无意义突变。对另外四个女性家庭成员进行了相同突变的筛查，在这些其他受试者中均未发现任何突变，包括先前被皮肤活检鉴定为携带者的1名受试者。Timms等（1998年）得出的结论是，即使在疾病较轻的家庭中，这种方法也可用于提供有关受试者携带者状况的明确信息。

作为分子诊断的手段，Jonsson等（1995年）开发了一种快速的方法来对整个异丁二酸2-硫酸酯酶编码区进行测序：用自动机器对代表IDS cDNA的PCR扩增子进行测序，并通过计算机辅助的示踪分析来分析输出。在研究的11位患者中有10位发现了突变。在5例患者中发现了独特的错义突变。

▼ 临床管理
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Braun等（1993年）使用含有人类IDS编码序列的两性逆转录病毒载体，体外测试了Hunter综合征中酶缺陷的纠正。用该载体转导了亨特氏综合症患者的淋巴母细胞系，并表达了高水平的IDS酶活性，比正常人外周血白细胞或淋巴母细胞系高10到70倍。转导的细胞未能显示（35）SO4积累到糖胺聚糖中，表明重组IDS酶参与了糖胺聚糖的代谢。

Vellodi等（1999年）报道了在10例亨特病患者中进行的骨髓移植的结果。供体为HLA相同的同胞2例，HLA不相同的亲属6例，与志愿者无关的供体1例。在最后一种情况下，没有详细信息。仅有3名患者在骨髓移植后存活了7年以上。其中有1人在骨髓移植后11年死亡。作者认为，如此高的死亡率可能是由于捐赠者选择不当造成的。在长期存活的2名患者中，身体残疾和精神障碍呈稳定增长趋势。一名患者保持了正常的智力发育，仅有轻度的身体残疾。

Wang等（2009年）报告了2名与MPS II无关的男孩，分别被诊断为3岁9个月和4岁7个月。一个患有中度智力障碍和攻击性行为，而另一个则认知正常，没有行为问题。两者在脑部MRI上均具有白质异常和心室扩张，与认知功能无关。静脉内酶替代疗法（ERT）的治疗导致两例患者的脑部MRI表现均无变化，表明其缺乏进展。研究结果表明，即使以前认为ERT不能跨入大脑，但ERT可能会阻止或可能改善MPS患者的脑部MRI异常。Wang等（2009年） 提供了一些解释，包括减少体细胞GAG的积累，修复受损的脑内皮，以及可能有少量酶能够渗透到大脑中。

幽灵等（2008年）和Muenzer等人（2009年）审查了MPS II患者的临床管理。

Wang等（2011年）描述了ACMG标准和指南的溶酶体贮积病的症状前个体的诊断确认和管理。

▼ 人口遗传学
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Schaap和Bach（1980）报告说，1967年至1975年之间，在以色列出生的34,000名男性中，这种频率大约为1。

在英国进行的一项调查问卷研究中，Young and Harper（1982）估计亨特综合征的发生率约为132,000男性出生中的1。重度形式是轻度形式的3.38倍。没有发现犹太人的发病率增加。

在不列颠哥伦比亚省，1952年至1986年之间出生了6例Hunter综合征病例，在110,950例活产男婴中有1例发生（Lowry et al。，1990）。Chakravarti和Bale（1983）得出结论，以色列犹太人的亨特病高发（Goodman，1979）与遗传漂变兼容。

使用多个确定源，Nelson等（2003年）估计了西澳大利亚州在1969年至1996年期间粘多糖酶的发病率。亨特综合征的发生率约为320,000例活产中的1例（165,000例男性活产中的1例）。

Lin等（2009年）分析了台湾在1984年至2004年间MPS的发病率，发现所有MPS病例的合并出生率是每10万活产中有2.04例。MPS II（亨特综合征）的计算出生率最高（每十万活产1.07例），占所有确诊MPS病例的52％。尽管台湾地区MPS的总体发病率与西方人群的报告相符，但Lin等人（2009）指出，与大多数西方人群中MPS II发病率较高的报道相反，他们的研究表明台湾地区MPS II发病率较高。

Khan等（2017）分析了日本和瑞士粘多糖多糖的流行病学并将其与其他国家的类似数据进行了比较。日本的数据收集于1982年至2009年之间，共发现467例MPS病例。合并出生率为每10万活产中有1.53。MPS II的最高出生率是0.84，占所有MPS的55％。MPS I（请参阅607014），III（请参阅252900）和IV（请参阅253000）分别占15％，16％和10％。MPS VI（253200）和VII（253220）较为稀有，分别占1.7％和1.3％。1975年至2008年（34岁）在瑞士进行了回顾性流行病学数据收集，确定了41例活着的MPS患者。合并出生率是每100,000个活产婴儿1.56个。MPS II的最高出生率是0.46，占所有MPS的29％。MPS I，III和IV分别占12％，24％和24％。从日本人口中可以看出，MPS VI和VII更为罕见，分别占7.3％和2.4％。在日本，MPS II的高出生率与其他东亚国家的MPS II相当，后者的MPS II约占所有MPS形式的50％。在某些欧洲国家（德国，北爱尔兰，

▼ 分子遗传学
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威尔逊等（1991）在23位来自澳大利亚和英国的Hunter患者中，有7位发现了缺失或基因重排。在14名无关的德国MPS II患者中，有2名使用IDS cDNA克隆作为探针，通过Southern分析发现了IDS基因的结构改变。在其中一名患者中，一名严重受累的男性未检测到Southern片段。

Wraith等人在2例IDS基因完全缺失的不相关患者中（1991）报道表型是非常严重的亨特综合征。此外，两者均具有MPS II中不常见的特征，即一位患者发作较早，另一位患者出现上睑下垂。

在12位患者中，Bunge等人（1992）使用单链构象多态性分析进行突变分析。大多数发现错义或无义突变，以及少数碱基对的缺失或插入。大概只有20％的Hunter患者完全缺失了IDS基因或完全改变了IDS基因。Hunter患者之间广泛的临床变异性显然反映了广泛的分子异质性。

Palmieri等（1992）分离了横跨IDS基因的1.2-Mb YAC重叠群。在该区域中鉴定出几个推定的CpG岛，表明存在其他基因。对来自25位无关的意大利MPS II患者的DNA的Southern分析发现4例IDS基因缺失或重排。来自具有基因易位断点的患者的DNA允许重叠群相对于着丝粒的方向。

Steen-Bondeson等（1992）使用包含完整IDS基因的cDNA克隆作为探针，在Southern分析46名不同种族的无关MPS2患者中，研究了IDS基因的重排和缺失的发生。在9位患者的DNA中发现了结构改变，其中2位显示出大的缺失，包括该基因的所有编码序列。这些缺失的远端和近端断点是通过IDS基因两侧的标记杂交确定的。观察到的改变中有七个构成了该基因的主要重排。通过Southern分析，这些重排中的六个显示出相似或相同的模式，表明IDS基因内易于发生结构改变的区域。Steen-Bondeson等（1992） 还证实了IDS探针在IDS基因重排家族中可能用于载体检测。

Froissart等（1993年）描述了2例似乎完全删除了IDS基因的患者。这些患者似乎患有更严重的亨特综合征。

通过对总共26个案例的研究，Bunge等人（1993）发现大约20％的患者有整个IDS基因的缺失或其他主要结构改变。在约23％的病例中，发现缺失1、2或3个碱基对，而其余的患者（约57％）携带预测氨基酸置换，翻译过早终止或异常剪接的点突变。

霍普伍德等（1993）回顾了猎人综合症的IDS基因的突变。到目前为止，通过Southern分析研究的319位患者中，有14位基因完全缺失，有48位部分缺失或其他总体重排。所有完全缺失或严重重排的患者都有严重的临床表现。在总共32位患者中，已鉴定出29个不同的“小”突变：4个无义突变和13个错义突变，从1到3 bp的7个不同的小缺失，大多数导致移码和链过早终止，以及5个不同的剪接位点突变还导致mRNA中的小插入或缺失。在5个无亲缘关系的临床表型较轻的患者中，观察到由新的供体剪接位点产生的60 bp缺失。

Sukegawa等（1995）描述了显示不同程度的严重性的日本猎人综合症患者IDS基因的点突变的8个新例子。

邦德森等（1995）鉴定了一个IDS假基因，他们将其命名为IDS2，位于IDS基因的90 kb端粒内。他们表明，在大约13％的Hunter综合征患者中，该区域参与了与IDS基因的重组事件。在分子水平上对所产生的重排的分析表明，这些患者经历了重组事件，该事件导致内含子7中IDS基因的破坏以及中间DNA的反转。具有相似重排类型的所有6位患者均显示IDS基因的内含子7与接近IDS2基因座外显子3的序列之间发生重组，这表明这些区域是重组的热点。核苷酸测序表明，该倒转是由IDS基因和IDS2基因座中存在的同源序列之间的重组引起的。由于重组没有观察到可检测到的缺失或插入。IDS2假基因包含与IDS基因的外显子2和3以及内含子2、3和7有关的序列。由同源重组引起的类似倒置的一个例子是涉及因子VIII基因的内含子22（F8;300841）导致严重的A型血友病（306700）。就F8基因而言，倒置几乎只发生在雄性生殖细胞中。因此，据推测，雌性生殖细胞中的X染色体配对可抑制导致倒位的错配。有趣的是，F8基因和IDS基因都位于Xq28（X染色体的远端部分，通常在雄性中不成对）。邦德森等（1995年）提供了有关IDS2基因的其他信息。

Birot等（1996年）描述了一位患有Hunter综合征的患者，其中IDS基因与假基因之间通过染色体间重组进行交换显然导致外显子4、5、6和7的内部缺失。在重排的基因中，连接内含子包含假基因内含子3。 -和内含子7相关的序列。

Rathmann等（1996年）确定了31名MPS II家庭/患者的IDS突变。二十个突变是新颖而独特的，另一个是新颖的，但在3名无关患者中发现。检测到的一种突变特别令人关注，因为它是一个内含子，在远离编码区的内含子中被A到G取代，这是有害的，因为它会产生一个新的5引物剪接供体位点，从而导致包含78- bp内含子序列（300823.0014）。作者分析了编码区中总共101个点突变，发现它们在外显子3、8和9中趋于频繁。CpG二核苷酸参与了47％的点突变，其中G：C-to -A：T转换占近80％。几乎所有的复发点突变都涉及CpG位点。对这个小组研究的50个家庭的分析表明，突变在男性中子发生的频率更高。他们估计男女比例在3.76和6.3之间。

Froissart等（1998）研究了70位无关的Hunter患者，并在每位患者中发现了一个突变。存在惊人的分子异质性。在14名患者中鉴定出大的基因重排。在其他56例患者中，鉴定出43种不同的突变，以前没有描述31种。由于在几位患者中仅存在少数突变，因此基因型/表型的相关性很困难。在44例散发病例中，有5例未发现母亲是携带者。单倍型分析表明男性减数分裂中的突变频率很高。

Isogai等（1998年）描述了一系列43例日本人Hunter病患者中IDS基因的25个不同小突变。与其他系列一样，在外显子9的第468位密码子中发现了3个不同的突变：arg468到trp（309900.0012），arg468到gln（309900.0013），arg468到leu（309900.0015）。所有3个突变都与严重的表型有关。

Timms等（1998年）描述了一个患者，其特征为中度至重度亨特综合征，并且在IDS外显子1上游有一个178bp的缺失，跨越了一个预期的启动子元件。所有9个IDS外显子的测序均未显示编码区内或内含子/外显子边界内的任何其他突变。178bp的缺失侧翼有2个13bp的直接重复序列和潜在的DNA拓扑异构酶II识别位点。这些发现提示了蒂姆斯等人（1998）非同源重组作为删除的可能机制。表达研究未检测到IDS转录本。

在对31个患有Hunter病的西班牙家庭进行的一项研究中，Gort等人（1998年）发现22个新的小突变（7个先前由同一小组报道）和4个大的缺失或重排。这使得当时已报道的单独的IDS突变数量接近150（1999年）通过在18位无关的MPS2患者中鉴定出17个突变，为这种情况的分子异质性提供了更多证据。突变包括7个错义突变，5个小缺失，2个插入，2个剪接位点突变以及外显子4、5、6和7的基因内缺失。其中9个是新突变。

Karsten等在36名患有Hunter综合征的俄罗斯患者中进行了研究（1998）发现了25个不同的突变，其中15个是新颖的。大多数错义突变导致中等或严重的表型。

▼ 基因型/表型的相关性
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在评论中，Muenzer等人（2009年）指出，IDS基因中很少有常见和复发性突变，使得基因型/表型之间的关联变得困难。他们指出，IDS基因的完全删除和复杂的重排总是导致严重的表型。尽管3个突变外显子9的468密码子（300823.0012，300823.0013，300823.0015）已经与严重的表型相关联，每一个也有报道患者减毒表型。类似地，1122C-T过渡（300823.0002）产生了一个缺失20个氨基酸的替代剪接位点，主要与减毒表型有关。

Xq28涉及IDS基因的连续基因删除

Steen-Bondeson等人 在患有典型的严重Hunter综合征的患者中也患有癫痫发作（1992年）确定了一个删除，其删除点在DXS295和DXS296之间。他们指出，Wilson等报道的2例患者中也描述了癫痫发作（1991）和Wraith等（1991）完全删除了IDS基因。比较这3例患者的断点，发现IDS基因附近的一个或多个基因可能与癫痫的发展有关。

Birot等（1996年）描述了一个在Xq27.2-q28中具有细胞遗传学上明显缺失的家族，该家族删除了IDS和FMR1基因。据说这是在男性患者中鉴定出的X染色体此区域中最大的缺失，表明该区域中任何基因的缺失都不是致命的。

Timms等（1997年）使用基因组DNA测序来鉴定IDS区域中的几个新基因。分析具有非典型症状的DNA缺失患者，以确定这些非典型症状是否可能是由于这些其他基因座的参与。2例癫痫发作的发生与IDS近端延伸直至FMR2基因座的一部分（包括309548）有关。其他（非癫痫发作）症状与远端缺失有关。另外，一组没有变异症状，且涉及IDS基因与相邻IDS假基因之间重组的特征性重排的患者显示了IDS远端基因座的正常表达。Timms等（1997）得出的结论是，与IDS一起突变时，这些结果共同将FMR2鉴定为癫痫发作的候选基因。

Karsten等（1997）指出IDS基因的区域，除了具有与外显子2和3以及内含子2、3和7同源的序列的IDS2基因之外，还包含几个新基因（例如，基因W，X和Y ）。另外，相邻区域已经重复，并以反向形式存在于IDS的端粒上。Karsten等（1997年）在亨特综合征患者中鉴定出2个明显的缺失，相距30 kb。一个缺失包括IDS基因的第5和6外显子。第二个缺失包括位于IDS基因端粒的W基因的外显子3和4。两种缺失都是在缺失断点处短的直接重复之间非同源（非法）重组事件的结果。Lagerstedt等（2000年）研究人员分析了亨特综合征患者的43.6 kb缺失，发现了融合转录本，包括来自基因W和IDS基因的序列。令人惊讶地，可以在源自各种组织的正常细胞系的RNA中检测到相似但更长的融合转录物，其包含基因W的外显子2-4和IDS基因的外显子4-9。

▼ 动物模型
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Wilkerson等（1998）描述了拉布拉多猎犬的亨特综合症。研究结果包括面部特征粗糙，大手法畸形，单侧角膜营养不良（II型粘多糖贮积症的非典型特征），泛发性骨质减少，神经系统进行性恶化以及酸性粘多糖尿点试验阳性。在培养的真皮成纤维细胞中证实了二氢异氰酸酯酶的缺乏。IDS的发根分析表明，母亲（母亲）是携带者，表型正常的男性同窝仔是正常的。

Garcia等（2007年）观察到，具有Ids-null的雄性小鼠从4周龄到其整个生命周期都显示出尿GAG排泄增加。组织GAG水平在7周龄时增加。与野生型小鼠相比，突变小鼠还表现出肝肿大，脾肿大和其他器官的肿大。其他特征包括毛发粗糙和零星的脱发，关节受限，手指弯曲，颅骨发育异常，活动减少以及寿命显着减少。影像学检查显示头骨和阑尾骨骼硬化，肿大。胫骨远端有骨膜骨形成，跟骨钙化。组织学研究显示在多个器官中弥漫性存在泡沫，空泡细胞类型。Garcia等（2007年） 注意到与人类疾病的相似之处。

▼ 历史
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Neufeld等（1977）描述了2个家庭，每个家庭有一个临床上受亨特综合征影响的女孩，并且具有严重的异氰酸酯2-硫酸酯酶缺乏症。患者核型正常，父亲正常。母亲的成纤维细胞的克隆未显示出与X连锁疾病有关的镶嵌现象。尽管不能完全排除X连锁基因的杂合性和随后的选择，但以前从未怀疑的异氰酸酯酶常染色体隐性基因的纯合性被认为是最可能的解释。需要在分子水平上研究酶以及在体细胞杂种中进行互补，以区分这些可能性。这两个家族中的突变可能是不同的（尽管可能是等位基因），因为它在一个家族中呈严重形式而在另一个家族中呈轻度形式。Neufeld（1981）提出，这些病例可能是多发硫酸酯酶缺乏症的一个例子（272200），其中尤为重要的是异戊二酸酯硫酸酯酶的缺乏。但是，在其中一个家庭中，这似乎不是解释。