脊柱干phy端发育不良伴角膜营养不良

PLCB3在启动受体介导的信号转导中起重要作用。PLC的激活在许多细胞中发生，是对激素，生长因子，神经递质和其他配体刺激的反应（Lagercrantz等，1995）。

细胞遗传学位置：11q13.1
基因座标（GRCh38）：11：64,251,529-64,269,451

▼ 克隆和表达
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Weber等（1994）通过删除映射在27个原发性甲状旁腺肿瘤中将 I型多发性内分泌肿瘤的基因（MEN1; 131100）定位到小于900 kb的区域。从该区域分离出的cDNA克隆之一在多个组织中表达了4.4kb的信息，包括在MEN1中受影响的组织，而在MEN1患者的5个内分泌肿瘤中未检测到转录本。序列表征表明该基因编码PLCB3，PLCB3是信号转导中的关键酶。

Lagercrantz等（1995）确定全长PLCB3 cDNA具有1,234个氨基酸的开放解读码组。Northern印迹分析显示在所有测试的组织中有4.4kb的转录本。

Mazuruk等（1995）克隆了PLCB3基因。它在包括视网膜，大脑和肾脏在内的多个人体组织中高度表达。在肝脏中检测到PLCB3 mRNA的水平要低得多。

▼ 基因结构
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Lagercrantz等（1995年）估计完整的PLCB3转录单位的大小约为15 kb。该基因包含31个外显子，所有剪接供体和受体位点均符合GT / AG规则。没有外显子的长度超过571 bp，最短的外显子仅跨越36 bp。超过一半的内含子短于200 bp，最短的仅79 bp。

Mazuruk等（1995）确定PLCB3基因横跨大约17 kb并且包含31个外显子。

▼ 生化特征
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晶体结构

Waldo等（2010年）描述了异三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）如何激活PLCβs，并进而被下游效应子失活。PLC-β-3的2.7埃结构与激活的G-α-q（600998）揭示了在PLC β和其他效应器中发现的一个保守模块，该效应器针对激活G蛋白的快速结合进行了优化。复合物中PLC-β-3的活性位点被分子内栓塞所阻塞，该栓塞可能在依赖G蛋白的锚定和脂酶在膜表面的取向时被除去。PLC-β-3的第二个域随后通过G-α-q加速鸟苷三磷酸水解，导致复合物解离并终止信号遗传。该结构域内的突变会大大延迟体外和体内的信号终止。Waldo等（2010年）得出的结论是，他们的工作提出了一种动态的捕捉和释放机制，用于增强由多种感官输入介导的时空信号。

▼ 测绘
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在人类性腺外生殖细胞肿瘤（EGCT）相关染色体易位的分子表征过程中，Sinke和Geurts van Kessel（1995）从11q13区域鉴定了YAC和粘粒。这些YAC之一的末端克隆似乎含有一段与PLCB3基因的一部分同源的DNA。他们克隆了整个cDNA，并确认了该基因位于11q13的位置。在EGCT DNA中未观察到异常杂交片段。该结果与mRNA研究一起，排除了PLCB3基因作为EGCT发展的候选基因。

Courseaux等（1996年）使用方法的组合来完善包括MEN1在内的11q13的大约5 Mb区域的图谱。他们提出了以下基因顺序：cen--PGA--FTH1--UGB--AHNAK--ROM1-MDU1-CHRM1-COX8-EMK1-FKBP2--PLCB3-[PYGM，ZFM1]- FAU--CAPN1-[MLK3，RELA]-FOSL1--SEA--CFL1--tel。

Gobl等（1995年）将Plcb3基因定位到小鼠19号染色体。

由于其染色体定位和生物学功能，Mazuruk等（1995）认为PLCB3是对人类遗传病症如巴比二氏综合征类型1有希望的候选（BBS1;参见209900），贝斯特病（153700），和2点形成性玻璃体视网膜病变（193235，133780）。由于PLCB3在11q13上的定位，在信号转导级联中的功能及其表达模式，被认为是I型多发性内分泌肿瘤（131100）中突变位点的诱人候选物，但被排除为此候选物未能找到突变而导致的疾病（Weber等，1997 ; de Wit等，1997）。

▼ 分子遗传学
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Ben-Salem等在2名来自近亲的阿联酋家族的近亲中，他们患有自发角膜巩膜发育不良和角膜营养不良（SMDCD；618961）（2018）在PLCB3基因（A878S; 600230.0001）中发现了错义突变的纯合性，该突变与疾病隔离并且在200个种族匹配的对照染色体中未发现。功能分析表明，A878S是亚型变异体，导致PLCB3底物PIP（2）积累，并导致患者成纤维细胞肌节蛋白细胞骨架失调。

▼ 动物模型
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吗啡和其他μ阿片样物质调节许多细胞内信号传导途径，包括由PLC介导的途径。通过研究缺乏Plcb3的小鼠，谢等人（1999）建立了PLC和μ阿片类药物介导的反应在行为和细胞水平上的牢固联系。与野生型相比，缺乏Pclb3的小鼠在产生抗伤害感受时，吗啡的ED50值最多降低10倍。降低的ED50值不太可能是阿片受体数量或亲和力变化的结果，因为在野生型和Plcb3缺失小鼠之间，mu-，κ-和δ-阿片受体的全脑Bmax和Kd值均无差异。谢等（1999年）证明了PLCB3构成了可能通过蛋白激酶C引起的对阿片类药物应答的负调节的重要途径（参见176982），并表明个体之间阿片类药物敏感性的差异可能部分是由于遗传因素。他们指出，王等（1998）报道了Plcb3基因的定向破坏引起胚胎致死性。他们的构建体删除了第11至17外显子，而Xie等人使用的构建体删除了外显子（1999年）部分删除1个外显子，可能解释了Xie等人研究的动物中没有致死性（1999）。

Li等（2000）研究了缺乏Plcb3的小鼠。这些小鼠发展为自发性多灶性皮肤溃疡，通常从6个月或更大的年龄开始。病变主要位于耳朵后面或脖子上，但有时也出现在面部。在缺乏Plcb2（604114）和Plcb3的小鼠中观察到相似的表型。病变组织的组织学检查显示病变组织中白细胞过度浸润。大多数白细胞是巨噬细胞或淋巴细胞。

Wang等人使用缺少Plcb2，Plcb3或Plcb2和Plcb3的小鼠（2008）确定Plcb3是小鼠巨噬细胞中的主要功能同工型。Plcb3缺乏症不会影响巨噬细胞的迁移，粘附或吞噬作用，但会通过上调Pkc（见176960）依赖性Bclxl的上调而导致对几种凋亡诱导剂的超敏反应（600039）。在缺乏apoE（107741）的动脉粥样硬化小鼠模型中，与缺少apoE的小鼠相比，缺乏apoE和Plcb3的小鼠在动脉粥样硬化病变中表现出更少的总巨噬细胞和增加的巨噬细胞凋亡，并减少了病变的大小。Wang等（2008年） 结论是PLC活性对于促进巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块中的存活至关重要。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001伴有角膜营养不良的脊柱近端巩膜异型增生症（1家庭）
PLCB3，ALA878SER

Ben-Salem等在2名来自近亲的阿联酋家族的近亲中，他们患有自发角膜巩膜发育不良和角膜营养不良（SMDCD；618961）（2018）在PLCB3基因中鉴定出c.2632G-T颠倒的纯合性（c.2632G-T，NM_000932.2），导致在自动抑制Ha2-prime螺旋中高度保守的残基上出现ala878-to-ser（A878S）取代在近端C末端域中的元素。该突变在家庭中与疾病隔离，并且在200个种族匹配的对照染色体或dbSNP或EVS数据库中均未发现。但是，它在ExAC数据库（0.00001.82）中以杂合状态以较低的次要等位基因频率（MAF）出现。加上在同一核苷酸处的第二个杂合变异体（c.2632G-A; A878T），在ExAC数据库中，c.2632处的总多等位基因变异的频率为0.00006.385。与野生型PLCB3相比，瞬时转染的COS7细胞的细胞裂解物的Western印迹显示突变蛋白水平降低了95％。免疫荧光分析表明，与对照组相比，患者成纤维细胞中PLCB3底物PIP（2）的水平显着增加，并且在对照成纤维细胞中未见PIP（2）的核聚集。凝集素纤维的免疫染色显示，患者的成纤维细胞明显大于对照组。F-肌节蛋白的定量（请参阅102610）患者成纤维细胞的染色显示，肌节蛋白网络强度与正常成纤维细胞相比总体上显着降低，并且染色更为点状，突出了非常短的纤维。与对照成纤维细胞相比，患者成纤维细胞还显示出对压力的敏感性增加。