高铁蛋白血症-白内障综合征

铁存储蛋白铁蛋白是24个L-铁蛋白（FTL）和H-铁蛋白（FTH1; 134770）亚基的复合物，其比例在不同的细胞类型中有所不同。FTH亚基显示出铁氧化酶活性，将Fe（2+）转换为Fe（3+），因此铁可能存储在铁蛋白矿物质核中，从而防止了Fe（2+）与氧气发生不良反应。FTL亚基缺乏催化活性，但被认为有助于铁中心的成核和矿化（Sammarco等人，2008年的摘要）。

细胞遗传学的位置：19q13.33
基因组坐标（GRCh38）：19：48,963,940-48,966,878

▼ 克隆和表达
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Watanabe和Drysdale（1981）在无细胞系统中合成铁蛋白的研究表明，人和大鼠中的H和L亚基衍生自不同的mRNA分子。

布朗等（1983）指出，哺乳动物的肝和脾铁蛋白（相对质量约为450 kD）由2个物种的24个亚基组成，重亚基（相对质量21 kD）和轻亚基（相对质量19 kD）。他们提出的证据表明，在大鼠中，这两个亚基由单独的mRNA编码，并且一个基因家族编码了轻亚基。

卡佐拉等（1997）指出，人铁蛋白L链含有174个残基，表观分子量为19 kD。他们发现表观分子量为23 kD的血清铁蛋白是细胞内铁蛋白L链的糖基化形式。

Curtis等（2001）报道，人铁蛋白轻链包含175个残基，并且该肽折叠成5个命名为A至E的α-螺旋结构域。

▼ 测绘
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通过研究人/中国仓鼠杂种细胞并利用对人铁蛋白特异的放射免疫分析，Caskey等人（1983）显示染色体19编码铁蛋白的结构基因。通过原位杂交，McGill等（1984）证实了轻链基因对染色体19的分配，但是结论重链由1p编码。通过研究仓鼠-人和小鼠-人杂交细胞，其中一些易位涉及19号染色体，Worwood等（1985）结论是，铁蛋白的轻亚基（富含人脾铁蛋白）由19q13.3-qter片段中的一个基因编码，重链亚基（富含人心脏铁蛋白）的基因位于11号染色体上。Lebo等人分析排序的染色体（1985）证明了至少3条染色体上的铁蛋白轻链基因。

Munro等（1988）回顾了有关铁蛋白基因的信息。他们指出，在大鼠和人类中，都可以识别出几种铁蛋白假基因，这不仅是因为它们的侧翼是代表其反插入染色质的部位的5引物和3引物直接重复，而且还因为它们与通过缺少内含子和通过在功能基因的信使转录的3-末端插入聚腺苷酸尾部来实现功能基因。他们引用了Santoro等人的证据（1986）和Hentze等人（1986），在人类基因组中只有一个表达的H和一个表达的L基因。

通过键入2套遗传杂交的后代，Filie等（1998）确定了在小鼠中含有与铁蛋白轻链基因相关的序列的基因座的图谱位置。十二个基因座位于11个不同的染色体上。根据先前确定的人类同源物在19q13.3-q13.4上的位置，对应到7号染色体上一个位置的这些基因之一预计将包含表达的Flt1基因。

▼ 基因功能
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酵母中表达的人铁蛋白通常含有很少的铁，这导致了Shi等人的研究（2008年）假设，不表达铁蛋白的酵母可能也缺乏将铁传递给铁蛋白所需的必需铁伴侣。Shi等人在遗传筛选中鉴定了在酵母中表达时可能增加铁蛋白中铁含量的人类基因（2008）鉴定了poly（rC）结合蛋白-1（PCBP1; 601209）。PCBP1在体内与铁蛋白结合，并在体外与铁结合并促进铁装载到铁蛋白中。人细胞中PCBP1的耗尽会抑制铁蛋白铁的负载并增加胞质铁库。因此，Shi等（2008年） 结论认为，PCBP1可以在铁转运至铁蛋白时起细胞质铁伴侣的作用。

使用在HEK293细胞中表达的报道基因，Sammarco等（2008年）确定在常氧培养条件下（20％氧气）存在过量铁时，FTL和FTH的表达均增加。但是，在缺氧的培养条件下（1％的氧气），在过量铁的存在下，FTL而不是FTH的表达增加。Sammarco等（2008年）得出的结论是，FTL和FTH的表达受到差异调节。

Mancias等（2014年）使用定量蛋白质组学来鉴定人类细胞中一组新型且已知的富含自噬体的蛋白质，包括货物受体。像已知的货物受体，核受体辅激活物-4（NCOA4; 601984）中的溶液高度富集自噬体，并与自噬-8（ATG8）相关联的相关蛋白招募货物-受体复合物到自噬体（参见，例如，GABARAPL2，607452） 。与NCOA4相关的蛋白质的公正鉴定揭示了铁蛋白重链（参见FTH1、134770）和FTL，这是一种铁填充的笼状结构的组成部分，可保护细胞免受反应性铁物种的侵害，但可通过自噬降解从而释放出铁。Mancias等（2014年）发现将铁蛋白递送至溶酶体需要NCOA4，而缺乏NCOA4的细胞无法降解铁蛋白会导致生物利用度降低。Mancias等（2014年）得出的结论是，他们的研究确定NCOA4是铁蛋白自噬周转的选择性货物受体，这对于铁稳态是至关重要的，并为进一步剖析自噬体货物-受体的连通性提供了资源。

▼ 分子遗传学
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高铁蛋白血症伴或不伴白内障

博蒙特等（1995）在高铁蛋白血症 -白内障综合征（HRFTC; 600886）中确定了FTL基因的5个主要非编码区（134790.0001）中铁反应元件（IRE）的突变。

Camaschella等（2000年）报道了一个只有中等程度高铁蛋白血症和亚临床白内障的父母，他们在FTL的IRE中鉴定出一个突变（51G-C；134790.0009）。

Kannengiesser等在17名无关的高铁蛋白血症患者中，其中1名患有双侧白内障（2009）确定了FTL N末端的错义突变的杂合性（T30I；134790.0017）。

神经变性与脑铁蓄积3

Curtis等（2001）确定了在FTL基因的核苷酸460（134790.0010）之后的腺嘌呤插入，该腺嘌呤预计会改变患有脑铁蓄积3（NBIA3; 606159）的神经退行性疾病患者FTL基因产物的C末端残基。神经铁蛋白病。

L铁蛋白缺乏症

Cremonesi等 在健康的52岁低血清L-铁蛋白（LFTD; 615604）的女性中（2004）确定了FTL基因的ATG起始密码子的一个杂合突变（M1V; 134790.0018），预计将破坏蛋白质翻译和表达。这些发现表明，L-铁蛋白对全身铁代谢没有影响，并暗示L-铁蛋白的单倍剂量不足不会引起神经或血液学临床影响。

在一名常染色体隐性血清L-铁蛋白缺乏症的23岁女性中，Cozzi等人（2013）在FTL基因（E104X; 134790.0019）中鉴定出纯合的截短突变。选择FTL基因进行测序是因为患者的血清铁蛋白水平无法检测。该患者患有儿童期全身性癫痫，轻度认知障碍，脱发和腿部躁动综合征，但无血液学异常。Cozzi等（2013年）指出，这是第一例报告完全丧失FTL的患者。

▼ 基因型/表型的相关性
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由FTL突变产生的表型取决于FTL基因中突变的位置。在患有高铁蛋白血症-白内障综合征的患者中，突变最常见于FTL mRNA的铁反应元件（IRE）茎环内，从而导致对铁反应蛋白结合的亲和力降低和FTL蛋白的过度生产。这种过量的铁蛋白聚集在眼晶状体中。具有脑铁蓄积3的神经退行性疾病患者的FTL基因第4外显子具有截断突变，导致移码并在大脑和其他器官中蓄积了含铁蛋白的球形包裹体。一名具有FTL单倍功能不全的对照组的血清铁蛋白水平较低，但没有血液学或神经系统异常，表明FTL的单倍功能不全不是致病性的（Cremonesi等，2004）。最终，有1例儿童特发性全身性癫痫，轻度神经认知障碍和不安腿综合征的患者据报道完全丧失了FTL。该患者没有血液学异常（Cozzi等，2013年总结）。

▼ 动物模型
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Vidal等（2008）发现转基因小鼠表达具有498insTC突变的人FTL（134790.0014）形成了模仿人类遗传性铁蛋白病的组织学和行为学特征。转基因的表达引起行为和运动功能障碍，导致寿命缩短。组织学和免疫组织化学分析显示，到8周龄时，转基因小鼠在整个中枢神经系统的神经元和神经胶质以及大多数外周组织的有丝分裂后细胞中形成了核和胞浆内包涵体。核内含物由累积的三价铁，不溶于洗涤剂的铁蛋白，泛素化的蛋白质和蛋白酶体的元素组成。核内含物变大，几乎完全占据了核，从而将染色质移至核膜上。

▼ 等位基因变异体（20个示例）：
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.0001高铁蛋白血症伴或不伴白内障
FTL，-160A-G
该突变以前称为c.-146A-G，现在称为c.-160A-G（+ 40A-G）（Luscieti等，2013）。

博蒙特等（1995年）证明了患有常染色体显性遗传高铁蛋白血症和白内障的3代家庭的受影响成员（HRFTC；600886）在FTL基因的铁应答元件（IRE）中带有杂合的A到G过渡。作者将变体称为40A-G。受影响的成员表现为早发性双侧白内障。裂隙灯检查表明在两个晶状体的所有层中都沉积有类似灰尘的斑点（粉状白内障）。没有其他临床表现。所有受影响的成员的循环铁蛋白水平均升高，没有其他血液学或生化异常。肝活检排除了遗传性血色素沉着病，肝脏活检没有发现铁超载，而是认为脂蛋白的色素在肝细胞中大量沉积是由于L铁蛋白的积累。100880）。他们表明，该突变取消了体外IRP的发现，并导致从患病患者建立的培养的淋巴母细胞中高组成型，调节性差的L铁蛋白合成。

Aguilar-Martinez等（1996年）在一个8岁男孩和他的父亲中，他们均患有高铁蛋白血症和白内障，在杂合状态下确定了FTL基因146位的A到G过渡。祖父的祖父也患有白内障。父母都是法国血统。母亲的铁蛋白水平正常，无白内障。此突变和147G-C突变（134790.0002）都涉及5碱基序列（CAGUG），该序列表征了IRE的环结构（此A-to-G突变似乎与Beaumont等人（1995年）报道的A-to-G突变相同，因为IRE仅包含1个腺嘌呤残基。）

McLeod等人在一个大型家庭中，有11名成员患有高铁蛋白血症-白内障综合征（2002）确定了保守的CAGUG基序中的相同突变。他们将这种突变称为核苷酸40的A到G改变。

.0002高铁蛋白血症伴或不伴白内障
FTL，-159G-C
此突变以前称为c.-147G-C，现在称为c.-159G-C（+ 41G-C）（Luscieti等，2013）。

Girelli 等描述的2个遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC; 600886）家庭中的1个（1995），Girelli等（1995）在FTL基因IRE的CAGUG序列的第三个核苷酸中发现了G到C的转化。父亲和两个孩子受到影响。与遗传性血色素沉着病患者不同，他们的血清铁和运铁蛋白饱和度正常至较低，并且经肝和骨髓活检评估没有实质性铁超负荷的证据。当进行不必要的静脉切开术时，他们会迅速发展为缺铁性贫血（通过适当的铁疗法可逆转），血清铁蛋白水平持续升高。与遗传性血色素沉着病的进一步区别是优势遗传和与HLA的缺乏关系。Aguilar-Martinez等（1996）指出，此突变位于FTL基因序列的5个prime未翻译的部分的核苷酸147。

.0003高铁蛋白血症伴或不伴白内障
FTL -168G-A
Luscieti等（2013年）将该突变称为c.-168G-A（+ 32G-A）。

卡佐拉等（1997）研究了2个高铁蛋白血症和先天性白内障家庭（HRFTC; 600886）以常染色体显性谱系模式进行多代测序。在一个家庭中，根据高铁蛋白血症错误地诊断出遗传性血色素沉着病；进行穿刺术后出现小细胞性贫血和血清铁水平低下，而血清铁蛋白水平没有明显变化。在这些研究人员看来，铁蛋白L亚基的合成在受影响的个体中失调。他们推测，受影响个体的L亚基基因铁反应元件具有分子损伤，阻止了铁调节蛋白（IRP）结合的高亲和力，并导致L亚基的过量生产。家族1的四个受影响成员在L亚基IRE的点突变中是杂合的：在高度保守的核苷酸中，第32个核苷酸的单个G到A转换

Shekunov等（2011年）报道了在5代中西部美国德国血统家族中的13个成员中的32G-A突变。在这13名成员中，有9名散光大于1个屈光度，这在高铁蛋白血症和先天性白内障以前没有报道。与报告中另一个家族中报道的32G-T突变（134790.0006）相比，更高的铁蛋白水平和更严重的白内障与32G-A突变相关。

.0004高铁蛋白血症伴或不伴白内障
FTL，-182C-T和-178T-G
Luscieti等（2013）将这些突变称为c.-182C-T（+ 18C-U）和c.-178T-G（+ 22U-G）。

在一个患有高铁蛋白血症和白内障的家庭（HRFTC；600886）中，Cazzola等人（1997）发现受影响的成员在FTL基因的1个等位基因上有2个突变。这些被认为是铁蛋白L亚基基因IRE下部茎的18C-U变化和22U-G变化。该先证者是一名26岁的妇女，被怀疑患有先天性白内障遗传性高铁蛋白血症，原因是血清铁蛋白水平高，血细胞计数正常，血清铁和转铁蛋白饱和度正常。这位妇女患有无症状的先天性核性白内障，而该血统的其他两名受影响成员，即她的姐姐和外祖父也是如此。

.0005伴或不伴白内障的高铁蛋白血症
FTL，29-BP DEL，NT-190
Luscieti等（2013）将此突变称为c.-190_-162del29（+ 10_38del29）。

在一个有3代受高铁蛋白血症-白内障综合症（HRFTC; 600886）影响的家庭中，Girelli 等人（1997）证明了综合症状是由FTL基因的IRE的29-bp删除。该缺失涉及IRE茎碱基配对必不可少的整个5个引物序列，并且预计会引起IRE茎-环二级结构的破坏和通过IRE / IRP结合几乎完全消除铁蛋白合成的阴性对照。Girelli等（2001年）以常染色体显性遗传模式为该家庭提供了4代受影响成员的随访。白内障手术前几天拍摄的裂隙灯照片显示，该家庭的11岁成员患有粉状白内障，而其31岁的姨妈则患有向日葵白内障。

.0006伴或不伴白内障的高铁蛋白血症
FTL -168G-T
Luscieti等（2013年）将此突变称为c.-168G-T（+ 32G-U）。

马丁等（1998年）描述了2个高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC；600886）家族，这些家族在FTL基因的IRE 茎突上有一个新突变，并表明该突变改变了IRE的蛋白结合亲和力。范围为2个突变，它们改变了IRE环中的相邻核苷酸，分别为146A-G（134790.0001）和147G-C（134790.0002）。他们发现，白内障发病年龄的某些差异可能与这种疾病有关，这可能是由于调节晶状体FTL缺损的渗透性的其他遗传或环境因素所致。他们证实，尽管血清铁蛋白水平持续升高，患者的铁存储却没有增加，因此，他们对静脉穿刺术的治疗耐受性差。在这两个家庭中，受影响的成员在IRE凸起处为G到T过渡的杂合子。该突变消除了G32和C50之间的碱基配对，这对于IRE的正确构象可能是必需的。

Shekunov等（2011年）报道了在英国和德国/奥地利血统的美国中西部美洲五世家族中的32G-T突变。9名受影响成员的散光度数也大于1屈光度，这种关联以前在高铁蛋白血症-白内障综合征中未见报道。

.0007高铁蛋白血症伴或不伴白内障
FTL -161C-T
Luscieti等（2013）将此突变称为c.-161C-T（+ 39C-U）。

Mumford等（1998）描述了两个英国家族遗传性高铁蛋白血症 -白内障综合征的突变（HRFTC；600886）。一个家族的先证者对于点突变是杂合的，该点突变对应于L-铁蛋白mRNA中的+39 C-U取代。第二个家族携带一个杂合点突变，对应于L-铁蛋白mRNA的+36 C-A转换（134790.0008）。对后一个家庭的先证者进行了贫血调查，并在她的一次例行检查中发现了贫血，以输血。她曾与其他8个家庭成员一起手术摘除过早的白内障。她的儿子5岁时需要摘除白内障。

McLeod等（2002年）在源自意大利的澳大利亚家庭的受影响成员中发现了相同的突变。先证者是一个45岁的男人，有双侧白内障和高铁蛋白血症的病史，没有铁超负荷。自5岁以来，他的11岁儿子就因先天性白内障而受到随访。

.0008白癜风伴或不伴白内障
FTL -164C-A
Luscieti等（2013）将此突变称为c.-164C-A（+ 36C-A）。

Mumford等（1998）描述了两个英国家族遗传性高铁蛋白血症 -白内障综合征的突变（HRFTC；600886）。一个家庭的先证者对于点突变是杂合的，该点突变对应于L-铁蛋白mRNA中的+39 C-U取代（134790.0007）。第二个家族携带一个杂合点突变，对应于L-铁蛋白mRNA的+36 C-A转换。对后者家庭中的先证者进行了贫血调查，并在她的例行常规检查中发现其中一次是为了输血。她曾与其他8个家庭成员一起手术摘除过早的白内障。她的儿子5岁时需要摘除白内障。

.0009伴或不伴白内障的高铁蛋白血症
FTL，-149G-C
Luscieti等（2013）将此突变称为c.-149G-C（+ 51G-C）。

Camaschella等人在一个加拿大家庭的2个成员中，血清铁蛋白适度增加且临床上无症状的双侧白内障（HRFTC; 600886）（2000年）在FTL基因的IRE中鉴定出一个51G-C突变。父亲和女儿受到影响。在这种情况下，与野生型相比，突变的IRE与铁调节蛋白的结合减少。结构建模预测51G-C会在IRE结构的侧凸处引起碱基对的重排，这可能会修饰IRE构象。一个重要的事实是，父亲和15岁女儿的白内障无症状。

Giansily-Blaizot等（2013年）报道了一名54岁的加拿大裔女性，患有高铁蛋白血症和白内障，该妇女在FTL基因中携带纯合+ 51G-C突变。一些家庭成员，包括可能是近亲的父母和两个同胞，都有视力障碍或已知的白内障，但这些人无法接受检查。纯合突变在这种疾病中非常罕见，但患者的表型与杂合突变携带者的表型相似。Giansily-Blaizot等（2013年）推测，这种突变不会发生在FTL基因铁反应元件的凸起或上部茎的高度保守区域，即使在纯合状态下，其作用也可能比其他突变轻。

.0010带脑铁积聚的神经生成3
FTL，1-BP惯性，460A
在一个大家庭中，一个常染色体显性遗传性基底神经节疾病被隔离，称为神经变性伴脑铁蓄积3或神经铁蛋白病（NBIA3; 606159），另外5个具有类似表现的个体，Curtis等（2001）确定了FTL基因的核苷酸460后的腺嘌呤插入，这预计会改变基因产物的22个C-末端残基，并通过4个额外的残基延伸链。预计该突变会破坏D螺旋，DE环和E螺旋的末端。E螺旋的残基在铁蛋白的4倍对称轴上形成疏水通道，高度保守，并且对于铁芯形成是必不可少的。在300多个Cumbrian对照中未发现此突变。

虽然Chinnery等（2003年）报道说，他们在患有神经铁蛋白病的法国家庭的受影响成员中发现了460insA突变（2009年）得出的结论是，该家族中的突变实际上是458insA的变化（134790.0016）。两种突变均产生相同的EcoN1限制性酶切位点。

.0011伴或不伴白内障的高铁蛋白血症
FTL，6-BP DEL，NT-178
Luscieti等（2013）将此突变称为c.-178_-173del6（+ 22_27del6）。

卡佐拉等（2002年）描述了一个意大利家庭，其中血清铁蛋白升高和早期发作的严重双侧白内障（HRFTC；600886）与FTL基因铁反应元件中的6 bp缺失有关。删除发生在TCT重复中，并且可能是通过滑动错配的机制发生的。该突变可以解释为缺失22-27、23-28、24-29或25-30。

.0012高铁蛋白血症伴或不伴白内障
FTL，-168G-C
Luscieti等（2013）将此突变称为c.-168G-C（+ 32G-C）。

Campagnoli等人在患有高铁蛋白血症 -白内障综合征（HRFTC; 600886）的家庭中受影响的成员中（2002年）确定了FTL基因的杂合32G-C颠覆。作者指出，在IRE凸起结构中的核苷酸32（32G-A; 134790.0003和32G-T; 134790.0006）上还描述了2个其他突变。该家族最后一代的两个姐妹在18个月大时出现白内障，比大多数报道的病例早。

.0013带脑铁积聚的神经生成3
FTL，ALA96THR
Maciel等在一名19岁的男子中出现帕金森氏症，共济失调和皮质脊髓征，与神经铁蛋白病（NBIA3; 606159）一致（2005）在FTL基因鉴定了杂合的474G-A转换，导致在蛋白质的保守的残基的ala96对thr（A96T）替换。他无症状的母亲和13岁的兄弟也携带了这种突变。MRI显示患者及其母亲双侧苍白坏死，并且所有3种突变携带者的血清铁蛋白均降低。该患者还患有轻度的非进行性认知缺陷和发作性精神病，这可能与非携带叔叔患有精神分裂症无关。

.0014神经生成与脑铁积聚3
FTL，2-BP INS，498TC
Vidal等人在一个患有神经铁蛋白病（NBIA3; 606159）的法国大家庭的受影响成员中（2004）确定在FTL基因的外显子4的杂合的2 bp插入（498_499insTC），导致在C末端增加了16个残基，预计会导致C末端二级结构的丧失。该表型的特征是在进行性帕金森病，小脑性共济失调，锥体束征和认知功能减退的第三个十年开始发作。神经病理学分析显示，整个大脑的神经元和神经胶质以及某些神经外组织中都含有铁蛋白包涵体。Vidal等（2004年） 注意到发现与突变体FTL可能无法适当存储铁，导致细胞内铁和突变体FTL多肽积累的假说相符。

.0015带脑铁积聚的神经变性3
FTL，16-BP DUP，NT469
Ohta等人在一名患有神经铁蛋白病（NBIA3; 606159）的日本母亲和儿子中（2008年）在FTL基因的第4外显子中发现了一个杂合的16 bp重复序列（469_484dup），从而用一个新的23个氨基酸序列替换了14个C末端残基。儿子在35岁时出现手部震颤，并在35岁时出现脚部拖拉现象。到42岁时，他出现了肌张力低下，过度伸展，步态不稳，失音，显微镜检查，反射亢进和认知障碍。没有观察到僵硬，痉挛，肌张力障碍，舞蹈症。他的母亲在10岁时出现手部震颤，在35岁时出现行走困难，发展为认知障碍和运动障碍，并在64岁时死亡。这两名患者的脑部影像均显示基底神经节呈对称性囊性变化。儿子在MRI上发现了基底节和黑质的高强度病变。Ohta等（2008年） 提示突变的FTL蛋白不能保留铁，而铁是在神经系统中释放的，从而导致氧化损伤。

.0016带脑铁积聚的神经生成3
FTL，1-BP DUP，458A
在患有神经铁蛋白病（NBIA3；606159）的法国家庭的受影响成员中，Devos等人（2009年）在FTL基因中鉴定出1 bp重复序列（458dupA）。患者在24至44岁之间出现症状。呈现的特征包括肌张力障碍，引起书写困难或步态障碍，随后迅速发展为口面部，咽部和喉肌张力障碍。L-DOPA无效。没有人出现痉挛，反射异常或明显震颤。三个已故家庭成员发展了小脑共济失调。全部发展为中度皮质下/额叶痴呆。其他非典型特征包括眼球垂直运动受限和轻度自主神经障碍，包括体位性低血压，便秘和尿失禁。脑部成像显示基底节的铁沉积和囊性空化。血清铁蛋白水平降低。134790.0010）（Chinnery等，2003）。

.0017高铁蛋白血症伴或不伴白内障
FTL，THR30ILE
Kannengiesser等在17名无关的高铁蛋白血症患者（HRFTC; 600886）中，其中1名患有双侧白内障（2009年）已在FTL基因中鉴定出89C-T过渡的杂合性，导致在N端“ A”α螺旋的高度保守残基处出现thr30-ile（T30I）取代。对10个携带T30I突变的家庭进行的聚类分析表明，该突变存在于20个受影响的亲戚中，但在血清铁蛋白水平正常的10个亲戚中不存在。528个对照个体中也没有该突变。在特定个体中以及同一家庭中受影响个体之间，血清铁蛋白水平存在明显的波动。在37名携带突变的受影响个体中未发现特征性临床症状，尽管有4名主诉关节痛和3名虚弱。血清铁蛋白高糖基化率为90％至99％（正常范围，Kannengiesser等（2009）假设该突变可能通过增加N末端“ A”α螺旋的疏水性来增加L-铁蛋白分泌的功效。

.0018 L-铁蛋白缺乏症，常染色体显性
FTL，MET1VAL
Cremonesi等在52岁的女性血清L-铁蛋白（LFTD; 615604）降低（2004年）在FTL基因的起始密码子中发现了杂合的c.1A-G过渡，导致了met1-to-val（M1V）取代。预测该突变将禁用蛋白质翻译和表达。该妇女是高铁蛋白血症-白内障综合征基因研究的对照对象，没有铁缺乏性贫血或神经功能障碍的病史。这些发现表明L-铁蛋白对全身铁代谢没有影响，并且还表明L-铁蛋白的单倍剂量不足不会引起临床血液学或神经系统异常。

.0019 L-铁蛋白缺乏症，常染色体显性
FTL，GLU104TER
Cozzi等在一名23岁的血清L-铁蛋白缺乏症的意大利女性（LFTD; 615604）中进行了研究（2013）在FTL基因的外显子3中鉴定出纯合的c.310G-T转化，导致在α-螺旋C的中间进行了glu104-to-ter（E104X）取代，导致截短的蛋白质无法折叠成一个完整的铁蛋白笼子。选择FTL基因进行测序是因为患者的血清铁蛋白水平无法检测。尽管mRNA水平与对照组相似，但患者成纤维细胞中没有FTL蛋白。该患者患有童年特发性全身性癫痫病，后来得以解决，轻度认知障碍和不安腿综合征。患者细胞显示正常FTH（134770）表达，与对照相比增加了铁掺入H均聚物铁蛋白中。这与患者细胞中不稳定铁池减少4倍有关。野生型FTL的表达改善了这些细胞缺陷。与对照相比，E104X成纤维细胞显示出其他异常，包括H均聚物铁蛋白的周转增加和活性氧的产生增加，以及细胞毒性增加。来自患者成纤维细胞的重编程神经元也显示出增加的活性氧以及铁缺乏。Cozzi等（2013年） 他指出这是第一例报告完全丧失FTL的患者，但指出该表型可能是FTL功能丧失或FTH均聚物活性改变引起的功能增强所致。

.0020高铁蛋白血症伴或不伴白内障
FTL -164C-T
Luscieti等人在患有高铁蛋白血症伴或不伴白内障的西班牙家庭的受影响成员中（HRFTC；600886）（2013年）在FTL基因中鉴定出c.-164C-T过渡，导致IRE上茎发生+ 36C-U变化。体外研究表明，该突变引起铁调节蛋白结合的轻度降低。该先证者由近亲父母出生，是一名54岁的女性，自18岁起就具有10年高铁蛋白血症和白内障病史。她没有铁过载的迹象。血清铁，转铁蛋白饱和度和肝功能检查正常。一个姐姐和一个表弟患有类似的疾病。家族史显示，一位受影响的已故叔叔和一位受影响的已故父亲。先知的已故母亲从未被诊断出患有白内障，但患有严重的近视。先证者的三个孩子和她的姐姐也显示出这种疾病的迹象。先证者和她的妹妹被发现是突变的纯合子，而受影响的孩子和堂兄是突变的纯合子。具有纯合突变的个体没有比杂合子显着受到更大的影响。该报告指出，由于个体间和个体内变异性，这种疾病的基因型/表型相关性难以建立。