子痫前期/子痫1

子痫前期与慢性高血压和妊娠高血压一起构成妊娠高血压疾病，其特征在于妊娠20周后出现新的高血压（血压140/90或更高），并伴有临床相关蛋白尿。子痫前症是全球孕产妇死亡和发病的前四位原因之一（Payne等人，2011年摘要）。

子痫前期也被称为妊娠蛋白尿高血压（Davey和MacGillivray，1988）。子痫前期患者中有很大一部分患有肾小球内皮病，这是该病的独特组织病理学特征（Fisher等，1981）。严重先兆子痫的不同形式的特征在于溶血，肝酶升高和血小板低（HELLP综合征）（Brown等，2000）。

细胞遗传学位置：2p13
基因座标（GRCh38）：2：68,400,000-74,800,000

子痫前期/子痫的易感基因座包括染色体2p13上的PEE1，染色体2p25上的PEE2（609402）和染色体9p13上的PEE3（609403）。PEE4（609404）是由10q22号染色体上的STOX1基因（609397）突变引起的。PEE5（614595）是由4p12染色体上的CORIN基因（605236）突变引起的。已经发现与PEE的关联与染色体1q上的EPHX1基因（132810）有关。

▼ 遗传
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Humphries（1960）对约翰霍普金斯医院分娩的母女对中的妊娠高血压毒血症进行了系统研究。在分娩的孕妇中有毒血症的女儿中有28％发生了毒血症，而对照组中只有13％。Chesley等（1968）做了类似的研究，结果相似。如果在妊娠中对一名先兆子痫妇女的两个或多个女儿进行了检测，则在53％的家庭中，至少有一个女儿的第一次妊娠中发生了毒血症。

Cooper和Liston（1979）尚未就遗传异质性，母体对胎儿基因型的作用以及可能的基因型-基因型相互作用得出明确的结论。发表在《柳叶刀》（匿名，1980年，1988年）和《英国医学杂志》，匿名，1980年的社论对子痫的遗传学研究进行了很好的评论。

库珀等（1988）报道了3代和4代参与的几个例子。尽管如此，Chesley和Cooper（1986）进行的谱系分析表明常染色体隐性遗传的“异常”等位基因频率约为0.25。

Arngrimsson等（1990年）根据Humphries（1960）研究的模式，对冰岛的94个家庭进行了3或4代的研究。这些家庭是从1931-47年分娩的患有先兆子痫或先兆子痫的索引妇女的后代中衍生出来的。儿子和女儿继承遗产。他们得出结论，隐性模型或显性模型都可以拟合数据。

Esplin等（2001年）发现，由妊娠合并先兆子痫引起的男性和女性比受控制的男性和女性生一个由妊娠合并先兆子痫引起的孩子的可能性要高得多。他们的发现与Liston和Kilpatrick（1991）的建议相符，即先兆子痫遗传的单基因模型最能解释低风险人群（3％至6％）先兆子痫的发生率，即存在纯合子。母亲和胎儿都有相同的隐性基因。按照该模型，胎儿必须具有1个隐性的父系隐性等位基因才能发展先兆子痫。

Cnattingius等（2004年）分析了瑞典家庭同胞同胞的妊娠结局，包括来自244,564对同胞同胞的信息，这些同胞对有701,488例怀孕。作者发现，先兆子痫风险的35％归因于母体遗传效应，20％归因于胎儿遗传效应（母婴遗传效应同等贡献），13％归因于夫妻效应，不到1％归因于夫妻效应。共享同胞环境，其中32％来自不可测因素。Cnattingius等（2004年）得出结论，遗传因素占先兆子痫风险的一半以上，而母体基因比胎儿基因贡献更大。他们认为，夫妻效应是由于父母之间的遗传相互作用。

桑顿和麦克唐纳（1999）对女性双胞胎进行了队列研究，通过问卷调查获得了有关妊娠高血压疾病的信息，并从医院或全科医生的记录中验证了诊断。自我报告的先兆子痫的遗传力为0.221，非蛋白尿高血压为0.198。然而，从医院记录中未确认自我报告为先兆子痫的夫妇。根据医院记录，先兆子痫的遗传力为0.0，非蛋白尿高血压的遗传力为0.375。使用模型将先兆子痫作为与非蛋白尿性高血压分开的疾病，并假设下一个对子痫前期既是单合子的又是一致的，则先兆子痫的估计遗传力仍为0.0。使用非蛋白尿性高血压被视为轻度先兆子痫的阈值模型，遗传力估计为0.247。他们得出的结论是，非蛋白尿性高血压和先兆子痫均不会以简单的孟德尔方式遗传，并且这两个特征对多因素遗传的遗传贡献比以往所认为的要小。

Berends等（2008年）分析了来自荷兰遗传分离人群的106名妇女的家族聚集，血缘和原产地影响，其中50名以前有先兆子痫，56例先前有宫内发育迟缓（IUGR）的孕妇。其中八分之六的妇女，即39例先兆子痫和47例IUGR病例，可能与14代内的一位祖先有关联。先前先兆子痫或妊娠并发IUGR的相关妇女比例显着高于偶然预期，并且先前先兆子痫和IUGR的近亲结婚妇女的比例较对照组增加（p小于0.001对彼此而言）。Berends等（2008年）指出先兆子痫和IUGR的共隔离现象支持常见的遗传病因，父母近亲结婚比例高表明潜在的隐性突变。在这两种疾病中均未发现有母本效应的证据。

▼ 人口遗传学
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子痫前期使西方国家的妊娠复杂化为3％至8％，并导致孕产妇死亡的10％至15％。无效者的发病率在3％至7％之间，多产者的发病率在1％至3％之间（Uzan等人，2011年摘要）。

▼ 发病机理
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Napolitano等（2000）研究了胎盘单元中ET1（131240）和NO系统之间的相互作用。他们检查了可诱导性一氧化氮合酶ET1的mRNA表达（iNOS; 163730），以及从先兆子痫（PE）和血压正常妊娠获得的人类培养的胎盘滋养层细胞中的eNOS。PE细胞中ET1的表达增加，而代表NO合成的主要来源的iNOS减少了。相反，eNOS表达增加。ET1能够影响其自身表达以及正常和PE滋养细胞培养细胞中的NOS亚型表达。这些发现表明，ET和NOS同工型之间存在功能上的关系，这可能构成导致子痫前期病理生理特征的胎盘血流减少和对母体循环中血流阻力增加的生物学机制。

Cross（2003）综述了先兆子痫遗传学的各种解释和3种不同的小鼠模型，提示其可以通过3种孤立的机制引发：妊娠加重的既有的临界产妇高血压，血管紧张素II的水平升高（参见106150）。胎盘分泌过多的肾素引起的产妇循环（179820），以及胎盘病理。他指出，母体和胎儿基因对疾病发作的潜在贡献使其在人类中的遗传分析变得复杂。

梅纳德等（2003）发现子痫前期中可溶性FMS相关酪氨酸激酶1（FLT1; 165070）上调，导致sFLT1全身水平升高，在分娩后下降。子痫前期妇女的sFLT1升高与游离血管内皮生长因子（VEGF; 192240）和胎盘生长因子（PGF; 601121）的循环水平降低有关，从而导致体外内皮功能障碍，并通过外源性VEGF和PGF得以挽救。将sFLT1给予妊娠大鼠可诱发高血压，蛋白尿和肾小球内皮病（先兆子痫的经典病变）。梅纳德等（2003年）表明，过量的循环sFLT1有助于子痫前期的发病机理。

Levine等在120名先兆子痫妇女和120名相匹配的血压正常对照中进行了研究（2004年）测量整个怀孕期间的血清血管生成因子sFLT1，PGF和VEGF的水平。从妊娠的13周到16周开始，先兆子痫的妇女的PGF水平显着低于对照组（p = 0.01），其中最大的差异发生在先兆子痫发作的前几周，与sFLT1升高有关。该水平在先兆子痫女性中也更为明显。莱文等（2004年）得出结论，sFLT1水平的升高和PGF水平的降低预示了先兆子痫的发展。

佩奇等（2000年）使用mRNA指纹图谱和人类数据库寻求血管活性的胎盘神经肽，并鉴定出神经激肽B（162330）。在雌性大鼠中，怀孕20天后NKB的浓度比动物高几倍，从而引起大量的升压活动。在人类妊娠中，NKB的表达仅限于胎盘的外合体滋养细胞，早在第9周血浆中就可以检测到明显的NKB浓度，并且在孕妇诱发的高血压和先兆子痫中，NKB的血浆浓度明显升高。佩奇等（2000年） 提示怀孕初期NKB水平升高可能是高血压和先兆子痫的指标，某些神经激肽受体拮抗剂的治疗可能有助于缓解症状。

在对先兆子痫的发病机理和遗传学的综述中，Roberts and Cooper（2001）指出胎盘与母体组织之间相互作用的异常可能是主要原因，但是与正常妊娠的差异的确切性质仍然难以捉摸。易感性有遗传成分，但母体和胎儿基因型的相对贡献尚不清楚。

Pipkin（2001）回顾了先兆子痫危险因素的证据。

Wallukat等（1999）报道先兆子痫患者发展出抗1型血管紧张素II受体的自身抗体（AGTR1；106165），并提示这些抗体可能参与了先兆子痫患者中血管紧张素II诱导的血管病变。周等（2008）向先兆子痫妇女注射总IgG或亲和纯化的血管紧张素AT1受体抗体，观察小鼠先兆子痫的关键特征的发展，包括高血压，蛋白尿，肾小球内皮细胞增生，胎盘异常和小胎儿。通过与AT1受体拮抗剂洛沙坦共注射或通过中和抗体的7个氨基酸的表位肽可以防止这些特征。周等（2008）得出结论，先兆子痫可能是妊娠引起的自身免疫性疾病，其中疾病的关键特征是自身抗体引起的血管紧张素受体激活引起的。

▼ 测绘
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PEE1

与大多数其他人类疾病不同，先兆子痫影响2个人，即母亲和孩子，这两个人都可能受到严重影响。尽管对该病的病理生理学尚未完全了解，但家族性聚集是显而易见的。Arngrimsson等（1999年）报道了代表343名受影响妇女的冰岛家庭的全基因组筛选结果。包括非蛋白尿先兆子痫（妊娠高血压），蛋白尿先兆子痫和子痫的患者，他们在2p13处检测到一个点，其lod得分为4.70。

摩西等（2000）报道了来自澳大利亚和新西兰的34个家庭的中等密度基因组扫描的结果，代表121名先兆子痫妇女。多点非参数连锁分析显示了在D2S112和D2S151之间以144.7 cM连锁到2号染色体（lod = 2.58）的暗示证据。发现与11q23-q24染色体的连接较弱。鉴于复杂特征的易病性基因座图位置估计值的精确度有限，Moses等人（2000年）得出结论，在2号染色体上的发现与Arngrimsson等人在冰岛进行的研究相一致（1999年），并且他们的结果可能表示来自澳大利亚和新西兰的人群中存在相同基因座的证据。他们提出，子痫前期子痫基因-1应将2号染色体基因座标记为PREG1。

Oudejans等。等（2015）在INO80B基因（616456 ）中鉴定出一个SNP rs34174194作为与染色体2p13连锁的冰岛家庭先兆子痫的易感性等位基因。TG SNP改变了INO80B的3-prime UTR中高度保守的7个核苷酸序列。rs34174194的风险等位基因（G）减少了MIR1324与INO80B转录物的3-prime UTR的结合，并预计会增加INO80B的翻译。

其他链接协会

参见NOS3（163729），以讨论内皮型一氧化氮合酶（也称为eNOS）在妊娠高血压综合征发病中的可能作用，以及Arngrimsson等人的研究（1997）提供了一个证据，证明子痫前期易感基因座在编码NOS3基因的7q36区域。

哈里森等（1997）报告了使用15种信息丰富的家系对子痫前期/子痫（PEE）易感性基因进行全基因组连锁搜索的结果。在4q的D4S450和D4S610之间的2.8-cM区域被确定为PEE易感基因座的强候选区域。在此间隔内的最大多点lod得分为2.9。区域受影响成员方法中标记的分析也支持了该区域易感性基因座的可能性。

Lachmeijer等（2001年）进行了基因组扫描，包括67个受先兆子痫，子痫或HELLP综合征影响的荷兰同胞对家庭的293个多态性标记。共有12个区域显示标称lod得分峰值（lod得分在0.6到2.2之间），在129.5号染色体上的最高lod得分为1.99，为109.5 cM。对38个先兆子痫家族的分析表明，暗示性证据表明22q染色体在32.4 cM（lod得分2.41）和10q染色体在93.9 cM（lod得分2.38）之间存在连锁。在34个HELLP家庭中，这些峰不存在，但12q的峰增加到lod得分2.1。作者认为，这可能表明HELLP综合征与先兆子痫具有不同的遗传背景，他们指出这与澳大拉西亚学会关于妊娠高血压研究的共识声明相反（Brown等，2000），其中HEELP综合征被分类为先兆子痫的严重形式。Lachmeijer等人的荷兰基因组扫描之间的比较（2001年）和Arngrimsson等人进行的冰岛扫描（1999）显示染色体3p和15q的重叠区域。将荷兰先兆子痫家族与澳大利亚/新西兰的研究进行比较时，发现了11号染色体上的另一个重叠区域（Moses等，2000）。Lachmeijer等（2001）的结论是，这些重叠的区域可能带有母体易感基因，增加了妇女先兆子痫的风险。

使用其他微卫星标记，van Dijk等（2012年）重新分析了由Lachmeijer等人最初研究的34个HELLP综合征家庭（2001）发现染色体12q23区域的lod得分从2.1增加到2.37。Van Dijk等（2012年）然后测试了57个人，包括7个同胞对受累的家庭，4个堂兄对受累的家庭以及2个与伴侣不和谐的单卵双胞胎姐妹，其中36名女性受到了影响，在23.6 Mb地区有26个微卫星标记在12q23; 家谱分析将区域缩小到2个最小临界区间：D12S1607至PAH（612349）和D12S338至D12S317。在这两个间隔之内或附近，在38个已知或预测基因的编码序列中未发现突变。相反，发现HELLP基因座位于C12ORF48（613687）和IGF1（147440）（chr12：101,114,674-101,268,434，NCBI36）之间的154-kb基因间区域中，并且通过单倍型关联分析和深度测序证实了该区域。Van Dijk等（2012）筛选了基因间区域，并鉴定了一个长的基因间非编码RNA（lincRNA）转录本，在胎盘绒毛外滋养层细胞中表达（HELLPAR; 614985）。

待确认的协会

McGinnis等（2017）报告了第一个来自子痫前期妊娠的后代的全基因组关联研究（GWAS），并发现了第一个全基因组显着易感基因座（rs4769613 ; p = 5.4 x 10（-11））在4,380例病例和310,238例对照中。该基因座靠近FLT1基因（165070），编码Fms样酪氨酸激酶-1，提供了生物学支持，因为该蛋白的胎盘同工型（sFlt1）与先兆子痫的病理学有关（Maynard et al。，2003）。该关联在妊娠的子孙中最为强烈，在妊娠后期，先兆子痫在此发生，子孙的出生体重超过了第10个百分位。附近的其他变体rs12050029，与子痫前症相关的孤立于rs4769613。

▼ 分子遗传学
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在627个先兆子痫家庭（包括398个母亲三联症和536个胎儿三联症）中，GOPEC联合会（2005年）分析了先前报告的对子痫前期易感性的7个候选基因：血管紧张素原（AGT; 106150），血管紧张素受体AGTR1（106165）和AGTR2（300034），因子V Leiden变体（612309.0001），亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR; 607093），一氧化氮合酶（NOS3; 163729）和肿瘤坏死因子-α（TNF; 191160））。使用遗传不平衡检验，没有基因型风险比达到统计显着性的既定标准（后验概率小于0.05）。该GOPEC协会（2005）得出的结论是没有测试赋予先兆子痫的高风险的遗传变异。

Uz等（2007年）在46名患有先兆子痫的白人女性中，有10名（22％）的外周血细胞和86名对照组中的2名（2.33％）的外周血细胞中发现极度偏斜的X失活（大于或等于90:10）。 X染色体在某些患者的发病机制中。

与HLA关联

Kilpatrick等（1989年）研究了一组56名患有蛋白尿先兆子痫并有同卵姐妹的妇女。在第一次妊娠中，蛋白尿先兆子痫在姐妹中比在产科医院的人群中更为普遍。相对风险为6.0。妊娠高血压综合征患儿的HLA-DR4频率（见142860）高于血压正常怀孕的患儿，其中更多与配偶共享HLA-DR4。Kilpatrick等（1989）提到了一项对不相关女性的研究，在该研究中，他们证实了DR4与蛋白尿先兆子痫之间的关联。他们提出了这样的假设：先兆子痫发生在母亲和胎儿都是HLA连锁隐性基因纯合子时。威尔顿等（1990）然而，排除了子痫易感性基因与HLA的紧密联系。Liston和Kilpatrick（1991）研究了6个简单的孟德尔遗传模型，并拒绝了所有孟德尔遗传模型，除了其中母子和胎儿必须表达相同隐性基因以赋予易感性的模型。他们认为此模型与与HLA-DR4的推定关联一致。

基于这样的假设，先兆子痫发生在相对易感基因纯合子的女性中，Hayward等人（1992年）通过使用候选基因和随机DNA标记，在严格定义先兆子痫的2代家族中构建了一个排斥图。没有证据表明与HLA区域或与高血压的发病机制有关的几个基因相关联的证据，例如原三钠（108780），钠氢离子反转运蛋白（107310），盐皮质激素受体（600983）或糖皮质激素受体（138040）。Van Meter和Weaver（1993）评论了Hayward等人的研究（1992）。看到106150.0001，了解子痫前期与血管紧张素原基因的met235-thr突变的相关性信息，该突变映射至1q。

子痫前期是妊娠并发症，其中由于滋养细胞入侵失败，胎儿的血液供应不足。Hiby等（2004）指出，滋养层表面唯一的多态性组织相容性抗原是HLA-C分子（142840），包括父本等位基因，其被自然杀伤细胞受体的高度多态性KIR（见KIR2DL1; 604936）家族成员识别。有2个不同的KIR单倍型，分别称为A和B。单倍型A具有1个激活KIR和6个抑制性KIR，而单倍型B具有5个激活KIR和2个抑制性KIR。Hiby等（2004年）发现具有AA KIR基因型和HLA-C2胎儿的母亲患先兆子痫的风险大大增加。KIR2DL5（605305）是一种编码抑制性受体的单倍型B基因，在先兆子痫母亲中的发病率明显降低。KIR-HLA-C2相互作用似乎是生理学而非免疫学的，因为孕妇HLA-C型无关紧要。Hiby等（2004年）发现不同的人群在KIR AA频率和HLA-C2频率之间具有相互关系，这表明可能会选择这种组合，并且生殖成功可能影响KIR和HLA-C多态性的进化和维持。

与MTHFR关联

Sohda等（1997）研究了子痫前期亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR; 607093.0003）的677C-T多态性。他们发现与对照组相比，患者中677T等位基因和677T纯合基因型的频率增加。在其他研究中，MTHFR的677T变体已被确定为血管疾病的危险因素。

Rajkovic等（2000年）发现在677C-T多态性（607093.0003）的母亲MTHFR基因型与先兆子痫风险之间无统计学意义的关联。相反，Rajkovic等（2000）发现孕妇血浆叶酸浓度和先兆子痫的风险之间有很强的分级关联。血浆叶酸浓度低于5.7 nmol / L的妇女先兆子痫的风险增加了10.4倍。没有明确的先兆子痫风险和维生素B12浓度的模式。

与EPHX1关联

Zusterzeel等（2001）研究了先兆子痫病史的女性EPHX1基因（132810）的遗传变异性。他们发现，与子痫前期史（OR，2.0，95％CI，1.2-3.7）相比，高活性基因型tyr113 / tyr113（132810.0001）在女性中更为常见。在没有或没有出现溶血综合征，肝酶升高和低血小板（HELLP综合征）的组之间，发现多态性的频率没有差异。

Laasanen等（2002年）研究了133名芬兰先兆子痫和115名健康对照妇女的EPHX1基因中的2个单核苷酸多态性（SNP），这些妇女至少有2例正常怀孕。的外显子3 TC多态性的T等位基因（tyr113他; 132810.0001）中先兆子痫组中过多时，与对照组（0.66），显示的边界线的关联（P = 0.05）相比，（0.74）。使用该多态性和外显子4 AG多态性的单倍型分析（his139到arg; 132810.0002）显示，先兆子痫组高活性单倍型T / A（tyr113 / his139）明显过高（P = 0.01;优势比1.61,95％CI 1.12-2.32）。作者支持单倍型估计分析在检测能力方面比单点关联分析更有效地检测关联的可行性。

与GSTP1关联

Zusterzeel等（1999）发现谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1；134660）是正常胎盘和蜕膜组织中主要的GST同工型。在子痫前期妇女中，与对照组相比，他们发现胎盘和蜕膜中GSTP1的水平较低。Zusterzeel等（1999）建议先兆子痫中GSTP1水平降低可能表明解毒系统的能力降低，导致对先兆子痫的敏感性更高。在113个先兆子痫三重症患者（母亲，父亲和婴儿）中，Zusterzeel等人（2002年）发现GSTP1 val105多态性的频率增加（参见134660.0002与对照组相比，先兆子痫孕妇的母亲，父亲和后代）。子痫前期母亲，父亲和后代的GSTP1等位基因频率没有显着差异。作者强调了父亲对先兆子痫风险的贡献。

与凝血因子V的关联

布伦纳等。Kupferminc等人（1996年）在2例HELLP综合征患者中发现了因子V Leiden突变（R506Q；612309.0001），（1999年）发现该突变与多种产科并发症（包括先兆子痫）之间存在关联。Lindqvist等（1998），然而，发现先兆子痫和/或宫内发育迟缓的妇女与对照组之间的莱顿突变发生率无显着差异。在对芬兰妇女的研究中，Faisel等人（2004）发现子痫前期的易感性与V R485K因子多态性有关，而与莱顿突变无关。

与NOS3关联

Hillermann等人 对150名“有色”南非患者，50名正常妊娠，50名严重先兆子痫和50名胎盘早破患者进行了研究（2005年）发现突变胎盘组的GT和TT NOS3基因型的合并频率显着高于对照组（p = 0.006）。在随后发展为胎盘早剥的先兆子痫患者中，T等位基因成为发展胎盘早剥的主要危险因素（p小于0.0001）。然而，T变种似乎并未影响先兆子痫的风险。

▼ 动物模型
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Kanasaki等（2008）显示缺乏儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT; 116790）的怀孕小鼠表现出先兆子痫样表型，这是由于缺少2-甲氧基雌二醇（2-ME）引起的，雌二醇的天然代谢产物在第3代中升高。正常人怀孕的中期。2-ME的使用改善了Comt-/-妊娠小鼠的所有子痫前期样特征，但无毒性，并抑制了胎盘缺氧，Hif1a（603348）表达和可溶性Flt1（165070）升高。重度子痫前期妇女的COMT和2-ME水平显着降低。Kanasaki等（2008年） 有人说，Comt-null小鼠可能提供先兆子痫的模型，而2-ME可以作为先兆子痫的诊断标志物和治疗剂。