盐类皮质激素分泌过多

明显的盐皮质激素过量（AME）是低肾素高血压的常染色体隐性遗传形式，与低醛固酮，代谢性碱中毒，高钠血症和低钾血症相关。这种疾病是由于11型11-β-羟基类固醇脱氢酶（HSD11B2）活性的先天性缺陷导致的，导致生物活性皮质醇向无活性可的松的转化减少；这种缺陷使皮质醇可以作为盐皮质激素受体的配体，从而导致钠保留和体积膨胀。对螺内酯有良好的治疗反应（Ferrari，2010年综述）。

明显的盐皮质激素过量（AME）是由16号染色体上HSD11B2基因（614232）中的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Werder等（1974年）报道了一个3岁女孩，出生体重低，身材矮小，多饮，多尿和高血压，没有生殖器异常。实验室研究表明，高钠血症，低钾血症，代谢性碱中毒以及抑制的肾素和醛固酮。尽管血浆皮质醇是正常的，但尿类固醇激素谱显示四氢可的松低。地塞米松和螺内酯可减轻高血压。该发现与盐皮质激素过量相符。阿塔纳索夫等（2007年）提供了对Werder等人报道的患者的随访（1974年），他在40岁时因未治疗的高血压而再次出现蛛网膜下腔出血和终末期肾功能衰竭。

在2位无关患者中，Ulick等（1979）描述了皮质醇的外围代谢紊乱，表现为高血压，低血钾，血浆肾素活性低和对螺内酯的反应性。醛固酮水平不正常。尽管这些特征表明原发性盐皮质激素过量，但仍不能证明盐皮质激素过量生产。New等报道了其中一名患者（1977），是一名3岁的印度祖尼女孩，患有高血压，低血钾症和所有已知的钠sodium留糖皮质激素的分泌减少。第二名患者是中东血统的男孩，他在7岁时患有中风，残留左偏瘫，并在9岁时首次被发现患有高血压（血压高达250/180 mm Hg）。其他发现包括生长迟缓，III级视网膜病变，低钾血症和感觉减退。生化研究表明，活性皮质醇转化为可的松的速率降低，并且作者推测皮质醇的11-β-羟基氧化存在缺陷。Ulick等（1979）提出了“表观盐皮质激素过量”一词。

Monder等（1986）用AME研究了3个孩子，包括2个同胞。存在血浆肾素活性低和醛固酮和其他已知盐皮质激素水平低下的高血压和低钾性碱中毒。该症状对服用螺内酯或低钠饮食有反应，表明它们是由盐皮质激素受体介导的。Metyrapone也是有效的，表明占据受体的类固醇是11-β-羟基化的。皮质醇或ACTH的给药加重了高血压。

斯图尔特等（1988）研究了第一例成年AME患者。

Nikkila等（1993）报道了4例AME。在18个月时出现高血压，低钾血症，低肾素和醛固酮水平的患者，在5岁时在脑MRI上显示左心室肥大和左小脑梗塞。另一名患者在4岁时出现类似表现。该患者在10.5岁时出现了高血压并发症，包括I级高血压性视网膜病和左心室肥大。

Li等（1998）报道了一个大型近亲撒丁岛与AME。受影响的人超过30，既有盐皮质激素的高血压，又有皮质醇转化为可的松代谢受损的证据。杂合子状态在表型上是正常的，但是与皮质醇代谢中的细微缺陷有关。

威尔逊等（1998）报道了一个来自近门脉芒诺特族的患者，由于HSD11B2基因的纯合突变，其伴有轻度AME（P227L; 614232.0007）。她患有低肾素高血压，但未表现出AME的典型特征。生化分析显示皮质醇与可的松代谢物的比率适度升高。皮质醇向可的松的转化率为58％，而典型AME患者为0％至6％（正常转化率为90％至95％）。父母和同胞对于该突变是杂合的。由于大约40％的原发性高血压患者表现出低肾素，Wilson等人（1998）建议这类患者应对HSD11B2基因进行遗传分析。New and Wilson（1999）在对儿童的类固醇疾病，特别是先天性肾上腺皮质增生和明显的盐皮质激素过量进行了广泛的综述中，提供了有关他们所谓的第一个轻度AME患者的进一步信息。在进行体育锻炼时被诊断为无症状高血压，年龄为12.5岁。父母是近亲普鲁士血统的门诺派教徒（亚历山大教堂）。唯一患有高血压的家庭成员是外祖母。尽管该患者缺乏低血钾症和低出生体重，仅患有轻度高血压，但New and Wilson（1999）从基因上确定了AME的诊断。

▼ 分子遗传学
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Mune等在8个家庭的9名患者中出现明显的盐皮质激素过量和高血压（1995）确定了HSD11B2基因中的7个不同的突变（参见，例如，614232.0001和614232.0002）。所有患者的突变均为纯合子或复合杂合子。体外功能表达研究表明，与对照相比，突变酶的酶活性降低或无法检测。

Li等人在一个与AME有血缘的撒丁大血统家系的受灾成员中（1998）发现HSD11B2基因的纯合突变（R279C；614232.0006）。与野生型cDNA的活性相比，HSD11B2突变型cDNA的表达导致酶的最大速度降低，但底物亲和力相似。

在Werder等人报道的患者中（1974），Atanasov等（2007）确定了HSD11B2基因中的两个突变的化合物杂合性（614232.0012和614232.0013）。

▼ 基因型/表型的相关性
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Nunez等（1999年）在4例AME患者中发现了4个新的和3个先前报道的HSD11B2突变。转染实验表明，其中2个突变消除了全细胞中的活性，而其他3个保留了显着的活性。在对所有已公布基因型的AME患者进行的回归分析中，一些生物化学和临床参数与突变体酶活性高度相关，这在以皮质醇为底物的全细胞中得到了证明。这些参数包括尿液中可的松与皮质醇代谢物的比例，出现时的年龄和出生体重。在具有使HSD11B2完全失活的突变的受试者中，预计皮质醇向可的松的转化率约为5％，这表明另一种酶（可能是HSD11B1）介导了低水平的酶活性。

Ferrari（2010）在一项综述中指出，根据突变酶的体内残留活性，具有HSD11B2突变的患者在临床和生化特征方面显示出不同程度的严重性。突变会引起一系列疾病，从威胁儿童的早期疾病到仅在成年人中被诊断为孤立性高血压的轻度疾病。

▼ 历史
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Nikkila等（1993）排除了HSD11B1基因的突变（600713）是AME的原因。

两种类型的AME的有人建议，其特征在于在减少皮质醇代谢物的尿排泄到可的松代谢物的比率（差异Shackleton等，1985。 ; Monder等人，1986。 ; Ulick等人（1990年，1992年）; Mantero等人，1994）。两种类型的AME产生相同的症状，并且具有一个共同特征，即皮质醇的代谢转换减少，但是在2型缺陷中，皮质醇与可的松的代谢物比率正常。然而，对所谓的“ II型”家族的遗传分析（Li等，1998）显示，HSD11B1基因发生了突变（614232.0006））; 因此，AME实际上代表了盐皮质激素的高血压，其严重程度反映了HSD11B2基因的潜在遗传缺陷。分类为不同的亚型，例如I型和II型是不合适的（Li等，1998；Ferrari，2010）。