LONGEVITY 1

长寿或延长寿命是一个复杂的特征，由多个基因以及环境因素决定。长寿与 4 号染色体（LGV1） 上的一个基因座有关。长寿也与染色体 6q21（LGV2; 606460 ）上的一个基因座有关。

另见502000讨论与线粒体 DNA 变化有关的衰老。

▼ 遗传

Pearl 和 Pearl（1934） 的一项开创性研究发现，在一组九龄人中，他们的祖先的长寿表型具有很强的相关性。在这项研究的后续行动中，雅培等人（1974 年）检查了九岁的后代的生存曲线，并证明长寿的父母显然有长寿的孩子。然而，影响不是对称的：父女效应最弱，而母子效应最强。

贾维克等人（1960 年）发现单卵双胞胎的死亡年龄比双卵双胞胎更紧密（3 岁与 6 岁以上）。

Cutler（1975）估计了沿着导致现代人的原始人的祖先-后代序列的最大寿命潜力的进化速率，并推断这个速率可能是通过在相对较少数量的基因座上进行等位基因替换来实现的。沙赫特等人（1993）提出反向遗传学方法可能允许识别其中一些基因座。他们建议将同胞对分析结合关联研究应用于非高龄和百岁同胞。

赫斯金德等人（1996 年）在一项基于人群的研究中研究了长寿的遗传力，该研究对 1870 年至 1900 年间出生的 2,872 对丹麦双胞胎进行了研究。对数据最简洁的解释是由一个模型提供的，该模型包括遗传优势（由基因之间的相互作用引起的非加性遗传效应）基因座）和非共享环境因素（特定于个体且在家庭中不共享的环境因素）。男性的长寿遗传力估计为 0.26，女性为 0.23。这是McGue 等人报告的研究的扩展（1993 年）。

古德蒙松等人（2000）使用基于人口的综合计算机族谱数据库来检查在冰岛生活到 95% 的人之间的多代关系。他们发现，与对照组相比，活到 95% 的人的一级亲属活到 95% 的可能性几乎是对照组的两倍。此外，他们开发了一种算法，他们将其命名为最小创始人测试（MFT），以检查任何基于人群的个体列表的相关程度，以估计特征是否具有家族成分。数据表明，长寿有一个重要的遗传因素。此外，与对照组相比，长寿父母的后代的年龄别死亡率显着降低，尤其是在 70 岁之后。

Perls 等人假设，活到极端老年需要有相当大的家族长寿倾向（2002）分析了美国 444 个百岁老人家庭的家谱。这些谱系包括 2,092 名百岁老人的同胞，他们的存活率与美国社会保障局的 1900 名出生队列存活率数据进行了比较。相对于美国 1900 年的同胞，百岁老人的同胞在其一生中经历了死亡率优势。女性同胞的所有年龄段死亡率约为全国水平的二分之一；男性同胞在大多数年龄也有类似的优势，尽管在青春期和青年期有所减弱。这些同胞的相对生存概率在年龄较大时显着增加。与美国 1900 年的队列相比，百岁老人的男性同胞自己达到 100 岁的可能性至少是 17 倍，而女性同胞的可能性至少是 8 倍。

Hjelmborg 等人（2006 年）通过研究 1870 年至 1910 年间出生的瑞典、芬兰和丹麦同性单卵双胞胎和异卵双胞胎，研究了遗传对人类寿命的影响如何随年龄变化，其中包括 9,272 对男性双胞胎和 11,230 对女性双胞胎，直到 2003-2004 年. 生存数据表明，超过 60 岁时，双胞胎的存活率逐年增加，与双卵双胞胎相比，单卵双胞胎的影响更大。此外，拥有一个能够活到老年的双胞胎大大增加了达到相同老年的机会。研究结果表明，遗传对寿命的影响在 60 岁之前很小，但在 60 岁之后会增加。

▼ 发病机制

巨细胞病毒（CMV） 的血清阳性是老年人纵向研究中与死亡率相关的“免疫风险概况”参数之一，并且可能加速免疫衰老。Derhovanessian 等人（2010）比较了长寿家庭的 97 名中年后代与代表普通人群的伴侣对 CMV 的免疫反应。他们观察到幼稚 T 细胞的频率降低和 CD45RA（见 PTPRC；151460）再表达和晚期分化的记忆 T 细胞的积累，但 C 反应蛋白（CRP；123260） 水平，与长寿家庭的 CMV 血清阳性后代相比，CMV 血清阳性对照。与对照组相比，长寿家族的后代对 CMV 抗原的 T 细胞增殖反应往往是可检测的并且更强。Derhovanessian 等人（2010 年）提出，具有长寿遗传倾向的个体不太容易受到与免疫衰老相关的特征性 CMV 相关的年龄驱动的免疫改变的影响。

▼ 测绘

大量证据支持超长寿的家族聚集。在一些家族中对这种表型进行聚类表明存在遗传成分。普卡等人（2001）对易长寿的基因座进行了全基因组扫描。该研究包括属于 137 个兄弟姐妹的 308 名个体，其中至少 1 名兄弟姐妹的最小年龄为 98 岁被用作纳入研究的标准。使用非参数分析，他们发现了在 D4S1564（4q25） 与 4 号染色体连锁的重要证据，最大 lod 得分为 3.65（P = 0.044）。通过参数分析证实了这种联系。

待确认的关联

长寿代表逃避死亡。在这些条目中讨论了对常见的多因素病理的易感性或抗性作为对寿命的影响；例如，冠心病（见607339）、中风（见601367）、癌症（例如结肠直肠；见114500）和糖尿病（见125853）。

长寿与几个基因的多态性有关，包括 YTHDF2（ 610640 ） 和 IGF1R（ 147370 ）。在回顾人类寿命的遗传决定因素时，克里斯滕森等人（2006）指出，已发现染色体 19q13 上的载脂蛋白 E（APOE; 107741 ）变体始终与生存和长寿相关。

田中等人（1998）报道了线粒体 5178C-A 颠换导致 MTND2 基因（ 516001 ）中的met-to-leu 取代，在日本百岁老人中比在献血者对照中更常见。作者假设某些线粒体突变可以防止成人发病疾病的发展。Niemi 等人在芬兰人群中描述了与长寿相关的线粒体 DNA 多态性（2003 年）。另见502000讨论与线粒体 DNA 变化有关的衰老。

博纳菲等人（2002）报道，染色体 7q21 上PON1 基因（Q192R; 168820.0001 ）中的 gln192-to-arg 多态性与意大利百岁老人的长寿有关。

在比较年轻和年长欧洲裔美国人样本之间大约 5,000 个基因中的 6,500 个 SNP 的等位基因频率的筛选中，Kammerer 等人（2003）在 AKAP10 基因的第 14 外显子中发现了一个 2073A-G SNP（ 604694） 在染色体 17p11 上，导致 ile646 到 val（I646V） 替换。SNP的频率在男性（P = 0.03）和女性（P = 0.009）的年轻人和老年人之间存在显着差异。随后对孤立样本的分析表明，val 变异与心电图 PR 间期长度的统计学显着减少相关。体外结合测定表明，ile 变体与 PKA RI-α 异构体的结合比 val 变体弱约 3 倍。这种降低的亲和力导致重组表达的 PKA RI-α 异构体的亚细胞分布发生变化。卡默勒等人（2003） 得出的结论是，由 DAKAP2 变异引起的 PKA RI-α 亚细胞定位的改变可能对老年人群的健康预后产生负面影响，这可能与心脏功能障碍有关，并且年龄分层的样本似乎可用于筛选 SNP 以识别功能基因对健康有影响的变异。

巴兹莱等人（2003 年）报道，染色体 16q21 上CETP 基因（I405V；118470.0004）中ile405 到 val 多态性的 val405 等位基因（VV 基因型）的纯合性与德系犹太人先证者及其后代的长寿有关。具有 VV 基因型的先证者的脂蛋白大小增加，血清 CETP 浓度降低。

巴里斯特雷里等人（2004）报道，与对照组相比，55 名非常老的西西里男性（平均年龄为 100 岁）中染色体 9q32-q33 上的 TLR4 基因（ 603030.0001 ）中的 asp299 到甘氨酸（D299G） 等位基因过多。

▼ 进化

与其他哺乳动物一样，人类具有明显的最大寿命潜力，即大约 120 年。所有恒温物种都具有与最大寿命潜力负相关的物种特异性代谢率。沙赫特等人（1993）检查了“一次性躯体理论”，该理论表明能量代谢在决定寿命中的核心作用。该理论基于几个考虑，包括以下几点： 除人类外，自然种群中的大多数死亡都是由意外原因引起的，与衰老无关；长期生存取决于体细胞维持，维持过程在能量上是昂贵的；将更多部分的代谢资源投入到长期生存中是不利的，而不是有机体通过其对野外生活的自然期望而在相当好的条件下生存所必需的。

Kaplan 和 Robson（2002）观察到，人类与我们最亲近的近亲黑猩猩和大猩猩之间的两个显着差异是我们的大脑大小（大 3 或 4 倍）和我们的寿命（长约2）。他们认为，人类的这两个显着特征是共同进化选择的产物。人脑大是一项具有初始成本和后来回报的投资，这与增加生存的能量分配共同发展。他们认为，他们的理论有助于解释灵长类动物的生活史变异及其在人类中的极端进化。卡普兰和罗布森（2002） 在人口年龄组之间存在生命周期转移的情况下，引入并应用了一个通用的正式人口模型，用于限制增长和进化权衡。

▼ 动物模型

热量限制可以延长多种物种的寿命，包括哺乳动物、苍蝇、线虫和酵母。Sir2 基因（ 604479 ） 已知参与酵母的寿命测定和热量限制。在线虫中，增加的 Sir2 可以延长寿命。Rogina 和 Helfand（2004）报道说，Sir2 直接参与果蝇的卡路里限制寿命延长途径。他们证明，果蝇 Sir2 的增加会延长寿命，而 Sir2 的减少会阻止卡路里减少或 Rpd3（ 601241 ） 突变的寿命延长效应。这些数据导致Rogina 和 Helfand（2004） 提出热量限制延长寿命的遗传途径，并为后生动物寿命延长的遗传和药理学研究提供框架。

陈等人（2009）提供的证据表明 Cisd2 基因（ 611507） 参与哺乳动物的寿命控制。在小鼠中，Cisd2 主要定位于线粒体并与线粒体外膜相关。与野生型小鼠相比，Cisd2-null 小鼠表现出早期衰老和缩短寿命。特征包括突出的眼睛、突出的耳朵、角膜混浊和退化、骨骼和头发变薄以及肌肉质量下降，这些都与过早衰老一致。来自突变小鼠的组织显示出进行性线粒体分解和功能障碍，并伴有自噬细胞死亡，其先于神经和肌肉退化。从突变小鼠中分离出的线粒体显示出呼吸缺陷。总之，该表型提示具有 Wolfram 综合征的某些特征的过早衰老（WFS；222300）。研究结果还表明，Wolfram syndrome-2（ 604928 ） 部分是线粒体介导的疾病。陈等人（2009）还指出，人类 CISD2 基因对应到染色体 4q22-q24，靠近与人类长寿有关的区域。

线虫通过饮食限制延长寿命的遗传要求的研究 秀丽隐杆线虫 涉及该过程中的许多关键分子，包括雷帕霉素的营养感应靶标（TOR；参见601231）途径和 Foxa 转录因子 PHA4 , 与 FOXA1 同源（ 602294）。鉴于其参与调节营养摄入和能量平衡，内源性大麻素系统是代谢信号的绝佳候选者，该代谢信号可协调机体对饮食限制的反应并在营养有限时维持体内平衡。尽管如此，内源性大麻素信号传导在饮食限制或寿命确定中的直接作用尚未得到证实，部分原因是模型生物中明显缺乏适合寿命分析的内源性大麻素信号传导途径（Lucanic 等人的总结， 2011 年）。N-酰基乙醇胺（NAE） 是脂质衍生的信号分子，包括哺乳动物内源性大麻素花生四烯酰乙醇酰胺。N-酰基-磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶 D（NAPE-PLD; 612334） 催化 NAE 生物合成的最后一步，而水解酶脂肪酸酰胺水解酶（FAAH; 602935 ） 使 NAE 分子失活。卢卡尼克等人（2011）确定了秀丽隐杆线虫中的 NAE，并表明 NAE 丰度在饮食限制下会降低，并且 NAE 缺乏足以通过需要 PHA4 的饮食限制机制来延长寿命。相反，膳食补充线虫 NAE 二十碳五烯酰乙醇酰胺不仅抑制了饮食限制诱导的野生型蠕虫寿命延长，而且还抑制了 TOR 途径突变体的寿命延长。卢卡尼克等人（2011） 得出的结论是，他们的研究证明了 NAE 信号在衰老中的作用，并表明 NAE 代表了一种将营养状况与最终决定寿命的代谢变化相协调的信号。