Vohwinkel 综合征伴鱼鳞病

Loricrin 和外皮蛋白（ 147360 ） 是表皮交联细胞包膜的主要成分，也称为角化细胞包膜（CE）、边缘或外周带。霍尔等人（1991）分离并表征了编码人类 loricrin 的全长 cDNA 克隆。与小鼠 loricrin 一样，发现它富含甘氨酸-丝氨酸-半胱氨酸，尽管序列不是保守的。

米田等人（1992）鉴定了 LOR 的 2 个等位基因大小的变体，由第二个甘氨酸环结构域的序列变异引起。由于该甘氨酸环结构域的主环中 12 bp（4 个氨基酸）的各种缺失，在这 2 个大小类别的等位基因中存在多个序列变体。通过在免疫金电子显微镜中使用特定的 loricrin 抗体，他们发现 loricrin 最初出现在人表皮的颗粒层中，并与聚蛋白原形成复合角质层蛋白颗粒，但定位于完全分化的角质层细胞的细胞外周（细胞包膜）。

▼ 基因结构

Yoneda 等人使用特定的人类 cDNA 克隆（1992）分离并表征了人类 loricrin 基因。他们表明它在 5 元非翻译区有一个 1,188 bp 的内含子，而在编码段中没有内含子。

罗斯纳格尔等人（1994）分离并表征了小鼠 loricrin 基因。该基因结构简单，由 5 元非编码序列内的 1,091 个碱基对的单个内含子和不间断的开放解读码组组成。

▼ 测绘

通过分析人类-啮齿动物体细胞杂交体，然后与生物素标记的基因组 DNA 克隆进行原位杂交，Yoneda 等人（1992）将单拷贝 LOR 基因对应到染色体 1q21。Volz 等人证实了 LOR 基因定位于染色体 1q21（1993 年）。

Rothnagel 等人使用从小鼠/中国仓鼠体细胞杂交体中分离的 DNA 的 PCR 分析（1994）将 loricrin 和 profilaggrin（FLG; 135940 ） 基因都对应到小鼠 3 号染色体。遗传连锁分析表明，这两个基因在小鼠中位于 1.5 +/- 1.1 cM 范围内。罗斯纳格尔等人（1994）进一步表明，这两个基因都位于“片尾”（ft） 和“软毛”（soc） 基因座附近。他们认为这些基因的异常可能与这些突变表型有关。

表皮分化复合物

沃尔兹等人（1993）证明了在染色体 1q21 上 2.05 Mb 的 DNA 内，几个参与表皮分化的基因之间存在物理联系。这些基因包括 3 个家族。与表皮最上层角质化细胞包膜的形成密切相关的一个家族包括 loricrin、外皮蛋白（ 147360 ）和富含脯氨酸的小蛋白（ 182265 ）。第二个家族包括小钙结合蛋白 S100 家族的几个成员，即钙环蛋白（ 114110 ） 和钙蛋白I 轻链（ 114085 ）。第三个家族包括聚丝蛋白（FLG; 135940 ） 和毛滴虫蛋白（ 190370 ）。

马伦霍尔兹等人（1996）报道了表皮分化复合体（EDC） 和相关标记在 6-Mb YAC contig 对应到人类染色体 1q21 中的遗传分析。他们将 1q21 上的遗传标记（STS） 图与 EDC 中的基因图和 24 个 YAC 克隆的图相结合。Mischke 等人定义的 EDC（1996）包含 3 个在结构、功能和进化上相关的基因家族。该复合体中的基因在人类表皮的终末分化中起重要作用。EDC 的第一个家族由 13 个基因组成，包括外皮蛋白、loricrin 和 3 类富含脯氨酸的小蛋白：2 个 SPRR1 基因（见182265）、8 个 SPRR2 基因（见182267）和 1 个 SPRR3 基因（182271）。这些基因编码人类表皮的结构蛋白，这些蛋白质的转谷氨酰胺酶交联产生角质细胞包膜。EDC 的第二个家族由聚丝蛋白和滴虫胶组成。这些基因编码中间丝相关蛋白，这些蛋白在表皮的颗粒层中合成，并在角质化过程中与角质形成细胞的角蛋白丝结合。EDC 中的第三个基因家族由 S100 家族的 10 个基因组成，即 S100A1（ 176940 ） 到S100A10（ 114085 ）。这些编码具有 2 个 EF 手的小钙结合蛋白。马伦霍尔兹等人（1996）指出钙水平严格控制表皮分化和 EDC 基因的表达。

有关晚期角化包膜（LCE） 基因复合物的信息，请参见612603，该复合物在 EDC 中跨越 320 kb（ Jackson et al., 2005 ）。

▼ 进化

Backendorf 和 Hohl（1992）提出 loricrin、外皮蛋白和所有 SPR（富含小脯氨酸）基因在 1q21 上的簇状组织表明这些基因是由共同祖先基因的基因复制产生的，并且通过进化内部特定于每个。他们证明了 SPR1、SPR2 和 SPR3 与 loricrin 和 involucrin 的氨基酸同源性。

▼ 基因功能

Yoneda 和 Steinert（1993）生产了一只携带人 loricrin 转基因的转基因小鼠，他们发现该转基因小鼠以适当的发育方式在小鼠上皮组织中表达，但总体水平约为内源性小鼠 loricrin 的两倍。然而，在上皮组织的柔性结构或功能中没有观察到改变。

坎迪等人（1995）提供的证据表明转谷氨酰胺酶-1（ 190195 ） 和转谷氨酰胺酶-3（ 600238 ） 在体内 loricrin 的交联中起重要和互补的作用。未能通过转谷氨酰胺酶-1 交联 loricrin 可以解释板层鱼鳞病（ 242300 ）的表型，这是一种由 TGM1 基因突变引起的隐性疾病。

▼ 分子遗传学

在俄亥俄州一个患有 Vohwinkel 综合征和鱼鳞病的大家庭（ 604117 ），Maestrini 等人（1996）证明了与 1q21 上的表皮分化复合体（EDC） 的联系；他们计算出的最大多点 lod 得分为 14.3。loricrin 基因对应到 EDC 和基因测序揭示了一个 1-bp 插入（ 152445.0001 ），它改变了 C 端富含 gly 和 gln/lys 结构域的翻译框架，并且被认为可能会损害角质化。作者表示，这是人类疾病中 EDC 基因缺陷的第一个证据。

石田山本等（1997）发现患有 Vohwinkel 综合征变异形式的日本家庭的受影响成员在 loricrin 基因（ 152445.0002 ） 中有突变。为了确定通过 DNA 测序预测的突变 loricrin 分子是否在体内表达并确定其病理效应，Ishida-Yamamoto 等人（2000）产生了针对与当时已知的 loricrin 突变体共有的 C 末端序列相对应的合成肽的抗体。来自 loricrin 角化病患者的角质细胞提取物的免疫印迹显示突变 loricrin 的特定条带。loricrin 角化皮病皮肤活检的免疫组织化学显示，对分化的表皮角质形成细胞细胞核中的突变 loricrin 抗体具有阳性免疫反应性。免疫染色定位于下颗粒细胞层的核仁。随着角质形成细胞分化的进展，免疫反应性逐渐移入核质，使核仁大部分无免疫反应性。沿角化细胞包膜未观察到明显染色。该研究证实突变的loricrin 在loricrin 角化皮肤中表达。石田山本等（2000）得出的结论是，突变的 loricrin 作为一种显性负性干扰物，不太可能直接影响角化细胞包膜的交联，但似乎会干扰分化角质形成细胞的核/核仁功能。

在基因型和牛皮癣的2个孤立组群的单倍型分析（参见PSORS4; 603935）和特应性皮炎（参见ATOD2; 605803）患者，Giardina等（2006）检测到由 MIDDLE 和 ENDAL16 标记定义的单倍型与银屑病（p = 0.0000036） 和特应性皮炎（p = 0.0276） 之间存在显着关联，共定位于包含单个基因 LOR 的染色体 1q21 上的 42 kb 间隔。对来自 LOR 调节区和编码区的 SNP 的分析未显示与这两种疾病中的任何一种相关的证据，但皮肤活检中 LOR 的表达谱显示银屑病水平降低，特应性皮炎水平升高，表明 LOR mRNA 的特定失调生产。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 VOHWINKEL 综合征伴鱼鳞病
LOR，1-BP INS，730G
在与 Vohwinkel 综合征和鱼鳞病（ 604117 ）的大家族中，已证明与 1q 的表皮分化复合体（EDC） 区域有联系，Maestrini 等人（1996）证明了 LOR 基因中核苷酸 730（730insG） 之后的 1 个核苷酸插入（G）。在 6 个正常出现的 G 残基（密码子 230 和 231）的区域中发现了一个额外的 G 残基，在密码子 232 处引入了一个移码，改变了末端 84 个氨基酸并产生了一个延迟终止密码子，将突变蛋白延长了 22 个氨基酸. 受影响的个体是杂合的突变，在未受影响的家庭成员或不相关的未受影响的个体中未发现。梅斯特里尼等人（1996）注意到替换第四个富含gly的结构域和C端富含gln / lys的结构域被认为参与正常的蛋白质交联，预计会改变蛋白质的功能并损害转谷氨酰胺酶的交联。由于 loricrin 单体通过异肽键彼此交联以及与其他蛋白质交联，因此预计该缺陷将具有显性负效应，与该综合征的常染色体显性遗传保持一致。免疫电子显微镜向他们表明，突变的 loricrin 异常或不太有效地掺入角化细胞包膜并积聚在核内颗粒中。

科尔格等人（1997）和松本等人（2001）在变异 Vohwinkel 综合征的家庭中发现了这种突变。

.0002 VOHWINKEL 综合征伴鱼鳞病
LOR，1-BP INS，709C
Ishida-Yamamoto 等人在 3 代日本家族的受累成员中发现，其临床和组织学特征提示变异型 Vohwinkel 角化病（ 604117 ）（1997）对 loricrin 基因进行了直接自动测序，并确定了一个 1-bp 插入（709insC），导致 loricrin mRNA 中的移码和延迟终止密码子。通过使用等位基因特异性寡核苷酸（ASO）杂交在父亲和先证者中确认了突变。移码导致 C 端 91 个氨基酸的替换，并将编码序列延长了 65 个核苷酸或 20 个氨基酸。野生型 loricrin 多肽长 315 个氨基酸，因此该突变有效地将 loricrin 的 C 末端三分之一替换为错义氨基酸，并去除了大约三分之一参与异二肽交联形成的谷氨酰胺和赖氨酸残基。石田山本等（1997）注意到该突变涉及在一段连续 4 个 C 核苷酸之后插入一个 C，并且仅位于另一个变体 Vohwinkel 综合征突变（ 152445.0001 ）上游 21 bp ，在一段 6 个连续 G 核苷酸之后插入一个 G 的 1 bp .

虽然由Ishida-Yamamoto 等人报道的日本家庭中的先证者和她的父亲（1997）显示了广泛的红斑过度角化斑块，类似于在进行性对称形式的红斑皮病（PSEK；参见133200 ） 中所见的斑块，Richard 等人（2000）表明该表型代表 Vohwinkel 综合征的一种形式，因为存在破坏性掌跖角化病（pseudoainhum），这在 PSEK 中通常不可见。