系统性红斑狼疮

有证据表明多个基因与系统性红斑狼疮的病因有关，因此在该条目中使用了数字符号（#）。

▼ 说明

系统性红斑狼疮（SLE） 是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是产生针对细胞核、细胞质和细胞表面分子的自身抗体，这些分子超越了器官特异性边界。抗体或免疫复合物的组织沉积引起多个器官的炎症和随后的损伤，最终导致 SLE 的临床表现，包括肾小球肾炎、皮炎、血栓形成、血管炎、癫痫发作和关节炎。证据强烈表明遗传成分与 SLE 易感性有关（Oishi 等人总结，2008 年）。

系统性红斑狼疮的遗传异质性

系统性红斑狼疮（SLEB16; 614420 ） 的一种常染色体隐性遗传形式是由染色体 3p14.3 上的 DNASE1L3 基因（ 602244 ）突变引起的。

有关 SLE 易感性的遗传异质性的讨论，请参见绘图和分子遗传学部分。

▼ 临床特点

Lappat 和 Cawein（1968）提出药物诱导的，特别是普鲁卡因胺诱导的系统性红斑狼疮是药物遗传多态性的一种表达。在普鲁卡因胺 SLE 先证者的近亲中，他们在 3 人的血清中发现了抗核抗体，并且在所有 5 人中，“显着”病史或实验室检查结果表明存在免疫紊乱。三人出现凝血异常。在狼疮病例中发现补体缺乏（见120900）以及与特定 HLA 类型的关联表明导致该疾病家族聚集的遗传因素。另一方面，病毒病因学的证据表明非遗传解释。狼疮样疾病（Schaller，1972）发生在慢性肉芽肿病（306400）。

莱萨德等人（1997）证明 CYP2D6（ 124030 ） 是参与 N-羟基普鲁卡因胺形成的主要同工酶，该代谢物可能与普鲁卡因胺观察到的药物诱导的狼疮综合征有关。莱萨德等人（1999）指出，需要进一步的研究来证明基因决定的或药理学调节的低 CYP2D6 活性是否可以在普鲁卡因胺治疗期间预防药物诱导的狼疮。

里德等人（1972）描述了 2 代成员中伴有持续性结节的炎症性血管炎。上一代有 3 名女性患有类风湿性关节炎。他们注意到使用氯喹治疗会加重暴露在阳光下和抑制病变。他们认为这与深部红斑狼疮有关（ Tuffanelli, 1971 ），它具有家族性，可能与 SLE 有关。

布鲁斯坦等人（1977）描述了一名患有盘状狼疮的女性，她的一个孩子在 2 个月大时开始出现盘状狼疮病变，而第二个孩子在 1 周大时出现红斑狼疮皮疹。西布利等人（1993）描述了一个家庭，其中一个兄弟姐妹和一个侄女患有 SLE 并发缺血性血管病。展示了 1 名患者的手脚照片，显示数个手指和所有脚趾出现坏疽。侄女发生大面积骨坏死。

Elcioglu 和 Hall（1998）报道了一名患有系统性红斑狼疮的母亲所生的 2 名患有点状软骨发育不良的同胞。一名孩子在妊娠 36 周时死产，另一名在母亲 SLE 恶化后在妊娠 24 周时流产。奥斯汀-沃德等人（1998）还报道了一名患有 SLE 的母亲所生的患有新生儿狼疮和点状软骨发育不良的婴儿。该婴儿还具有与暴露于口服抗凝剂的儿童相似的特征，尽管没有这方面的病史。Elcioglu 和 Hall（1998）和Austin-Ward 等人（1998 年），以及托列洛（1998 年）在对这 2 篇论文的评论中，表明有证据表明母体 SLE 与胎儿的软骨发育不良之间存在关联。然而，这种关联的发病机制仍不清楚。凯利等人（1999）报道了一名患有新生儿红斑狼疮的男婴，表现为该疾病的典型皮疹，同时也有面部中部发育不全和多处斑点状骨骺。婴儿的皮肤异常导致其母亲被诊断为 SLE。在 3 年的随访中，该儿童表现出显着的身材矮小、中面部发育不全、指趾发育异常、斑点骨骺恢复缓慢和近乎正常的认知发育。科兹洛夫斯基等人（2004）描述了 2 个患有点状软骨发育不良的兄弟，其母亲长期患有红斑狼疮和癫痫，为此她在两次怀孕期间都接受了氯喹和其他治疗药物的治疗。科兹洛夫斯基等人（2004）指出 7 例报告的点状软骨发育不良与母体 SLE 之间的关联。

卡马特等人（2003 年）描述了首次报道的相同三胞胎发生 SLE 的发病率。SLE 的诊断是在 8 岁、9 岁和 11 岁时进行的（按出生顺序倒序，最后一个出生在 8 岁时患上该疾病）。光敏性和皮肤损害均为早期表现。这3名女孩表现出不同的临床体征和症状；然而，所有 3 人都有皮疹、疲劳和经活检证实的肾小球肾炎。实验室研究结果相似，包括抗核抗体、抗天然 DNA 和抗双链 DNA（dsDNA） 阳性，以及补体水平低。

SLE 和肾炎

斯坦等人（2002）分析了来自 160 个多重 SLE 家族的 372 名受累个体，其中 25 个包含至少 1 名受累男性亲属。与未患病男性亲属的女性家庭成员相比，有男性亲属患病的女性家庭成员患肾病的几率显着增加（p = 0.002）；这种趋势在按种族分层后仍然存在，并且在欧洲裔美国人中最为明显。斯坦等人（2002 年）得出结论，先前报道的 SLE 男性肾病患病率增加在很大程度上是家族差异而非基于性别的差异，至少在多重 SLE 家族中如此。

邢等人（2005）将来自 181 个新的多重 SLE 家族的 392 个个体添加到Stein 等人先前研究的样本中（2002）并复制了与没有受影响男性亲属的家庭相比，有男性亲属患病的家庭的肾病患病率增加的发现。邢等人（2005）得出结论，具有至少 1 名受累男性亲属的多发性 SLE 家族构成了多发性 SLE 家族的不同亚群。

▼ 其他特点

德霍拉修斯等人（1975）在 82% 的 SLE 病例和 16% 的亲属中发现了抗 RNA 抗体，而在对照病例中这一比例为 5%。显示抗体的亲属完全是SLE病例的密切家庭接触者。在与 SLE 病例无关的家庭接触者中未发现抗 RNA 抗体。这些发现支持了这样的假设，即环境因素（可能是病毒）和遗传反应都参与了 SLE 的发病机制。有关 Ro 核糖核蛋白的信息，请参见601821。

Beaucher 等人（1977）在 2 个家庭的家犬中发现了临床和血清学异常，这些家犬患有多例临床和血清学 SLE 以及其他自身免疫性疾病。由于自发性 SLE 发生在狗身上，因此可能涉及传染性病原体。

霍恩等人（1978）描述了兄弟姐妹 8 岁的混合结缔组织病（MCTD）。他们的 HLA 相同（A11B12; A2B12）。MCTD 具有与 SLE、硬皮病和多发性肌炎重叠的特征。血清对具有特征性粗糙、斑点图案的抗核抗体进行间接免疫荧光检测呈阳性。通过发现针对核糖核蛋白的抗体来确认诊断。

巴彻勒等人（1980）发现肼苯哒嗪诱导的 SLE 与 HLA-DR4 相关。没有 SLE 的慢乙酰化剂和非药物诱导的 SLE 病例没有显示出这种关联。因此，自发性 SLE 可能是一个根本不同的实体。Weinberg 等人在椭圆形红细胞增多症和脂肪瘤病（151900）作为孤立优势种分离的广泛亲属中（1980）发现梅毒（BFP STS） 的生物假阳性血清学检测频率很高。后一种特征似乎也占主导地位，孤立于其他两个特征。两名患有 BFP STS 的女性谱系成员患上了 SLE。

雷登伯格等人（1980）在 SLE 中发现了过量的慢乙酰化表型。另一方面，Baer 等人（1986）发现乙酰化表型与 SLE 之间没有关联，并且从文献回顾得出的结论是，大多数工人都有类似的结果。有关与 SLE 相关的多态性的信息，请参见 C3b 受体（ 120620 ）。

坂根等人（1989）分别使用 IL-2 活性测定和自发斑块形成细胞测定对 6 名 SLE 患者的 34 名家庭成员进行了 T 细胞和 B 细胞功能研究。在 29 名亲属中的 15 名中发现 IL2 活性受损，但在与先证者同住的 5 名无关人员中均未发现。29 名亲属中有 22 人的 B 细胞检测异常，但 5 名无关家庭成员中的 4 人也有异常。作者得出结论，SLE 患者亲属的 IL2 活性受损有很强的遗传因素。证据表明 B 细胞异常的遗传基础，但环境影响也可能起作用。本克等人（1989）观察到来自系统性红斑狼疮患者亚组的 PHA 刺激淋巴细胞的氧化代谢增加。作者认为，增加的氧化活性可能会在体内产生内源性 DNA 的化学变化，因此可能是某些 SLE 患者自身免疫发病机制中的主要事件。

Solomou 等人使用 EMSA 分析（2001）表明，虽然来自正常个体的受刺激 T 细胞增加了磷酸化 CREB ​​（ 123810 ） 与 IL2 启动子的 -180 位点的结合，但几乎所有来自 SLE 患者的受刺激 T 细胞都增加了主要与磷酸化 CREM（ 123812 ） 的结合。该位点和转录共激活因子 CREBBP（ 600140 ） 和 EP300（ 602700 ）。磷酸化 CREM 表达增加与 IL2 产生减少相关。索洛穆等人（2001）得出结论，转录抑制是 SLE T 细胞中 IL2 产生减少和无反应性的原因。

徐等人（2004）证明狼疮患者的活化 T 细胞通过显着上调和维持环氧合酶 2（COX2 或 PTGS2；600262）的表达来抵抗无能和细胞凋亡。抑制 COX2 通过增强 FAS（ 134637 ） 信号传导和显着降低存活分子 FLIP（ 603599 ）导致抗过敏性狼疮 T 细胞凋亡，并且发现该机制选择性地涉及抗过敏性狼疮 T 细胞。徐等人（2004）注意到编码 COX2 的基因位于 1 号染色体上的狼疮易感区。他们还发现，只有一些 COX2 抑制剂能够通过引起自身免疫性 T 细胞凋亡来抑制对 DNA 的致病性自身抗体的产生，这种作用孤立于PGE2。徐等人（2004）提出这些发现可能对狼疮疗法的设计有用。

张等人（2001）确定 SLE 患者的血清 B 淋巴细胞刺激物（BLYS 或TNFSF13B；603969） 与正常对照相比。免疫沉淀和蛋白质印迹分析揭示了一种 17-kD 可溶形式的 BLYS 在患者而非对照中的表达。功能分析表明，大多数患者血清衍生的 BLYS 在体外对 B 细胞增殖表现出增加的共刺激活性。BLYS 水平较高的患者在 IgG、IgM 和 IgA 类别中的抗 dsDNA 水平也显着高于 BLYS 水平低的患者。尽管 BLYS 水平升高与临床 SLE 活动之间没有相关性，但抗核抗体（ANA） 患者的 BLYS 水平略高，而 ANA 和 SLE 临床印象患者的 BLYS 水平显着升高，表明 BLYS 升高先于正式满足 SLE 的标准。张等人（2001）提出 BLYS 可能在 B 细胞耐受性丧失中发挥抗凋亡作用，并且抗 BLYS 可能是 SLE 和其他自身免疫性疾病的潜在疗法。

Baechler 等人（2003）使用外周血单个核细胞的全球基因表达谱来识别不同的基因表达模式，这些模式将大多数 SLE 患者与健康对照区分开来。引人注目的是，大约一半的研究患者显示干扰素途径中基因的表达失调。此外，这种干扰素基因表达“特征”可作为涉及肾脏、造血细胞和/或中枢神经系统的更严重疾病的标志物。这些结果提供了对 SLE 潜在遗传途径的深入了解，并确定了可能受益于针对干扰素途径的治疗的患者亚组。

使用 ELISA，Balada 等人（2008）确定SLE 患者中纯化的 CD4（ 186940 ） 阳性 T 细胞的 DNA 脱氧甲基胞嘧啶含量低于对照组。RT-PCR分析检测到没有在DNMT1（差异126375）（，DNMT3A 602769），或DNMT3B（602900）SLE患者和对照之间的转录水平。然而，低补体计数与淋巴细胞减少、高滴度抗 dsDNA 或高 SLE 疾病活动指数同时相关导致至少 1 个 DNMT 增加。巴拉达等人（2008）提出患有活动性 SLE 和 DNA 低甲基化的患者增加了 DNMT mRNA 水平。

▼ 种群遗传学

凯利等人（2002）指出，SLE 主要影响育龄妇女（F:M 比率，9:1），患病率约为 1 例/2,500。在非洲裔美国人中，SLE 的患病率是欧洲裔美国人的 3 倍，发病年龄更小，并且比其他美国人群更严重。

▼ 临床管理

糖皮质激素广泛用于治疗患有自身免疫性疾病如 SLE 的患者。然而，在大多数 SLE 患者中，此类治疗方案无法维持疾病控制，因此使用更积极的方法（例如大剂量甲基强的松龙冲击疗法）来暂时降低疾病活动性。吉杜奇等人（2010）证明，在体外和体内，通过 TLR7（ 300365 ） 和 TLR9（ 605474 ）刺激浆细胞样树突状细胞（PDC ） 可以解释糖皮质激素抑制 SLE 患者和 2 狼疮中干扰素途径的活性降低- 易感小鼠品系。含有核酸的免疫复合物或合成配体通过 TLR7 和 TLR9 触发 PDC 激活 NF-kappa-B（见164011 ） PDC 存活所必需的途径。糖皮质激素不影响 PDC 中的 NF-kappa-B 活化，防止糖皮质激素诱导 PDC 死亡和随之而来的全身 IFN-α（ 147660 ） 水平降低。吉杜奇等人（2010 年）得出结论，他们的研究结果揭示了 TLR 识别自身核酸的新作用，并表明 TLR7 和 TLR9 信号传导抑制剂可能被证明是有效的皮质类固醇节约药物。

▼ 遗传

块等（1975）全面审查了双胞胎研究的证据。同卵双胞胎临床和血清学异常的更高一致性支持了一个重要的遗传因素。

拉希塔等人（1983）观察到父子之间的遗传，并注意到男性家族性 SLE 在青春期前发病。

菲尔德等人（1983）在 SLE 患者的 C4A（ 120810 ）、C4B（ 120820 ） 和 C2（ 613927 ） 基因座上发现了出乎意料的高频率无效（沉默）等位基因。HLA-DR3 在这些患者中表现出高频率，并且发现 DR3 与 C4A 和 C4B 的无效等位基因之间存在强烈的连锁不平衡。根据Fielder 等人报告的数据（1983），格林等人（1986）得出结论，与 C4 基因座处的无效等位基因的关联是主要的，而 DR3 关联是次要的。除了 SLE 与 MHC 抗原 DR2 和 DR3 以及早期补体成分的纯合缺乏有关之外，SLE 在黑人中的发生频率是白人的 3 到 4 倍（Siegel 等人，1970 年；Fessel，1974 年）指向遗传因素。

▼ 基因型/表型相关性

Sturfelt 等人（1990）在 80 名患者中的 13 名（16%） 中发现纯合 C4A 缺乏症。与其他狼疮患者相比，这些纯合子的光敏性是一个更令人印象深刻的特征。T4/Leu-3 分子（ 186940 ） 是一种 T 细胞分化抗原，在 T 辅助/诱导细胞表面表达。可以识别该分子的单克隆抗体包括 OKT4 和抗 Leu-3a，它们与 T4/Leu-3 分子上的不同决定簇（表位）结合。该分子在 T 细胞识别 II 类 MHC 抗原中起重要作用。到Stohl 等人的报告时，T4 表位的多态性已经存在（1985），仅在黑人中被识别。确定了对应于 3 种基因型的三种表型：最常见的 T4 表位完整表型在 T 细胞染色后的荧光强度与 OKT4 和抗 Leu-3a 一样大时表现出来。T4 表位缺陷表型未显示用 OKT4 染色，中间表型代表缺陷的杂合性，显示 OKT4 的荧光强度是抗 Leu-3a 的一半。

▼ 测绘

全基因组连锁研究

Lee 和 Nath（2005）对 9 项孤立研究产生的 12 项基因组扫描进行了荟萃分析，涉及 605 个 SLE 家族和 1,355 名受影响的个体。他们确定了 2 个基因座，6p22.3-6p21.1 和 16p12.3-16q12.2，它们符合全基因组意义（p 小于 0.000417）。Lee 和 Nath（2005）指出 6p22.3-6p21.1 包含 HLA 区域。

加夫尼等人（1998）报道了 105 个 SLE 同胞对家族的全基因组微卫星标记筛选结果。八十个家庭是高加索人；5人是非裔美国人。通过使用多点非参数方法，在 HLA 基因座附近发现了最强的连锁证据；D6S257 的 lod 得分为 3.90。D16S415 在 16q13 的 lod 得分为 3.64；D14S276 在 14q21-q23 的 lod 得分为 2.81；20p12 的 D20S186 的 lod 得分为 2.62。另外 9 个区域的 lod 分数等于或大于 1.00。数据支持了多个基因（包括 HLA 区域中的 1 个）影响人类 SLE 易感性的假设。

加夫尼等人（2000 年）在 82 个 SLE 同胞对家庭的“新”队列中进行了第二次全基因组筛选。在 4 个区间发现了最高的连锁证据：10p13、7p22、7q21 和 7q36；所有 4 个的 lod 得分均大于 2.0，7p22 上的基因座的 lod 得分为 2.87。队列 1 和 2（总共 187 个同胞对家庭）的综合分析表明，6p21-p11（D6S426，lod 评分为 4.19）和 16q13（D16S415，lod 评分为 3.85）中的标记符合显着连锁的标准。

Shai 等人使用 ABI Prism 连锁映射集，其中包括 350 个多态标记，平均间距为 12 cM（1999）筛选了属于 80 个狼疮家族的 188 名狼疮患者样本中的人类基因组，每个家族有 2 个或更多受影响的亲属，以定位可能包含狼疮易感基因座的遗传区间。非参数多点连锁分析提出了染色体 1 和 18 上易感基因座的证据。然而，没有发现具有压倒性连锁证据的单一基因座，这表明在 SLE 家族中没有“主要”易感基因分离，并且遗传病因是更有可能是由几个中等影响基因的作用引起的。此外，仅在患有 SLE 的墨西哥裔美国人家庭中清楚地发现了对 1q44 区域基因和 1p36 区域基因的支持，但在高加索族裔家庭中没有发现，

Lindqvist 等人（2000）对来自冰岛和瑞典的多名 SLE 患者的家庭进行了基因组扫描。一些地区的 lod 得分大于 2：在冰岛家庭中，4p15-p13，Z = 3.20；9p22，Z = 2.27；和 19q13，Z = 2.06，分别与含有 lmb2、sle2 和 sle3 基因座的鼠类区域同源。冰岛家族中的第四个区域位于 19p13（D19S247, Z = 2.58），第五个区域位于 2q37（D2S125, Z = 2.06）。瑞典家庭中只有 2 个地区的 lod 得分高于 2.0：2q11（D2S436, Z = 2.13） 和 2q37（D2S125, Z = 2.18）。两个家族集的组合在 D2S125 上给出了非常显着的 lod 分数，Z 为 4.24，有利于 2q37 的连锁（参见605218）。

格雷-麦奎尔等人（2000）展示了 126 个家系的基因组扫描结果，其中有 2 个或更多的 SLE 病例，包括 469 个同胞对（受影响的和未受影响的）和 175 个受影响的亲属对。使用针对一致和不一致同胞对的修订多点 Haseman-Elston 回归技术以及对受影响的亲属对使用条件逻辑回归技术，他们确定了与染色体 4p16-p15.2 的联系（P = 0.0003，lod = 3.84）并提供了欧美家庭中 4p16-p15.2 与染色体 5p15 的上位相互作用。使用来自孤立谱系收集的数据，他们证实了与欧美家庭中的 4p16-p15.2 的联系。他们在非裔美国人子集中发现的最重要的联系是与先前在 1q 上确定的区域（601744 ）。

约翰内森等人（2002）对来自不同欧洲国家的 87 个 SLE 多病例家庭进行基因分型，最近将墨西哥、哥伦比亚和美国的人群混合在一起，在 1 号染色体上使用 62 个微卫星标记。通过参数 2 点连锁分析，以前描述的 6 个区域为与 SLE（1p36、1p21、1q23、1q25、1q31 和 1q43）相关的 lod 得分大于或等于 1.50。CD45（ 151460 ） 被认为是一个强有力的候选基因，因为它在 1q31-q32 中的位置并且因为它参与了抗原诱导的幼稚 B 和 T 细胞信号传导的调节。约翰内森等人（2002）发现 77C-G（ 151460.0001） 他们研究的家庭中的 CD45 基因和 SLE 突变。1q31 的基因座显示出 3.79 的显着 3 点 lod 评分，并且来自所有人群的家庭，具有多个标记并在相同的参数模型下。他们得出结论，1q31 的位点包含一个主要易感基因，这对“一般人群”中的 SLE 很重要。

斯科菲尔德等人（2003）从多例 SLE 的 184 个家系中选择了 38 个患有 SLE 患者血小板减少症的家系。他们在所有 38 个家系的染色体 1q22-q23（最大 lod = 3.71）和 13 个非裔美国人家系的 11p13（最大 lod = 5.72）处建立了连锁。肾炎、浆膜炎、神经精神疾病、自身免疫性溶血性贫血、抗双链 DNA 和抗磷脂抗体与血小板减少症有关。结果显示，无论是否考虑个别患者的血小板减少，SLE 在有血小板减少性 SLE 患者的家庭中更为严重。

连锁研究绘制的 SLE 易感基因位点

有关染色体 1q41 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB1（ 601744 ）。TLR5 基因（ 603031 ） 的变异与该位点的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 2q37 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB2（ 605218 ）。PDCD1 基因（ 605218 ） 的变异与该位点的 SLE 相关；见分子遗传学。

参见 SLEB3（ 605480 ） 讨论染色体 4p 上的 SLE 易感基因座。

有关染色体 12q24 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB4（ 608437 ）。

有关染色体 13q32 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB5（ 609903 ）。

有关染色体 16q12-q13 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB6（ 609939 ）。

有关染色体 20p12 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB7（ 610065 ）。

有关染色体 20q13.1 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB8（ 610066 ）。

有关染色体 1q32 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB9（ 610927 ）。

有关染色体7q32 上SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB10（ 612251 ）。IRF5 基因（ 607218 ） 的变异与该位点的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 2q32.2-q32.3 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB11（ 612253 ）。STAT4 基因（ 600558 ） 的变异与该位点的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 8p23.1 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB12（ 612254 ）。

有关染色体 6p23 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB13（ 612378 ）。TNFAIP3 基因（ 191163 ） 的变异与该位点的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 1q21-q23 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB14（ 613145 ）。CRP 基因（ 123260 ） 的变异与该位点的 SLE 相关；见分子遗传学。

有关染色体 Xq28 上 SLE 易感基因座的讨论，请参见 SLEB15（ 300809 ）。

SLE 合并肾炎的易感位点

肾脏疾病发生在 40% 到 75% 的 SLE 患者中，并且显着增加了发病率和死亡率（Garcia 等，1996）。Quintero-Del-Rio 等人（2002）使用 2 种谱系分层策略来探索美国风湿病学会的 SLE 分类肾脏标准对与 SLE 遗传连锁的影响。他们在染色体 10q22.3（SLEN1; 607965 ）、2q34 -q35（SLEN2; 607966 ） 和 11p15.6（SLEN3; 607967 ）上确定了与肾炎相关的 SLE 易感基因座。

SLE 伴溶血性贫血的易感基因位点

以溶血性贫血为早期或突出临床表现的 SLE 易感基因位点显示与 11q14（SLEH1; 607279 ） 相关。

白癜风 SLE 易感基因位点

与白癜风相关的 SLE 易感位点已被定位到 17p13（SLEV1; 606579 ）。

与 HLA-DRB1 基因座的关联

Graham 等人 在大量 SLE 家族中使用 HLA 区域的多态微卫星密集图谱（2002）确定了 3 种不同的单倍型，它们包含 II 类区域并表现出传输失真。通过可视化祖先重组体，他们将包含 DRB11501 和 DRB10801 的疾病相关单倍型缩小到大约 500 kb 的区域。他们得出结论，含有 DRB1 和 DQB1 等位基因的 HLA II 类单倍型是人类 SLE 的强风险因素。

为了确定 SLE 易感性的风险位点，Gateva 等人（2009 年）在全基因组研究中从 2,466 个区域中选择了与 SLE 相关的名义证据（P 小于 0.05）的 SNP，并在 1,963 个病例和 4,329 个对照的孤立样本中对它们进行基因分型。这个新队列在rs3135394处复制了与 HLA-DRB1 的关联（优势比 = 1.98，95% 置信区间 = 1.84-2.14；组合 P = 2.0 x 10（-60））。

与染色体 5q32 上的 TNIP1 基因的关联

Gateva 等人 对来自美国和瑞典的 1,963 名 SLE 患者与 4,329 名对照者进行了一项研究（2009）确定了与染色体 5q32上的 TNIP1 基因（ 607714 ） 的关联（rs7708392，组合 P 值 = 3.8 x 10（-13）；优势比 = 1.27，95 % 置信区间 = 1.10-1.35）。

韩等人（2009 年）通过使用 Illumina-Human610-Quad BeadChip 对 1,047 例病例和 1,205 名对照进行基因分型，并在另外 2 个队列（3,152 例和 7,050 名对照）中复制 78 个 SNP，对中国汉族人群进行了全基因组关联研究。韩等人（2009）发现与 TNIP1 基因rs10036748 中的 SNP 相关（组合 P = 1.67 x 10（-9）；优势比 = 0.81，95 % 置信区间 = 0.75-0.87）。

▼ 分子遗传学

与染色体 1p13 上的 PTPN22 基因的关联

在一项对 525 名无血缘关系的北美 SLE 白人个体的研究中，Kyogoku 等人（2004）发现与 PTPN22 基因（ 600716.0001 ） 中的 R620W 多态性有关，估计 SLE 病例中的次要（T） 等位基因频率为 12.67%，对照组为 8.64%。T 等位基因（W620） 的单个拷贝增加了 SLE 的风险（优势比 = 1.37），而等位基因的 2 个拷贝使这种风险增加了一倍多（优势比 = 4.37）。

奥鲁等人（2009）报道了一个 788G-A 变体，导致PTPN22 基因的催化结构域内的 arg263 到 gln（R263Q; rs33996649 ） 取代，导致磷酸酶活性降低。他们对来自西班牙的 881 名 SLE 患者和 1,133 名健康对照者进行了基因分型，并观察到了显着的保护作用（p = 0.006；OR，0.58）。意大利、阿根廷和高加索北美人群的三个复制队列未能达到显着性；然而，对 2,093 名 SLE 患者和 2,348 名对照者的综合分析证实了这种保护作用（p = 0.0017；OR，0.63）。

为了确认 SLE 易感性的其他风险位点，Gateva 等人（2009 年）在全基因组研究中从 2,466 个区域中选择了与 SLE 有名义证据关联（P 小于 0.05）的 SNP，并在 1,963 个病例和 4,329 个对照的孤立样本中对它们进行了基因分型。盖特瓦等人（2009 年）在rs2476601显示与 PTPN22 的关联（组合 P 值 = 3.4 x 10（-12），优势比 = 1.35，95% 置信区间 = 1.24-1.47）。

与染色体 1q21-q23 上的 CRP 基因的关联

五聚环蛋白的相对缺乏与 SLE 的发病机制有关。C 反应蛋白（CRP; 123260 ） 反应在疾病急性发作的患者中存在缺陷，并且靶向缺失 APCS（ 104770 ） 基因的小鼠会发展为狼疮样疾病。在人类中，CRP 和 APCS 基因都在与 SLE 相关的 1q23-q24 区间内。在 586 个单纯性 SLE 家族中，Russell 等人（2004）发现 CRP 的基础水平受 2 个 CRP 多态性的孤立影响，他们将其命名为 CRP2（ rs1800947 ） 和 CRP4（ rs1205 ），后者与 SLE 和抗核自身抗体的产生有关。拉塞尔等人（2004） 假设潜在免疫原性物质的处置不当可能是狼疮发病机制的一个促成因素。

与染色体 1q22 上的 FCGR2B 基因的关联

在 193 名日本 SLE 患者和 303 名健康对照中，Kyogoku 等人（2002）发现，与对照组相比，SLE 患者的 FCGR2B 基因（I232T；604590.0002）中ile232-to-thr 多态性的纯合性显着增加。

在使用人单核细胞系的膜分离研究中，Floto 等人（2005）证明虽然野生型 FCGR2B 很容易分成富含筏的梯度部分，但 FCGR2B-232T 被排除在外。弗洛托等人（2005）得出结论，FCGR2B-232T 不能抑制激活受体，因为它被排除在鞘脂筏之外，导致被认为促进 SLE 的无对抗促炎信号传导。

苏等人（2004 年）在 66 名 SLE 患者和 66 名对照中确定了第一个 FCGR2B 启动子中的 10 个 SNP。他们确定近端启动子包含 2 个功能不同的单倍型。荧光素酶启动子分析表明，频率为 9% 的频率较低的单倍型与基因表达增加有关。一项对 243 名 SLE 患者和 366 名匹配对照的病例对照研究表明，频率较低的单倍型与 SLE 表型显着相关，并且与 FCGR2A 和 FCGR3A（ 146740 ） 多态性不存在连锁不平衡。苏等人（2004）得出结论，FCGR2B 的表达变体是 SLE 的危险因素。

在 190 名欧洲 SLE 患者和 130 名欧洲美国对照中，Blank 等人（2005）发现 FCGR2B 基因（ 604590.0001 ）启动子区域中 -343C 多态性的纯合性与 SLE之间存在显着关联。-343C/C SLE 患者的活化 B 细胞中 FCGR2B 受体的表面表达显着降低。空白等人（2005）提出突变 FCGR2B 基因的失调表达可能在人类 SLE 的发病机制中发挥作用。

通过将来自香港和英国的 SLE 患者的基因型与种族匹配的对照组进行比较，然后使用对东南亚和高加索 SLE 患者的其他研究进行荟萃分析，Willcocks 等人（2010）发现 I232T FCGR2B 多态性的 T232 纯合性与两个种族的 SLE 密切相关。当高加索人和东南亚人的研究相结合时，T232 纯合性与 SLE 相关，优势比为 1.73（P = 8.0 x 10（-6））。威尔科克斯等人（2010）指出 SNP 的 T232 等位基因在东南亚和非洲人群中更为常见，这些人群是疟疾流行的人群（见611162） 是地方性的，而不是高加索人。T232 的纯合性与肯尼亚儿童免受严重疟疾的保护显着相关（优势比 = 0.56；P = 7.1 x 10（-5）），但未发现与细菌感染易感性相关。威尔科克斯等人（2010 年）提出，疟疾可能导致多态性易患多基因自身免疫疾病的多态性保留，因此可能开始解释 SLE 频率中的种族差异。

与染色体 1q23 上的 FCGR3B 基因的关联

艾特曼等人（2006）表明，直系同源大鼠和人类 Fcgr3 基因的拷贝数变异（CNV） 是免疫介导的肾小球肾炎易感性的决定因素。定位克隆发现大鼠特异性 Fcgr3 旁系同源物“Fcgr3 相关序列”（Fcgr3rs） 的缺失是 Wistar Kyoto 大鼠巨噬细胞过度活跃和肾小球肾炎的决定因素。在人类中，大鼠 Fcgr3 的直系同源物FCGR3B（ 610665 ） 的低拷贝数与 SLE 中的肾小球肾炎相关。

跟进Aitman 等人的研究（2006 年）在更大的样本中，Fanciulli 等人（2007）证实并加强了他们先前的发现，即低 FCGR3B 拷贝数与 SLE 患者肾小球肾炎易感性之间存在关联。在英国，低拷贝数还与无已知肾脏受累的全身性 SLE 风险以及显微镜下多血管炎和肉芽肿性多血管炎（ 608710 ） 相关，但与器官特异性 Graves 病（ 275000 ） 或 Addison 病（ 240200 ）无关和法国队。范丘利等人（2007） 得出结论，低 FCGR3B 拷贝数或完全 FCGR3B 缺陷在特定自身免疫的发展中具有关键作用。

威尔科克斯等人（2008）证实在英国高加索人群中 FCGR3B 的低拷贝数与 SLE 相关，但他们无法在中国人群中找到关联。对 FCGR3B CNV 功能影响的研究表明，FCGR3B CNV 与患者家庭和一般人群中的细胞表面表达、可溶性 FCGR3B 产生以及中性粒细胞粘附和摄取免疫复合物相关。威尔科克斯等人（2008）发现，来自 3 个英国队列中的抗中性粒细胞胞质抗体相关系统性血管炎（AASV） 的个体更有可能具有高 FCGR3B CNV。他们提出 FCGR3B CNV 参与免疫复合物清除，这可能解释了低 CNV 与 SLE 和高 CNV 与 AASV 的关联。

尼德勒等人（2010）注意到 FCGR 基因座中多等位基因 FCGR3B CNV 和 SLE 相关 SNP 之间的连锁不平衡（LD）。尽管 FCGR3B CNV 和 FCGR2B 中的一个变体（I232T; 604590.0002 ）之间存在 LD，它消除了抑制功能，但 FCGR3B 的 CN 降低和 FCGR2B-232T 等位基因的纯合性均与 SLE 风险密切相关。因此，控制免疫复合物反应和中性粒细胞摄取的 FCGR3B 的拷贝数和控制抗体产生和巨噬细胞活化等因素的 FCGR2B 的变异在 SLE 发病机制中很重要。

穆勒等人（2013）发现与 FCGR3B 拷贝数减少相关的 SLE 风险增加可以通过嵌合基因 FCGR2B-prime 的存在来解释，这是由于 FCGR3B 零拷贝单倍型上的 FCGR3B 缺失而发生的。FCGR2B-prime 基因由上游元件和衍生自 FCGR2C 的 5-prime 编码区和衍生自 FCGR2B（ 604590 ）的 3-prime 编码区组成。FCGR2B-prime 的编码序列与 FCGR2B 的编码序列相同，但预计 FCGR2B-prime 将受来自 FCGR2C 的 5-prime 侧翼序列的控制。穆勒等人（2013）通过流式细胞术、免疫印迹和 cDNA 测序发现，嵌合 FCGR2B-prime 基因的存在导致 Fc-γ-RIIb 在自然杀伤细胞上异位存在，从而解释了与 FCGR3B 拷贝数减少相关的 SLE 风险。5 个 FCGR2/FCGR3 基因排列在染色体 1q23 上的 2 个高度旁系同源的基因组片段中。为了探究 SLE 疾病与 FCGR3B 拷贝数变异相关的潜在机制，Mueller 等人（2013）将 FCGR 基因座近端块（chr1:161,480,906-161,564,008） 的参考序列（GRCh37） 与远端块（chr1:161,562,570-161,645,839） 的参考序列（GRCh37 ）对齐。信息丰富的旁系同源序列变体（PSV） 的鉴定使Mueller 等人成为可能（2013）将潜在的断点区域缩小到 24.5 kb 的平行区域，然后是 2 个祖先的重复块。24.5-kb 区域中完全没有非多态性 PSV 阻止了 FCGR3B 缺失或 FCGR3B 重复单倍型中断点的更精确定位。

与染色体 1q23 上的 TNFSF6 基因的关联

凋亡基因 FAS（TNFRSF6; 134637 ） 和 FASL（TNFSF6; 134638 ） 是人类 SLE 中的候选促成基因，因为这些基因的突变导致该疾病的几种鼠模型中的自身免疫。在人类中，FAS 突变导致家族性自身免疫性淋巴组织增生综合征（例如，134637.0001）。吴等人（1996）使用 SSCP 分析研究了 75 名 SLE 患者的 DNA，以发现 FASL 细胞外结构域的潜在突变。在一名表现出淋巴结病的 SLE 患者中，他们在 FASL 基因的外显子 4 内发现了一个 84 bp 的缺失，导致预测的 28 个氨基酸框内缺失（见134638.0001）。

与染色体 1q25 上的 TNFSF4 基因的关联

通过在英国和明尼苏达州人群中使用基于家庭的研究和 SLE 病例对照研究来筛选 TNFRSF4（ 600315 ） 和 TNFSF4（ 603594 ） 基因，Cunninghame Graham 等人（2008）发现 TNFSF4 的上游区域包含 SLE 的单一风险单倍型（GCTAATCATTTGA），该单倍型与细胞表面 TNFSF4 表达和 TNFSF4 转录物增加相关。作者提出，通过定量增加 T 细胞/抗原呈递细胞（APC） 相互作用或通过 TNFRSF4 影响 T 细胞活化的功能后果，TNFSF4 表达增加易患 SLE。

韩等人（2009 年）通过使用 Illumina-Human610-Quad BeadChip 对 1,047 例病例和 1,205 名对照进行基因分型，并在另外 2 个队列（3,152 例和 7,050 名对照）中复制 78 个 SNP，对中国汉族人群进行了全基因组关联研究。韩等人（2009）发现与 TNFSF4 基因在 2 个 SNP、rs1234315（组合 P 值 = 2.34 x 10（-26）、优势比 = 1.37、95 % 置信区间 1.29-1.45）和rs2205960（组合 P 值 = 2.53 x 10（-32），优势比 = 1.46，95% 置信区间 1.37-1.56）。

与染色体 1q32 上的 CR2 基因的关联

吴等人（2007）分析了位于 SLEB9（ 610927 ） 基因座区域的 CR2 基因，来自 258 个高加索人和 142 个中国 SLE 单纯性家族的 1,416 名个体，并证明常见的 3-SNP 单倍型（ 120650.0001 ） 与 SLE 易感性相关（p = 0.00001），疾病发展风险增加 1.54 倍。吴等人（2007）得出结论，CR2 基因可能是 SLE 的易感基因。

与染色体 1q41-q42 上的 TLR5 基因的关联

TLR5 基因（R392X; 603031.0001 ）中的多态性与 SLEB1（ 601744 ） 基因座相对应，与 SLE 发展的抗性有关。

与染色体 2q32 上的 STAT4 基因的关联

Remmers 等人对 1,039 名 SLE 患者和 1,248 名对照者进行了研究（2007）确定了 SLE（SLEB11; 612253 ） 与STAT4 基因内含子 3（ 600558.0001 ）中rs7574865的次要 T 等位基因之间的关联。风险等位基因存在于 31% 的 SLE 患者染色体中，而对照组为 22%（p = 1.87 x 10（-9））。与缺乏等位基因相比，风险等位基因（TT） 的纯合性与狼疮风险增加一倍以上有关。风险等位基因也与类风湿性关节炎的易感性有关（RA；180300）。

与染色体 2q33 上的 CTLA4 基因的关联

在对 7 项已发表的研究和他们自己的研究进行的荟萃分析中，Barreto 等人（2004）检查了 CTLA4 基因（ 123890.0001 ） 中的 49A-G 多态性与 SLE之间的关联。作者发现，具有 GG 基因型的个体患 SLE 的风险显着增加。A 等位基因的携带者患该病的风险显着降低，而 AA 基因型可作为 SLE 的保护基因型。

在对 14 项孤立研究测试 CTLA4 多态性与 SLE 之间关联的荟萃分析中，Lee 等人（2005）证实 49A-G 多态性与 SLE 易感性显着相关，尤其是在亚洲人中。

与染色体 2q37 上的 PDCD1 基因的关联

Prokunina 等人（2002）分析了 2,510 个个体，包括 5 个孤立家庭的成员以及受 SLE 影响的无关个体，他们在 PDCD1 基因中鉴定出的 SNP，该基因位于 SLEB2 基因座内（ 605218 ）。他们表明，一个内含子 SNP（ 600244.0001 ） 与欧洲人和墨西哥人的 SLE 发展有关。该 SNP 的相关等位基因改变了位于内含子增强子中的 RUNT 相关转录因子-1（RUNX1; 151385 ）的结合位点，表明它可以促进人类 SLE 发展的机制。

与染色体 3p21 上的 TREX1 基因的关联

李-基尔希等人（2007）分析了417 名 SLE 患者和 1,712 名对照的 3 素修复外切核酸酶基因 TREX1（ 606609 ），并确定了 12 名患者的 3 素 UTR 变体和 11 处非同义变化的杂合性（参见，例如，606609.0001）。他们在 2 个对照中仅确定了 2 个非同义变化（p = 1.7 X 10（-7），相对风险 = 25.3）。2 个移码突变的体外研究表明，两者都导致亚细胞分布发生改变。作者得出结论，TREX1 与 SLE 的发病机制有关。

与染色体 4q22-q24 上的 BANK1 基因的关联

科济列夫等人（2008）确定了 SLE 与 BANK1 基因中的非同义 G 到 A 转换之间的关联，该转换导致密码子 61（ 610292.0001 ）处的 arg 被他替换，G 等位基因赋予风险。

与染色体 5q34 上的 NKX2-5 基因的关联

大石等人（2008）对 178 名日本 SLE 患者和 1,425 名对照的 NKX2-5 基因（ 600584 ） 中的3 个 SNP 进行基因分型，发现与NKX2-5的 5 素数侧翼区域中的 rs3095870 相关（p = 0.0037；优势比，1.74）。具有ITPR3 基因（ 147267 ） 的NKX2-5 和3748079风险基因型的个体患 SLE 的风险更高（优势比，5.77）。

与染色体 6p21 上的 ITPR3 基因的关联

大石等人（2008）在总共543名日本SLE患者和2596点的控制进行使用超过50,000的全基因组基因为基础的SNP的情况下-对照关联研究并鉴定与-1009C-T过渡（显著关联rs3748079位于的启动子区） ITPR3 基因（p = 1.78 x 10（-8）；优势比，1.88）。对 HEK293T 细胞的研究表明，NKX2-5 的结合对非易感性 -1009T 等位基因具有特异性，具有 ITPR3 和 NKX2-5（rs3095870）风险基因型的个体患 SLE 的风险更高（优势比，5.77）。大石等人（2008）得出结论，ITPR3 和 NKX2-5 的遗传和功能相互作用在 SLE 的发病机制中起着至关重要的作用。

与染色体 6p21.3 上的 TNFA 基因的关联

在对 19 项研究的荟萃分析中，Lee 等人（2006）发现 SLE 与 TNFA 基因（ 191160.0004 ） 中的 -308A/G 启动子多态性之间存在关联。这些发现在欧洲人群中很重要（A/A 的优势比为 4.0，A 等位基因的优势比为 2.1），但在亚洲人群中则不然。

与染色体 6p21.3 上的 C4A 和 C4B 基因的关联

杨等人（2007）研究了补体成分 C4 的个体间基因拷贝数变异（CNV） 与 SLE 易感性的关系。他们发现长C4基因与C4A（120810）强相关；短 C4 基因与 C4B 相关（120820）。与健康人相比，SLE患者总C4和C4A的基因拷贝数（GCN）明显偏低。在只有 2 个总 C4 拷贝的受试者中，SLE 疾病易感性的风险显着增加（患者 9.3%；无关对照 1.5%），但在具有 5 个或更多 C4 拷贝的受试者中降低（患者 5.79%；对照 12%）。零拷贝和 1 份 C4A 是 SLE 的危险因素，而 3 份或更多份 C4A 似乎具有保护作用。基于家族的关联测试表明，具有与 TNFA（ 191160.0004 ）的 -308A 等位基因紧密连锁不平衡的单个短 C4B 的特定单倍型更有可能遗传给 SLE 患者。

博特瓦等人（2012） 对1,028 例 SLE 病例进行了基因分型，其中包括来自英国的 501 例患者和来自西班牙的 537 例患者，以及 1,179 例对总 C4、C4A、C4B 和 2 bp 插入 SNP（C4AQ0；120810.0001）的基因拷贝数的对照，导致无效等位基因。C4A 中的功能丧失 SNP 与两个人群中的 SLE 无关。博特瓦等人（2012）使用多元逻辑回归来确定 C4 CNV 与已知 SNP 和 HLA-DRB1 关联的孤立性。总体而言，研究结果表明，部分 C4 缺乏状态不是英国和西班牙人群中 SLE 的孤立危险因素。尽管补体 C4 的完全纯合缺乏是 SLE 最强的遗传风险因素之一，但部分 C4 缺乏状态并不孤立地诱发该疾病。

卡米塔基等人（2020）指出，SLE 和 Sjogren 综合征（见270150）对女性的影响是男性的9 倍，而精神分裂症（ 181500 ） 对男性的影响频率和严重程度高于女性。卡米塔基等人（2020）表明在具有常见 C4 基因型的个体中，C4A 和 C4B 基因的变异导致 SLE 风险的 7 倍变异和干燥综合征风险的 16 倍变异，在这两种疾病中，C4A 比 C4B 提供更强的保护。增加精神分裂症风险的 C4 等位基因大大降低了 SLE 和干燥综合征的风险。在所有 3 种疾病中，C4 等位基因在男性中的作用比在女性中更强烈，C4A 和 C4B 的常见组合产生 14 倍的 SLE 风险变异，31 倍的干燥综合征风险变异和 1.7 倍的精神分裂症变异男性风险与女性风险差异分别为 6 倍、15 倍和 1.26 倍。在 20 至 50 岁的成年人中，男性脑脊液和血浆中 C4 及其效应物 C3 的蛋白质水平高于女性，卡米塔基等人（2020）得出结论，补体蛋白水平的性别差异可能解释了 C4 等位基因对男性的更有效影响、女性 SLE 和干燥综合征的风险更高以及男性更容易患精神分裂症。

与染色体 6p21.3 上的 TNXB 基因的关联

在对 178 名日本 SLE 患者和 899 名对照者进行的全基因组病例对照关联研究中，Kamatani 等人（2008）发现 SLE 与染色体 6p21.3 上TNXB 基因（ 600985 ）的 5 素侧翼区域中的SNP（ rs3130342 ）之间存在显着关联（p = 9.3 x 10（-7）；优势比，3.11）。该关联在 203 例病例和 294 例对照中孤立复制（p = 0.04；优势比，1.52）。对日本 SLE 患者的分析表明，与rs3130342的关联与C4 拷贝数无关，这表明先前报道的 SLE 和 C4A 基因的 CNV 之间的关联（参见Yang 等人，2007）可能反映了 C4A CNV 和rs3130342. 分层分析还表明，rs3130342与 SLE之间的关联孤立于 HLA-DRB1*1501 等位基因与 SLE 的关联。镰谷等人（2008）得出结论，TNXB 是日本人群中 SLE 易感性的候选基因。

与染色体 6q23 上的 TNFAIP3 基因的关联

在单独的全基因组关联研究中，Graham 等人（2008 年）和Musone 等人（2008）发现 TNFAIP3 区域（ 191163 ）中的单核苷酸多态性（SNP）与 SLE 风险之间存在关联。格雷厄姆等人（2008）发现与类风湿性关节炎（RA; 180300 ）相关的 SNP 与 SLE 相关。

与染色体 7q32 上的 IRF5 基因的关联

Sigurdsson 等人（2005）和格雷厄姆等人（2006）表明，一种常见的 IRF5（ 607218 ） 单倍型驱动多种独特形式的 IRF5 的表达升高，是 SLE（SLEB10; 612251 ）的重要风险因素。

与染色体 16p13.3 上的 DNASE1 基因的关联

Yasutomo 等人 在 2 名患有 SLE 且没有家族史的无关女性中（2001）确定了 DNASE1 基因突变的杂合性（ 125505.0001 ）。这些患者年龄分别为 13 岁和 17 ，根据临床特征、针对双链 DNA 的高血清抗体滴度和干燥综合征被诊断为患有 SLE。与其他没有 DNASE1 突变的 SLE 患者相比，这两名患者的血清中 DNASE1 活性水平显着降低。然而，没有 DNASE1 突变的 SLE 患者的 DNASE1 活性低于健康对照。患者的 B 细胞具有来自对照细胞的 30% 至 50% 的 DNASE1 活性，表明 DNASE1 的杂合突变降低了该酶的总活性。

在 350 名韩国 SLE 患者和 330 名韩国对照中，Shin 等人（2004）在 DNASE1 基因的第 8 外显子 2373A-G（Q244R; 125505.0002 ） 中发现了一个非同义 SNP ，它与 SLE 患者产生抗 RNP 和抗 dsDNA 抗体的风险增加显着相关。具有抗 RNP 抗体的患者（31%） 的 arg/arg 次要等位基因频率远高于没有抗 RNP 抗体的患者（14%）（P = 0.0006）。

与染色体 16p11.2 上的 ITGAM 基因的关联

参见 SLEB6, 609939。

纳特等人（2008）确定并复制了16p11.2 的ITGAM（ 120980 ） 与 3,818 名欧洲人后裔的 SLE 风险之间的关联。最强的关联出现在非同义 SNP rs1143679（ 120980.0001 ）。纳特等人（2008 年）在 2 个非洲人后裔的孤立样本中进一步复制了这种关联。该国际财团系统性红斑狼疮遗传学等（2008）同样，在 720 名欧洲血统的 SLE 女性和另外 2 个孤立样本集中的 ITGAM 中，SNP 之间存在关联。发现了几个先前确定的关联，例如 SLE 与 6p21 上的 HLA 区域之间的强关联以及先前确认的 7q32 上的非 HLA 基因座 IRF5（ 607218 ）。该国际财团系统性红斑狼疮遗传学等（2008）还发现 KIAA1542（ 611780 ） 在 11p15.5、PXK（ 611450 ） 在 3p14.3 和 SNP 在 1q25.1 的复制与复制相关。

霍姆等人（2008）确定了与 SLE 相关的 ITGAM 和 ITGAX（ 151510 ） 基因附近的 SNP ；他们认为 ITGAM 的变体推动了这种关联。

与染色体 7p21 上的 IL6 基因的关联

链接器-以色列等人（1999）使用 PCR 和 RFLP 分析对SLE 患者和对照中3' 侧翼区域中富含 AT 的小卫星和 IL6（ 147620 ）的 5' 启动子增强子进行基因分型。在非洲裔美国人和高加索人中，仅在 SLE 患者中发现了 3 素数小卫星的短等位基因大小（小于 792 bp），而在对照组中，828 bp 等位基因的比例过高。在 SLE 和 IL6 的 5 素数区域中的等位基因之间没有发现关联。与 SLE 相关的 3 素小卫星等位基因纯合或杂合的患者分泌更高水平的 IL6，具有更高百分比的 IL6 阳性单核细胞，并显示出显着增强的 IL6 mRNA 稳定性。链接器-以色列等人（1999） 得出的结论是，IL6 侧翼的 3 素数区域中富含 AT 的小卫星与 SLE 相关，可能是通过增加转录因子的可及性。

与染色体 11q22 上的 IL18 基因的关联

桑切斯等人（2009）选择了 9 个跨越 IL18 基因（ 600953 ） 的SNP，并对一组孤立的 752 名西班牙系统性红斑狼疮患者和 595 名西班牙对照进行了基因分型。一个 -1297T-C SNP（ rs360719 ） 在多次测试的校正中幸存下来，并在来自意大利和阿根廷的 2 个病例对照复制队列中进行了基因分型。风险 C 等位基因的综合分析仍然显着（合并优势比 = 1.37，95% CI 1.21-1.54，校正 p = 1.16 x 10（-6））。携带风险-1297C等位基因的个体中IL18 mRNA的相对表达显着增加；此外，-1297C 等位基因为转录因子 OCT1（POU2F1; 164175 ）创建了一个结合位点。桑切斯等人（2009）表明rs360719变体可能在 SLE 易感性和 IL18 表达中起作用。

与染色体 15q23-q25 上的 CSK 基因的关联

所述的c-Src酪氨酸激酶CSK（124095）在物理上与细胞内磷酸酶LYP（PTPN22;相互作用600716），并且可修改下游的Src激酶，如LYN（的激活状态165120），在淋巴细胞。Manjarrez-Orduno 等人（2012）确定了 CSK 与 SLE 的关联，并将其位置细化为内含子多态性rs34933034（优势比 = 1.32；p = 1.04 x 10（-9））。该 SNP 的风险等位基因与增加的 CSK 表达相关并增强 LYN 的抑制性磷酸化。在风险等位基因的携带者中，与非风险单倍型个体相比，成熟 B 细胞的 B 细胞受体介导的激活增加，血浆 IgM 浓度也更高。此外，在风险等位基因携带者的脐带血中，由于晚期过渡细胞在选择机制所针对的阶段的扩增，过渡 B 细胞的比例增加了一倍。Manjarrez-Orduno 等人（2012）得出结论，他们的结果表明 LYP-CSK 复合物在 B 细胞的多个成熟和激活点增加了对狼疮的易感性。

与染色体 10q21 上的 EGR2 基因的关联

基于基因敲除小鼠的表型变化，Myouzen 等人（2010）评估了染色体 10q21 上EGR2 基因（ 129010 ） 的多态性是否影响人类 SLE 易感性。在位于 EGR2 的 5 素侧翼区域的 SNP 中鉴定出与表达显着正相关。在使用 3 组 SLE 队列的病例对照关联研究中，通过对 EGR2 基因区域中的 14 个标签 SNP 进行基因分型，观察到rs10761670与 SLE 易感性的关联峰值。该 SNP 还与类风湿性关节炎（RA; 180300 ） 的易感性相关，表明 EGR2 是 SLE 和 RA 的常见危险因素。在与rs10761670完全连锁不平衡的 SNP 中, 2 个 SNP（rs1412554和rs1509957）在体外影响转录因子的结合和转录活性，表明它们可能是该区域因果调节变异的候选者。作者提出 EGR2 可能是 SLE 的遗传风险因素，其中基因表达增加可能有助于 SLE 发病机制。

与染色体 7q11 上的 NCF1 基因的关联

赵等人（2017 年）报道了 NCF1外显子 4 中的错义变体（g.74779296G-A；rs201802880，arg90 到他），编码吞噬细胞 NADPH 氧化酶（NOX2） 的 p47-phox 亚基，作为推定的潜在因果变体驱动通过 SNP 微阵列分析在染色体 7q11.23 上的 GTF2IRD1（ 604318 ）-GTF2I（ 601679 ） 区域检测到强 SLE 相关信号，具有复杂的基因组结构。赵等人（2017）表明，奥尔森等人报道了 arg90 到他的（R90H）取代（2012）导致活性氧（ROS） 产生减少，与 SLE 相关（亚洲人的优势比（OR） = 3.47（p-meta = 3.1 x 10（-104）），欧洲美国人的 OR = 2.61，美国的 OR = 2.02非裔美国人）和其他自身免疫性疾病，包括原发性干燥综合征（中国人的 OR = 2.45，欧洲美国人的 OR = 2.35）和类风湿性关节炎（韩国人的 OR = 1.65）。此外，赵等人（2017）发现 NCF1 拷贝数的减少和增加分别与 SLE 的易感性和预防 SLE 相关。这些数据强调了降低 NOX2 衍生的 ROS 水平在自身免疫性疾病中的致病作用。

与染色体 1q22 上的 MEF2D 基因的关联

Farias 等人 对 215 个 SLE 候选基因内和周围的编码和保守调控区域进行靶向测序，这些候选基因是根据它们在自身免疫中的已知作用和/或与犬类免疫介导疾病的关联而选择的（2019）在 MEF2D（ 600663 ） 基因的内含子 4 中发现了一种罕见的调控变异，rs200395694GT，在瑞典队列中与 SLE 相关（504 名 SLE 患者和 839 名健康对照；p = 0.014，CI = 1.1-10）。Fisher 的精确检验揭示了该变异与患者的三联疾病表现之间的关联，包括雷诺现象、抗 U1-RNP 和抗史密斯抗体（p = 0.00037）。功能研究表明，该区域具有活性细胞特异性增强子的特性，并且风险等位基因影响组织特异性剪接。

▼ 发病机制

Talal（1979）回顾了雌激素在确定女性狼疮发病率中的作用。XXY Klinefelter 综合征患者易患狼疮。Miller 和 Schwartz（1979）提出“系统性红斑狼疮的发展需要至少两种功能不同的基因的参与。”

斯托尔等人（1985）根据美国风湿病协会标准（ Tan et al., 1982 ）确定了 3 名不相关的牙买加黑人 SLE 患者和纯合 T4 表位缺乏症。淋巴结病是一个令人印象深刻的特征，并且也存在于其中一名 SLE 患者的无症状且其他方面明显健康的 T4 缺陷兄弟中。1个家系杂合子2例Hb恒泉，1例特发性血小板减少性紫癜。无关 SLE 患者的抗 DNA 抗体具有交叉反应的独特型。因此，有限数量的种系基因可能编码参与 SLE 发病机制的自身抗体。

所罗门等人（1983）描述了一种单克隆抗体 3I，它识别抗 DNA 抗体上的交叉反应独特型。哈尔彭等人（1985）使用这种单克隆抗体研究了与 SLE 无关的 3 个亲属的 27 名成员的血清。一些健康的家庭成员被发现与抗独特型有高滴度反应。健康人血清中 3I 反应性抗体的抗原特异性尚不清楚。可能产生 3I 反应性抗体以响应某些未知抗原，这些抗体随后发生突变并获得与 DNA 的反应性。戴蒙德和沙夫（1984） 表明单克隆抗磷酸胆碱抗体在重链高变区经历了谷氨酸到丙氨酸的取代，失去了对磷酸胆碱的亲和力，并获得了与 DNA 和其他磷酸化大分子的反应性。

Schur（1995）回顾了 SLE 的遗传学，特别提到了主要的组织相容性复合体。他表明，不同但相关的基因可能与不同国家的狼疮和自身抗体有关。他建议，对同质（临床、免疫、种族等）人群的检查为解开与该疾病有关的多个基因的迷宫提供了最好的可能性。

Kotzin（1996）回顾了 SLE 发病机制中的分子机制。Vyse 和 Todd（1996）对自身免疫性疾病的遗传分析进行了一般性回顾，包括这一疾病。

桑格拉等人（1997）指出，β-2-糖蛋白 I（B2GPI, APOH; 138700 ） 是许多 SLE 和原发性抗磷脂综合征患者血清中发现的抗磷脂自身抗体结合阴离子磷脂所需的辅助因子（ 107320 ）。这些研究表明，apoH-磷脂复合物形成自身抗体所针对的抗原。

安友等人（2001）在 2 名日本 SLE 少女（ 125505.0001 ） 中发现了 DNASE1 的提前终止突变。无义突变与 DNASE 活性降低和针对核小体抗原的免疫球蛋白 G 滴度极高有关。安友等人（2001）表明他们的数据与 DNASE1 的低活性与人类 SLE 进展之间存在直接联系的假设一致。

布兰科等人（2001）假设 SLE 可能是由树突状细胞功能的改变引起的。与此一致，发现 SLE 患者血液中的单核细胞在体外具有抗原呈递细胞的作用。此外，来自 SLE 患者的血清诱导正常单核细胞分化为树突状细胞。这些树突状细胞可以从垂死的细胞中捕获抗原，并将它们呈递给 CD4 阳性 T 细胞。SLE 患者血清诱导树突状细胞分化的能力与疾病活动相关，并取决于干扰素-α（ 147660 ） 的作用。因此，布兰科等人（2001）得出结论，干扰素-α 对树突状细胞的持续诱导可能会驱动 SLE 中的自身免疫反应。

Leadbetter 等人使用最初从用作 SLE 模型的自身免疫性 MRL/lpr 小鼠中分离的类风湿因子（RF+） 转基因 B 细胞杂交瘤系（2002）确定这些细胞仅对含有 DNA 的 IgG2a 免疫复合物有反应，而不对半抗原或蛋白质有反应。在排除补体受体（即 CD21/ CR2，120650）作为 B 细胞上潜在的第二受体后，筛选表达接头蛋白 Myd88（602170）的细胞，所有 toll 样受体都通过该蛋白发出信号，结果表明 RF+ B 细胞缺乏Myd88 对 IgG2a 抗核小体单克隆抗体（mAb） 完全没有反应。TLR9（ 605474） 对 CpG 寡脱氧核苷酸（ODN） 的反应被认为需要内体酸化。对 IgG2a mAb 或 CpG-ODN 而不是 TLR2（ 603028 ） 或 TLR4（ 603030 ） 激动剂刺激 RF+ B 细胞的反应被内体酸化抑制剂（尤其是氯喹）阻断，这表明其在治疗 RA 和 SLE。Leadbetter 等人（2002）提出其他内源性亚细胞核酸-蛋白质自身抗原可能通过其他 TLR 发出信号以消除外周 B 细胞耐受性。他们还提出，与 TLR 结合的感染因子 PAMP（与微生物病原体相关的模式）可能会与自身抗体-自身抗原免疫复合物产生协同作用，从而解释感染与自身免疫性疾病发作之间的关联。

西非裔人患 SLE 的风险高于欧洲人。Molokhia 等人（2003）试图通过检查疾病风险与个体混合物的关系（定义为西非血统的基因组比例）来区分这种种族差异的遗传和环境解释。他们研究了居住在特立尼达的 124 例 SLE 病例和 219 例匹配的对照。混合物分析仅限于 52 名病例和 107 名对照组，他们报告没有印度或中国血统。用一组 26 个 SNP 和 5 个插入/缺失多态性对这些个体进行分型，这些多态性选择在西非、欧洲和美洲原住民人群之间具有较大的等位基因频率差异。病例中平均西非混合物为 0.81，对照组为 0.74（P = 0.01）。与该混合物中单位变化相关的 SLE 风险比估计为 32.5。对社会经济地位的衡量标准（儿童时期的家庭设施和教育年限）的调整仅略微改变了这一风险比。这些结果支持了西非人和欧洲人之间 SLE 风险种族差异的加性遗传模型，而不是环境解释或“过度支配”模型，其中杂合子的风险高于纯合子的个体。

科瓦尔等人（2006 年）证明，从神经精神狼疮患者中分离出的人类抗 NMDA 受体抗体在给予小鼠脂多糖以穿透血脑屏障时会导致海马神经元损伤和记忆缺陷。来自 5 名神经精神狼疮患者的死后脑组织显示内源性 IgG，其结合 DNA 并与 NR2A（GRIN2A；138253）和 NR2B（GRIN2B；138252）的NMDA 受体抗体共定位。研究结果表明，一些神经精神性狼疮患者体内循环有抗 NMDAR 抗体，如果他们突破血脑屏障，就会导致神经元损伤和记忆障碍。

为了检查防御素在 SLE 发病机制中的作用，Sthoeger 等人（2009）使用 ELISA 和实时 PCR 来测量 α-防御素 DEFA2（ 125220 ） 和 β-防御素 HBD2（DEFB4; 602215） 的水平） 在 SLE 患者的血液中。他们发现 HBD2 在 SLE 患者的血清中无法检测到，并且 HBD2 mRNA 在 SLE 患者的全血中含量较低，与对照组相似。相比之下，所有 SLE 患者的 DEFA2 水平显着高于对照组，60% 的患者血清水平非常高。高 DEFA2 水平与疾病活动相关，但与中性粒细胞数量无关，这表明中性粒细胞脱粒可能导致 SLE 患者分泌 α-防御素。DEFA2 水平降低至正常范围与疾病改善相关。

Kshirsagar 等人（2014）报道，狼疮性肾炎（LN） 儿童的CD4（ 186940 ） 阳性/CD45A（见151460）阴性/FOXP3（ 300292 ） 阴性和 FOXP3 低效应 T 细胞中增强的 STAT3（ 102582 ） 活性与这些 T 细胞群中产生IL17（ 603149 ） 的细胞的频率增加。雷帕霉素治疗降低了狼疮患者的 STAT3 活化和 Th17 细胞频率。来自 LN 儿童的 Th17 细胞表现出高 AKT（ 164730 ） 活性和增强的迁移能力。LN 患者细胞中 AKT 的抑制导致 Th17 细胞迁移减少。Kshirsagar 等人（2014）得出结论，AKT 信号通路在 LN 儿童的 Th17 细胞迁移活动中起重要作用。他们认为抑制 AKT 可能会抑制 LN 中的慢性炎症。

过量淋巴细胞低分子量 DNA

麦基等人（1987）在 SLE 家族的多个成员中发现了循环抗凝剂，但在一些配偶中也发现了凝血异常，这表明可能涉及传染性病原体或其他环境因素。所有 SLE 患者在植物血凝素刺激的淋巴细胞的蔗糖密度梯度中显示出 2 类新合成的 DNA：与对照 DNA 共迁移的大分子量部分和在对照中未发现的过量低分子量 DNA（LMW-DNA） 部分淋巴细胞。

▼ 动物模型

Knight 和 Adams（1978）在新西兰白（NZW） 小鼠中鉴定了 2 个基因，这些基因决定了与新西兰黑（NZB） 小鼠杂交时肾炎的发展。

Theofilopoulos 和 Dixon（1985）回顾了 SLE 的鼠模型。

NZB 和 NZW 小鼠的 F1 杂种是人类 SLE 的模型。这些小鼠发展为严重的免疫复合物介导的肾炎，其中抗核自身抗体似乎起主要作用。维斯等人（1996）使用 F1 杂交小鼠和 NZW 小鼠之间回交的遗传分析，以深入了解不同的自身抗体是否受到不同的遗传影响，并确定哪些自身抗体在狼疮样肾炎的发展中最重要。结果显示一组基因座协调调节针对双链 DNA、单链 DNA、总组蛋白和染色质的 IgG 抗体的血清水平。这些基因座与与病毒糖蛋白 gp70 自身抗体产生相关的基因座重叠。与抗核抗体相比，与抗 gp70 相关的基因座与肾脏疾病的联系最强，这表明针对 gp70 的自身抗体是该狼疮肾炎模型中的主要致病性抗体。有趣的是，小鼠 4 号染色体远端的一个位点，

通过连锁分析，Morel 等人（1994）发现小鼠染色体 1（Sle1）、4（Sle2）、7（Sle3） 和 17（Sle4） 上的基因组间隔与狼疮性肾炎密切相关。莫汉等人（1999）表明在正常 B6 背景下，Sle1 的引入，如在单基因 B6.NZMc1 小鼠中，导致高球蛋白血症、对染色质的耐受性破坏以及活化淋巴细胞的适度扩增。然而，血清自身抗体不针对双链 DNA 或基底膜抗原。当 Sle1 和 Sle3 结合时，如在双基因 B6.NZMc1/c7 小鼠中，产生了高滴度的自身抗体，这些抗体不仅对不同的染色质表位（包括 dsDNA）具有特异性，而且对完整的肾小球也具有特异性，导致致命的狼疮肾小球肾炎. 这些发现有力地支持了狼疮中致病性肾嗜性自身抗体形成的两步上位模型。

格罗斯等人（2000）在转基因小鼠的淋巴细胞中过表达 BAFF（BLYS，或 TNFSF13B；603969），发现小鼠出现系统性红斑狼疮的症状特征，并扩大了罕见的脾 B-1a 淋巴细胞群。在 SLE 的发病和进展期间，新西兰 BWF1 和 MRL lpr/lpr 小鼠的循环 BAFF 更为丰富。格罗斯等人（2000）确定了 2 个 TNF 受体家族成员，TACI（ 604907 ） 和 BCMA（ 109545）），绑定 BAFF。用可溶性 TACI-Ig 融合蛋白治疗新西兰 BWF1 小鼠可抑制蛋白尿的发生并延长动物的存活时间。这些发现证明了 BAFF 及其受体参与 SLE 的发展，并将 TACI/Ig 确定为人类自身免疫性疾病的有希望的治疗方法。

系统性红斑狼疮的特征是存在针对裸 DNA 和整个核小体的抗核抗体（ANA）。人们认为，由此产生的免疫复合物在血管壁、肾小球和关节中积聚，并引起 III 型超敏反应，表现为肾小球肾炎、关节炎和全身性血管炎。几项研究表明，细胞死亡后核 DNA-蛋白质复合物的释放增加或清除障碍可能引发和遗传疾病。因此，DNASE1（ 125505 ） 是血清、尿液和分泌物中存在的主要核酸酶，它可能负责在高细胞更新位点从核抗原中去除 DNA，从而预防 SLE。为了检验这个假设，Napirei 等人（2000）通过基因靶向产生 Dnase1 缺陷小鼠。他们发现这些动物表现出 SLE 的典型症状，即 ANA 的存在、免疫复合物在肾小球中的沉积以及以 Dnase1 剂量依赖性方式出现的全面肾小球肾炎。此外，与早期报道一致，他们发现 SLE 患者血清中 Dnase1 的活性低于正常受试者。研究结果表明，Dnase1 的缺乏或减少是人类 SLE 发生的关键因素。

孙等人（2002 年）报道用 2A（一种针对 CD137 的激动性单克隆抗体（TNFRSF9；602250））治疗可阻断 Fas 缺陷小鼠（人类 SLE 模型）的淋巴结病和自发性自身免疫性疾病，最终延长其生存期。具体而言，2A 治疗迅速增加了干扰素-γ（IFNG; 147570 ） 的产生并诱导自身反应性 B 细胞和异常双阴性 T 细胞的消耗，可能是通过不依赖 Fas 和 TNF 受体的机制增加它们的细胞凋亡。孙等人（2002） 得出结论，对共刺激分子特异的激动性单克隆抗体可用作新的治疗剂，以消耗自身反应性淋巴细胞并阻断自身免疫性疾病的进展。

为了阐明控制狼疮中所见焦虑的机制，Nakamura 等人（2003）对小鼠进行了全基因组扫描，发现NZB 小鼠 4 号染色体上的干扰素-α（IFNA; 147660 ）区域与易患 SLE 的 BWF1 小鼠的焦虑样行为显着相关。这一发现通过在 NZW 背景上繁殖的易感区域中具有杂合 NZB/NZW 等位基因的小鼠的焦虑样表现得到证实。在 BWF1 小鼠中，神经元 IFN-α 水平升高并阻断 mu-1 阿片受体（OPRM1; 600018 ） 或促肾上腺皮质激素释放激素受体-1（CRHR1; 122561），可能是大脑中 IFN-α 的下游效应器，部分克服了在这些小鼠中看到的焦虑样行为。BWF1 的神经元促肾上腺皮质激素释放激素水平始终高于 NZW 小鼠。此外，mu-1 阿片受体拮抗剂的预处理消除了在 IFN-α 治疗的 NZW 小鼠中看到的焦虑样行为。中村等人（2003）得出结论，大脑中基因决定的内源性过量 IFN-α 可能形成易患 SLE 小鼠的焦虑样行为的一个方面。

在易患 SLE 的 NZB 小鼠及其 F1 与 NZW 小鼠的杂交中，B 细胞异常可主要归因于自身反应性 CD5+ B1 细胞。李等人（2004）对 F1/NZB 回交小鼠中 B1 细胞异常激活的易感基因进行了全基因组扫描，并将 Ltk 基因确定为可能的候选基因。该基因的序列和功能分析表明，NZB 小鼠在 YXXM 附近的 LTK 激酶结构域中具有功能获得性多态性，这是磷脂酰肌醇 3-激酶（PIK3R1；171833 ）的 p85 亚基的结合基序。与健康对照相比，SLE 患者具有显着更高频率的等效人类 LTK 多态性。李等人（2004） 表明该 LTK SNP 可能导致 PI3K 通路的上调，并可能形成 SLE 中自身反应性 B 细胞异常增殖易感性的遗传成分。

图尔诺伊等人（2004）报道，在 PS1（ 104311 ） +/- PS2（ 600759 ） -/- 小鼠中，PS1 蛋白浓度显着降低，这在功能上反映为 γ-分泌酶活性降低和 β-连环蛋白受损（CTNNB1; 116806） 下调。它们的表型在 6 个月内是正常的，当大多数小鼠出现以皮炎、肾小球肾炎、角膜炎和血管炎为特征的自身免疫性疾病时，如在人类系统性红斑狼疮中所见。除了以 B 细胞为主的浸润外，作者还观察到高丙种球蛋白血症，免疫复合物在多个组织中沉积、高滴度核自身抗体和 CD4+/CD8+ 比率增加。与在皮肤特异性 PS1“完全”敲除中观察到的恶性角化癌相反，小鼠进一步发展出类似于人类脂溢性角化病（ 182000 ）的良性皮肤增生。

尽管影响狼疮易感性的因素存在异质性，但McGaha 等人（2005）证明，在易患狼疮的小鼠品系中，B 细胞中抑制性 Fc 受体（FC-γ-RIIB; 604590 ） 水平的部分恢复足以恢复耐受性并预防自身免疫。Fc-γ-RIIB 在遗传多样的易患狼疮的小鼠品系中调节一个常见的 B 细胞检查点，其表达的适度变化可导致耐受性或自身免疫。麦加哈等人（2005）提出增加 B 细胞中的 Fc-γ-RIIB 水平可能是治疗自身免疫性疾病的有效方法。

在 MRL-lpr 小鼠中，Barber 等人（2005）发现磷酸肌醇 3-激酶-γ（PIK3CG; 601232 ） 是一种调节炎症的激酶，可减少 CD4+ T 细胞数量、减少肾小球肾炎并延长寿命。

在患有 SLE 的小鼠和人类中，DeGiorgio 等人（2001）发现针对 dsDNA 的抗体子集可识别 NMDA 受体亚基 NR2A（ 138253 ） 和 NR2B（ 138252 ）的细胞外结构域部分，它们存在于海马体、杏仁核和下丘脑中。鼠和人抗 dsDNA/抗 NR2 抗体在体外和体内介导神经元的凋亡。韦尔塔等人（2006）表明免疫产生抗 dsDNA/抗 NR2 IgG 抗体的小鼠在给予肾上腺素以诱导血脑屏障渗漏后对杏仁核中的神经元产生损伤。由此产生的神经元损伤是非炎症性的。在杏仁核中具有抗体介导损伤的小鼠出现了行为变化，其特征是对恐惧条件范式的反应不足。韦尔塔等人（2006）假设当血脑屏障受损时，神经毒性抗体可以穿透中枢神经系统并导致认知、情绪和行为改变，如在神经精神性狼疮中所见。

Talaei 等人通过将易患狼疮的 NZB 小鼠品系的一个区域插入到自身免疫抗性品系中（2015）之前发现，1 号染色体上的一个基因座与 DC 功能改变有关，并与 T 细胞功能缺陷协同作用，以促进致病性促炎 T 细胞亚群的扩增。塔莱伊等人（2015）表明 Eat2（SH2D1B; 608510 ） 在 NZB 小鼠的启动子区域具有多态性，导致 DCs 中 Eat2 减少 70%。在缺乏 NZB 多态性的 DC 中沉默 Eat2 会导致 Il12 增加（ 161560） 产生并增强 T 细胞分化为 Th1 表型，模拟具有 NZB 多态性的小鼠的 DC 表型。Eat2 敲低导致 Cd40（ 109535 ） 刺激的 DC产生的 Il12 增加。塔莱伊等人（2015）得出结论，EAT2 负调节 SLAM（SLAMF1; 603492 ） 参与下游 DC 中的细胞因子产生，并且干扰这一过程的遗传多态性促进狼疮发展。

▼ 历史

Fronek 等人（1986）发现 RFLPs 在 T 细胞受体 β 链基因座的分布（见186930）在 SLE 患者中与其亲属和对照中的分布相同。因此，作者得出结论，TCRB '基因不与负责 SLE 的基因共同遗传。黄等人（1988）发现与 T 细胞受体的 α（见186880）、β 和 γ（见186970）基因没有联系。

列夫科维茨等人（1988）报道了一个家族，其中系统性自身免疫病的低分子量 DNA 标记似乎是作为常染色体显性性状遗传的。然而，该报告后来被撤回。

陶等人的报告（2005 年）得出结论，CD226 表达缺陷导致系统性红斑狼疮患者 NK T 细胞凋亡的高度敏感性被撤回。

比亚拉斯等人的报告（2017）关于 I 型干扰素介导的狼疮的小胶质细胞依赖性突触丢失被撤回，因为作者无法复制结果的关键方面。