促黄体激素/绒毛膜促性腺激素受体

促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体是 G 蛋白偶联受体（GPCR）亚家族的成员，其特征是存在含有数个富含亮氨酸重复序列（LRR）的大型 N 端胞外结构域。该糖蛋白激素受体家族已被命名为含有 LRR 的 GPCR（LGR）家族（Ascoli 等人，2002）。

▼ 克隆与表达

麦克法兰等人（1989）使用基于纯化受体蛋白的肽序列的寡核苷酸引物在 PCR 中产生的 DNA 探针分离了大鼠黄体促黄体素-绒毛膜促性腺激素受体的 cDNA。该序列由一个 26 个残基的信号肽、一个显示富含亮氨酸糖蛋白家族成员的内部重复结构特征的 341 个残基的胞外结构域和一个包含 7 个跨膜片段的 333 个残基区域组成。跨膜区域显示出与 G 蛋白偶联受体家族的所有成员的序列相似性。洛斯费尔特等人（1989）基本上证实了猪基因中的这些发现，并发现了被认为是通过可变剪接产生的变体，其中假定的跨膜结构域不存在。

峰岸等人（1990）从卵巢 cDNA 文库中分离并克隆了人类促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体。推导出的蛋白质包含 674 个氨基酸，包括一个 335 个氨基酸的胞外结构域和 6 个推定的糖基化位点，一个 267 个氨基酸的区域，显示 7 个跨膜区段（蛇形区域）和一个 72 个氨基酸的 C 末端胞内结构域。峰岸等人（1990）发现了选择性剪接的证据。人 LHCGR 跨膜结构域与大鼠和猪 LHCGR 受体具有 90% 的同源性，与人 TSH（ 603372 ）和 FSH（ 136435 ）受体具有约 70% 的同源性。

蔡-莫里斯等人（1998）从人胎盘基因组文库中分离出一个人 LHCGR 基因，发现它的蛋白质序列和起始位点与报道的卵巢 LHCGR 不同。虽然Tsai-Morris 等人（1998）认为它们代表 2 个不同的 LHCGR 基因，后来确定Tsai-Morris 等人鉴定的序列（1998）是 LHCGR 变体（ 152790.0017 ）（ Ascoli et al., 2002 ）。

参见Segaloff 和 Ascoli（1993）以及Ascoli 等人对促黄体激素受体的评论（2002）。

▼ 测绘

卢梭-默克等人（1990）将 LHCGR 基因分配给染色体 2p21。

▼ 基因结构

LHCGR 基因包含 11 个外显子，跨度约为 80 kb（ Atger et al., 1995 ）。

▼ 基因功能

Gospodarowicz（1973）、Lee 和 Ryan（1972）等人研究了睾丸和卵巢中人类促黄体激素的受体。

在卵巢中，膜细胞、基质细胞、晚期（黄体化）颗粒细胞和黄体细胞含有 LHCGR。在睾丸中，睾丸间质细胞含有 LHCGR（ Themmen and Huhtaniemi, 2000 ）。

埃布伦等人（2001）检验了人类射精的精子含有功能性 LHCG 受体的假设。他们的数据表明存在可以结合 CG 的 LHCGR mRNA 和蛋白质。受体是有功能的，如用 CG 或 LH 处理后 cAMP 水平的增加和精子蛋白激酶 A 的激活（见176911）所示。然而，用这些激素治疗对精子蛋白激酶 C（见176960）活性没有影响。作者得出的结论是，由于在人类精子中发现了功能性 LHCGR，因此确定 CG 治疗是否可以改善不孕症手术的结果非常重要。

Min 和 Ascoli（2000）研究了几种 LHCGR 突变对细胞表面受体磷酸化、内化和周转的影响。本研究选择了三个与 Leydig 细胞增生相关的功能获得性突变，包括 1 个与 Leydig 细胞腺瘤相关的体细胞突变（D578H；152790.0019）。一种与 Leydig 细胞发育不全相关的信号受损突变（I625K；152790.0016）和 2 个实验室设计的信号受损突变也被使用。信号受损的突变显示人类 CG 诱导的受体磷酸化和内化减少。这些功能丧失突变体的磷酸化位点的突变对内化几乎没有或没有额外影响。与 G 蛋白偶联受体激酶-2（GRK2: 109635 ）共转染可挽救 CG 诱导的磷酸化和信号受损突变的内化，但前提是磷酸化位点完好无损。过度表达抑制素 3（ 301770）无论磷酸化位点是否完整，都可以挽救内化率。作者得出结论，用 LHCGR 的信号受损和磷酸化缺陷突变体获得的数据支持了一个模型，即受体磷酸化和激活在 CG 的内化中起冗余作用。用组成型活性突变体获得的结果表明，当被 CG 占据时，这些突变体呈现出一种绕过内化所涉及的许多步骤的构象。

在哺乳动物排卵之前，卵巢卵泡中的 LH 会触发一系列类似于炎症和/或组织重塑过程的事件。然而，许多 LH 效应被认为是间接的，因为其受体对壁颗粒细胞的表达受限（Peng 等，1991）。帕克等人（2004）证明野生型小鼠卵巢中的 LH 刺激诱导表皮生长因子家族成员双调蛋白（ 104640 ）、上皮调节蛋白（ 602061 ）和βcellulin（ 600345 ）的瞬时和连续表达）。用这些生长因子孵育卵泡可以概括 LH 引发的形态学和生化事件，包括卵丘扩张和卵母细胞成熟。因此，Park 等人（2004）得出结论，这些 EGF 相关生长因子是旁分泌介质，可将 LH 信号遗传到整个卵泡。

为了研究外显子 10 在体外 LHCGR 作用中的作用，Muller 等人（2003）创造了稳定的 COS-7 细胞，表达带有或不带有外显子 10 的 LHR（另见152790.0020）。结合实验表明，LH 和 CG 对具有和不具有外显子 10 的 LHR 的亲和力相似。作者得出的结论是，尽管 LHR 的外显子 10 在配体结合中不起作用，但通过可能涉及细胞外构象变化的机制，它对 LH 的受体激活很重要。

▼ 分子遗传学

男性 LHCGR 基因的功能丧失突变会导致睾丸间质细胞发育不全，这支持了功能性受体对于睾丸间质细胞的早期发育是必需的这一概念。激活受体突变会导致非促性腺激素依赖性男性限制性性早熟，这是一种以腺苷酸环化酶和 cAMP 信号通路的不当刺激相关的自主性增生和间质细胞功能亢进为特征的疾病，但很少或没有激活磷脂酶 C 通路（Liu et al., 1999总结）。

阿特格等人（1995）描述了在 LHCGR 的位置 55-60 处的 leu-gln（LQ）插入。他们指出，糖蛋白激素受体的细胞外 N 端结构域构成了负责激素识别特异性的高亲和力结合位点，这表明已报道的 N 端序列的变化可能具有功能意义。罗迪安等人（1998）证明这两个序列在高加索人群中都作为等位基因变体存在（ 152790.0017 ）。相比之下，日本人群中几乎没有 LQ 等位基因。

男性限制性性早熟

劳埃等人（1995）研究了 LHCGR 基因在显性遗传的男性限制性性早熟中的组成性激活突变（ 176410 ）。他们研究了来自 32 个无关家族的基因组 DNA。该疾病的遗传形式存在于 28 人中，其中 24 人被发现具有 asp578-to-gly 突变（ 152790.0001 ）。发现了其他突变，这表明跨越外显子 11 的核苷酸 1624-1741 的区域是点突变的热点，这些点突变组成性激活 LHCGR 基因并导致男性限制性性早熟。

已经在男性限制性性早熟患者中发现了 LHCGR 第六跨膜结构域的多个激活突变。通过计算机分析，Yano 等人（1997）发现这些突变对第三个细胞质环和第六个跨膜结构域的二级结构有影响。他们还发现，对于受体活性可能很重要的 phe576 是这两个区域之间的关键构象桥接残基。为了分析 phe576 的功能作用，作者在 LHCGR 中进行了 4 个氨基酸替换，即 F576I、F576G、F576Y 和 F576E。F576E 突变体的计算机分析预测其二级结构在第三个细胞内和第六个跨膜结构域区域变为完全螺旋构象。相比之下，预计 F576G、F576I 和 F576Y 突变体的二级结构会将该区域的螺旋构象改变为扩展构象。在表达研究中，phe576 的突变导致 cAMP 和磷酸肌醇（IP）信号传导和 CG 结合发生功能变化。预测会导致扩展构象的突变表现出 2 种功能模式：首先，在 cAMP 信号传导中组成性激活，而 IP 信号传导或 CG 结合（F576I 和 F576G）没有变化，第二，在 cAMP 信号传导中组成性激活，CG 诱导的 cAMP 和 IP 信号传导减少并且具有较高的亲和力和较低的 CG 结合能力（F576Y）。预测会导致完全螺旋构象的突变导致没有 cAMP 反应和对 CG 刺激的最小 IP 反应，CG 结合可忽略不计（F576E）。在 cAMP 信号传导中组成性激活，IP 信号传导或 CG 结合（F576I 和 F576G）没有变化，其次，在 cAMP 信号传导中组成性激活，CG 诱导的 cAMP 和 IP 信号传导减少，并且具有更高的亲和力和更低的 CG 结合能力（F576Y） . 预测会导致完全螺旋构象的突变导致没有 cAMP 反应和对 CG 刺激的最小 IP 反应，CG 结合可忽略不计（F576E）。在 cAMP 信号传导中组成性激活，IP 信号传导或 CG 结合（F576I 和 F576G）没有变化，其次，在 cAMP 信号传导中组成性激活，CG 诱导的 cAMP 和 IP 信号传导减少，并且具有更高的亲和力和更低的 CG 结合能力（F576Y） . 预测会导致完全螺旋构象的突变导致没有 cAMP 反应和对 CG 刺激的最小 IP 反应，CG 结合可忽略不计（F576E）。矢野等人（1997）得出结论，phe576 在人类 LHCGR 中在受体构象、Gs 耦合和 cAMP 信号传导方面发挥重要作用，这与男性限制性性早熟相关突变的预测一致。

克雷默等人（1999）报告了对 LHCGR 基因突变的分析，该样本由 17 个孤立的家族和散发性病例（8 个家族和 9 个具有阴性家族史）与 LH 非依赖性性早熟组成。他们在 12 名患者中检测到 7 种不同的突变。其中，不止一次检测到2个突变。ile542-to-leu 突变（ 152790.0018 ）存在于 4 个荷兰血统中，表明有共同的祖先，尽管无法证明谱系关系。在来自德国的 2 个亲属和来自西西里岛的 1 名患者中发现了met398-to-thr 突变（ 152790.0010 ）。与之前的报道相比，asp578 到 gly 的突变（152790.0001）在这 17 个家族中并不常见。事实上，本研究中具有 LHCGR 突变的 10 个欧洲血统中没有一个具有 asp578-to-gly 突变，并且唯一具有该突变的家庭来自美国。作者认为美国存在强烈的创始人效应，其中超过 90% 的睾丸毒症家族具有 asp578-to-gly 突变。在总共 68 名孤立患者和家庭中仅报告了 12 种 LHCGR 基因突变。在受影响的亲属和散发病例中发现的有限数量的 LHCGR 突变强烈表明只有受体特定区域的突变，特别是第六跨膜区域，才能自主激活 cAMP 的产生。

间质细胞发育不全

Kremer 等人在 46 例中，患有假两性畸形的 XY 同胞（近亲父母的后代）出现女性外生殖器、原发性闭经和乳房发育不足（ 238320 ）（1995）鉴定了 LCGR 基因中ala593到 pro 突变的纯合性（ 152790.0004 ）。

劳埃等人（1995）证明 LCGR 基因（ 152790.0007 ）在 2 46,XY 姐妹中存在无义突变，这些姐妹患有间质细胞发育不全，一种男性假两性畸形。受影响的同胞可能是复合杂合子。父亲也有同样的突变；推测母亲有不同的功能丧失突变，但未检测到。在Laue 等人报道的家庭中（1995），吴等人（1998）确定了母亲的功能缺失突变（ 152790.0021）。基因组 DNA-PCR 显示该有缺陷的母体 LHCGR 等位基因由 2 名受影响的儿童遗传，但 RT-PCR 显示母体等位基因未表达。他们得出的结论是，该家族中的 Leydig 细胞发育不全是 LHCGR 基因复合杂合功能丧失突变的结果。

Latronico 等人（1998）报道了一个 46,XY 假雌雄同体，她出现女性外生殖器，他的 46,XX 姐姐患有闭经和不孕症，卵巢囊肿增大。发现两个同胞在核苷酸 1822-1827（CTGGTT）处的缺失是纯合的，导致 LHCGR 基因的第七个跨膜螺旋中的 leu608（CTG）和 val609（GTT）缺失（ 152790.0015）。用正常和突变 LHCGR 构建体转染 293 细胞表明，在细胞表面表达的突变受体非常少。这是由于表达的受体总量减少以及突变受体的细胞内保留增加。虽然平衡结合试验表明细胞表面突变受体结合 CG 的亲和力与野生型受体相当，但表达突变体的细胞对 CG 的反应仅表现出 1.5 至 2.4 倍的 cAMP 产生刺激。相比之下，表达相对低水平的正常受体的细胞对 CG 有反应，cAMP 水平增加 11 到 30 倍。Latronico 等人（1998）得出结论，大多数突变受体保留在细胞内，并且在细胞表面表达的一小部分突变受体正常结合激素但不能激活刺激性 G 蛋白（Gs；参见139320）。

促黄体激素抵抗，女性

Latronico 等人（1998）在一个 46,XX 患有月经稀发和不孕症的女孩（见238320）和她的 46,XY 同胞患有间质细胞发育不全和假两性畸形的 LHCGR 基因（ 152790.0015 ）中发现了相同的突变。

托莱多等人（1996 年）评估了Kremer 等人描述的两个 46,XY 雄性假雌雄同体的 46,XX 姐妹与 Leydig 细胞发育不全（1995 年）。他们发现，由于高促性腺激素性性腺功能减退而出现闭经但卵巢结构正常的患者，其 LHCGR 基因（ 152790.0004 ）的突变与她的 2 个受影响的同胞相同。

间质细胞腺瘤

睾丸间质细胞腺瘤是最常见的产生激素的睾丸肿瘤，占所有睾丸肿瘤的 1% 至 3%。大多数是良性的，但成人中 10% 的肿瘤是恶性的。由于肿瘤分泌睾酮，患有间质细胞瘤的男孩通常有同性性早熟的迹象。在睾丸间质细胞的增殖和种系和体细胞突变在基因中存在的同源促甲状腺激素受体的促黄体激素受体的展示作用（TSHR; 603372）在家族性非免疫原性的亢进（例如，603372.0004）和散发性甲状腺腺瘤（例如, 603372.0002 ）分别领导Liu 等人（1999）假设一些 Leydig 细胞腺瘤是由激活 LHCGR 基因中的体细胞突变引起的。事实上，他们描述了 3 名同性性早熟的男孩在发现 Leydig 细胞肿瘤前 1 至 2 年就出现了青春期早期发育。仅在肿瘤中的核苷酸 1732（1732G-C）处发现所有 3 个 G-to-C 颠换是杂合的。这种新的体细胞突变导致 GAT 变为 CAT，编码了 asp578 到他的氨基酸变化（ 152790.0019 ）。Canto 等人在 2 名无关的男孩中，由于间质细胞腺瘤导致非促性腺激素依赖性睾酮分泌过多（2002）在两名患者的肿瘤中发现相同的 1732G-C 杂合突变，但在邻近的正常组织或血液白细胞中没有发现。LHCGR 基因的测序表明，50 名正常人没有这种突变。

▼ 等位基因变体（ 29 个示例）：

.0001 性早熟，男性限定
LHCGR、ASP578GLY
在来自 8 个不同家庭的具有家族性男性性早熟（FMPP; 176410 ）的个体中，Shenker 等人（1993）确定了单个 A 到 G 转换的杂合性，导致 LH 受体的第六个跨膜螺旋中第 578 位（D578G）处的天冬氨酸被甘氨酸取代。限制性消化分析支持突变与临床疾病的联系。在没有激动剂的情况下，表达突变 LH 受体的 COS-7 细胞表现出显着增加的环 AMP 生成，这表明这种疾病中的自主 Leydig 细胞活性是由组成型激活的 LH 受体引起的。

小杉等人（1995）表示在来自 9 个美国 FMPP 家庭的受影响男性中发现了 asp578 到 gly 的突变。由于 9 个中有 7 个起源于美国东南部，因此提出了共同祖先的可能性。出于这个原因，他们分析了来自 6 个新 FMPP 家族的受影响男性的基因组 DNA：2 个来自德国，3 个来自法国，1 个来自美国西部，具有高加索和美洲原住民的混合血统。6 个新样品中没有一个包含 asp578-to-gly 突变，这表明没有用 MspI 消化。然后通过温度梯度凝胶电泳筛选 PCR 产物的杂合突变。来自 2 名患者的 DNA 片段异常迁移。来自 1 名受影响的德国男性的 PCR 产物的直接测序揭示了在另一个欧洲家族中描述的类型的杂合突变克雷默等人（1993）；见152790.0002。

在筛选来自 32 个具有男性限制性性早熟的无关家庭的基因组 DNA 时，Laue 等人（1995）发现 28 人具有遗传形式的疾病，其中 24 人具有 D578G 突变。在其余 4 个具有遗传形式的家族和 4 个散发病例中发现了另外 4 个突变。

矢野等人（1994）在一名日本患者的男性性早熟散发病例中发现了 asp578-to-gly 突变。

川手等人（1995 年）在一个具有男性限制性促性腺激素非依赖性性早熟（睾丸毒症）的家族中发现了同样的 LHCGR 基因组成性激活突变。这个家庭是通过 2 个受影响的兄弟确定的，他们的父亲在他三岁生日之前就开始了青春期。他的舅舅和舅舅也受到了影响。

罗森塔尔等人（1996）在她的 2 个患有家族性男性限制性性早熟的儿子被发现具有 LHCGR 基因的组成型激活 D578G 突变后，评估了一位母亲的垂体 - 性腺轴。根据 LH 动力学评估，这位 36 岁母亲的卵巢功能正常，并且在整个月经周期中 FSH 和雄激素水平正常。对急性 GnRH 激动剂（nafarelin）挑战、慢性 GnRH 激动剂给药和地塞米松的激素反应也正常。对 2.4 岁和 3.5 岁时出现的受影响儿子的研究表明，对 nafarelin 的急性 LH 反应处于促性腺激素减退范围内，尽管存在青春期晚期睾酮血液水平，但 FSH 反应是青春期前的反应。

马丁等人（1998）报道了一名 35 岁男性睾丸精原细胞瘤的发展，该男性先前被诊断为家族性男性限制性性早熟，并发现其为 LHCGR 基因中功能获得性 D578G 突变的杂合子。作者表示，这是首例在 FMPP 患者中描述的睾丸生殖细胞肿瘤病例。

.0002 性早熟，男性限定
LHCGR，MET571ILE
克雷默等人（1993 年）假设 LH 受体的异常配置可能会自主激活 G 蛋白偶联，从而在家族性男性性早熟中观察到的促黄体激素缺乏睾丸刺激的情况下导致睾酮过量产生（176410）。因此，他们使用单链构象多态性技术筛选了对 G 蛋白结合很重要的 LHCGR 基因的一部分突变。在 5 个家族中的 2 个家族中检测到 DNA 序列变异，并且在每种情况下，突变都与疾病共同分离（lod 评分 5.76，无重组）。两种突变都导致第六个跨膜结构域中的氨基酸取代，靠近第三个细胞质环的 C 末端部分，该区域对 G 蛋白的结合很重要：1713G-A 转换导致met571-to-ile。家族 1 中的 M571I）取代和 1733A-G 过渡，导致家族 2 中的 asp578 到甘氨酸（D578G; 152790.0001 ）取代。

在一名患有 FMPP 的德国男性中，Kosugi 等人（1995）发现了相同的 M571I 突变。通过在COS-7细胞中瞬时表达met571-to-ile突变，他们发现激动剂亲和力不受突变影响。然而，与 asp578-to-gly 突变受体一样，met571-to-ile 受体触发不依赖激动剂的 cAMP 产生，但不触发肌醇磷酸盐的产生。这表明 FMPP 中的自主睾酮产生可以通过单独的 cAMP 途径的组成型激活来解释。

0.0003搬到152790.0001

.0004 莱迪格细胞发育不全，I 型
黄体生成激素抗性，女性，包括
LHCGR, ALA593PRO
Kremer 等人在两个 46,XY 同胞中患有间质细胞发育不全（ 238320 ）的近亲父母（1995）在 LHCGR 基因的第六个跨膜结构域中发现了错义 ala593-to-pro 突变的纯合性。体外表达研究表明，这种突变受体正常结合人绒毛膜促性腺激素，但配体结合不会导致 cAMP 产生增加。他们得出结论，纯合 LH 受体基因突变是该家族常染色体隐性遗传先天性间质细胞发育不全综合征的基础。2 个同胞出现女性外生殖器、原发性闭经和乳房发育不足。他们的父母是堂兄弟，另外还有 14 个后代。两名患者都有短的盲端阴道，没有子宫或输卵管。睾丸激素和睾丸激素前体的精子水平异常低，并且对人类绒毛膜促性腺激素的刺激没有反应。促黄体激素的基础水平显着增加。组织学检查发现，性腺是睾丸，有正常的支持细胞，但没有成熟的睾丸间质细胞。

托莱多等人（1996 年）评估了Kremer 等人描述的两个 46,XY 雄性假雌雄同体的 46,XX 姐妹与 Leydig 细胞发育不全（1995 年）。患者因高促性腺激素性性腺功能减退（见238320）而出现闭经，但卵巢结构正常。对她的 LH 受体基因的分析表明，她是同一个突变的纯合子，该突变导致她的 2 个兄弟中的 ala593 变为 pro 替代。体外培养的人胚胎肾 293 细胞中突变 LH 受体的分析表明，该受体不能刺激腺苷酸环化酶以响应 CG。这些结果证明遗传性 LH 抵抗是女性原发性闭经的一个原因。

.0005 性早熟，男性限定
LHCGR，THR577ILE
在患有家族性性早熟的男性（ 176410 ）中，Kosugi 等人（1995）证明了 thr577 到 ile 突变（ACC 到 ATT）。

.0006 性早熟，男性限定
LHCGR，ALA572VAL
在 2 名男性限制性性早熟的日本患者（ 176410 ）中，没有该疾病的家族史，Yano 等人（1995）发现核苷酸 1715 处的杂合 C 到 T 转换导致跨膜螺旋 6 的密码子 572 中的丙氨酸到缬氨酸取代。转染到 COS-7 细胞中，A572V 突变表现出组成性高基础 cAMP 水平。矢野等人（1995）得出结论，组成性较高的 cAMP 水平导致 Leydig 细胞活化。2 名患者中有 1 名的母亲具有相同的杂合突变。

.0007 莱迪格细胞发育不全，I 型
LHCGR、CYS545TER
劳埃等人（1995）在 2 个 46,XY 男性假两性畸形同胞中发现 LHCGR 基因第 11 外显子的 cys545-to-ter 突变（ 238320）。该突变是核苷酸 1635 处的 A-C 颠换，通过在促黄体激素受体的跨膜螺旋 5 中的残基 545 处引入终止密码子，导致受体功能丧失。与野生型基因相比，用编码突变蛋白的 cDNA 稳定转染的人胚胎肾细胞中截短基因产物的表面表达减少，并且 hCG 诱导的 cAMP 积累受损。两个同胞的突变也存在于正常父亲中，而母亲中不存在。该发现排除了姐妹中显性负突变的可能性，并表明它们是复合杂合子，遗传自母亲的突变未被鉴定。Laue 等人的结果（1995）表明跨膜螺旋5和基因C末端细胞质尾之间的功能域是受体的正常细胞表面表达和信号转导所必需的。在Laue 等人报道的家庭中（1995），吴等人（1998）确定了母亲的功能缺失突变（ 152790.0021 ）。

.0008 莱迪格细胞发育不全，I 型
黄体生成激素抗性，女性，包括
LHCGR，ARG554TER
在与 14 个孩子的兄弟姐妹中，Latronico 等人（1996）确定 3 名患有间质细胞发育不全的假两性畸形兄弟（ 238320 ）和 1 名患有部分卵巢功能衰竭的姐妹（见238320）。在所有 4 个同胞中，他们发现了 LHCGR 基因第 1660 位核苷酸处的胸腺嘧啶对胞嘧啶的纯合取代；该突变将 LH 受体第三个胞质环内的 554 号密码子从一个编码精氨酸（CGA）的密码子变为终止密码子（TGA）。姐姐在 13 岁时出现自发性性腺机能亢进，在 20 岁时曾出现单次阴道流血。她的身高和体重正常，阴毛发育为 Tanner 5 期，乳房和外生殖器与正常女性相同。她的核型是 46，XX。血清LH浓度非常高，而血清雌二醇浓度和孕酮浓度低。

.0009 LEYDIG 发育不全，I 型
LHCGR, SER616TYR
Latronico等人在一名 6 岁的表型男童中被称为新生儿评估小阴茎（见238320）（1996）鉴定了 LH 受体 cDNA 的第 1847 个核苷酸的 C 到 A 颠换，导致第 616 位密码子从一个编码丝氨酸（TCT）变为一个编码酪氨酸（TAT）的第 7 个跨膜区域。 LH 受体。出生时，被拉伸的阴茎长度为 1.5 cm（比正常年龄平均值低 2.5 SD 以上）。两个睾丸均下降，每个体积约 1 ml。

.0010 性早熟，男性限定
LHCGR，MET398THR
家族性男性性早熟（ 176410 ）家族的几名受影响成员和第二个家族中的 1 名受影响对象显示点突变（核苷酸 1192 处的 T 到 C 转变），导致第二个家族中的 met398 到 thr 取代LH 受体蛋白的跨膜结构域（ Evans et al., 1996 ）。此外，第一个家庭中的 1 名男性发生了突变，但没有显示出性早熟的证据。该家族中的所有专性携带者都被证明具有突变，并且在来自未受影响和无关白人受试者的 94 条染色体中未检测到。在第二个家庭中，指示病例是唯一发生突变的病例。

.0011移至 152790.0001

.0012 莱迪格细胞发育不全，II 型
LHCGR，ARG133CYS
米斯拉希等人（1997）报道了一个婴儿出生时出现与尿道下裂相关的阴茎发育不全的病例（见238320）。睾丸的常规显微镜研究显示间质中有成纤维细胞。然而，使用抗 LH 受体和抗 P450c17 抗体的免疫细胞化学分析表明，这些细胞中约有三分之一是 Leydig 细胞或其前体。该婴儿在 LHCGR 的细胞外结构域中的 arg133-to-cys 取代是纯合子。用突变受体转染的 COS-7 细胞显示出明显的 CG 结合受损，但在高 CG 浓度下表现出一些 cAMP 产生。作者提出，LHCGR 功能的部分损害，正如 Leydig 细胞的存在所反映的，是观察到较温和的 LCH 表型的原因。

.0013 性早熟，男性限定
LHCGR，ALA373VAL
格罗莫尔等人（1998）报道了一名 5 岁时开始青春期的患者，其生长加速、生殖器增大、阴毛和血清激素水平符合非中枢性性早熟（ 176410））。他们在第 1126 位核苷酸处发现了一个杂合的 C 到 T 转换，编码了第一个跨膜结构域中的 ala373 到 val 替换。父母的LHCGR序列正常。与瞬时转染的 COS-7 细胞中的野生型受体相比，突变受体的基础 cAMP 产量增加（高达 7.5 倍）。用酮康唑治疗患者导致血清睾酮水平的抑制不一致。在 9.1 岁时，发生下丘脑-垂体-性腺轴的中枢激活。用 GnRH 激动剂进行额外治疗可完全抑制睾酮分泌。

.0014 莱迪格细胞发育不全，I 型
黄体生成激素抗性，女性，包括
LHCGR、GLU354LYS
斯塔夫鲁等人（1998）报道了 3 个同胞（两个 46,XY 和一个 46,XX）中 LHCGR 基因的纯合突变。46,XY 同胞出现女性外生殖器、原发性闭经和乳房发育不足（ 238320 ）。荷尔蒙评估显示 LH 水平显着升高，睾酮水平低，在人类 CG 刺激后未能增加。46,XY 同胞腹股沟性腺的组织学分析显示没有间质细胞，但可见支持细胞、精原细胞和初级精母细胞。46,XX 同胞有女性外生殖器、正常乳房发育、卵巢囊肿和原发性闭经（见238320）。激素分析显示 LH 水平显着升高，血浆 17-β-雌二醇水平低。在 LHCGR 基因的外显子 11 处发现了一个纯合错义突变。鸟嘌呤被腺嘌呤（GAA 到 AAA）取代，导致第 354 位氨基酸的赖氨酸取代谷氨酸。突变的功能分析显示功能完全丧失，这表明在转染的人 CG 刺激后缺乏 cAMP 产生人胚胎肾293细胞。家庭成员的筛选显示突变的杂合性，表明常染色体隐性遗传。

.0015 莱迪格细胞发育不全，I 型
黄体生成激素抗性，女性，包括
LHCGR，6-BP DEL，NT1822
Latronico 等人（1998）报道了一个 46,XY 假雌雄同体，她出现女性外生殖器（ 238320 ）和他的 46,XX 妹妹患有闭经和不孕症，以及卵巢囊肿增大（见238320 ）。两个受影响的同胞都是核苷酸 1822-1827（CTGGTT）缺失的纯合子，导致 LHCGR 基因的第七个跨膜螺旋中的 leu608（CTG）和 val609（GTT）缺失。这种微缺失导致 LHCGR 的表达受损和信号转导活性降低。

.0016 莱迪格细胞发育不全，II 型
LHCGR，ILE625LYS
马滕斯等人（1998）评估了 3 位间质细胞发育不全的兄弟，他们表现为小阴茎、没有青春期体征和不育（见238320）。 LH 和 FSH 水平升高，但对 GnRH 反应正常。然而，基础睾酮和雄烯二酮水平低且对 CG 反应不佳。对其 LHCGR 基因的分析揭示了导致 iso625-to-lys（I625K）替换的纯合错义突变。 HEK293 细胞中 I625K 突变体的体外分析表明信号传导效率显着受损，这解释了部分表型。作者将该突变体与其他 2 个 LHCGR 基因突变 A593P（ 152790.0004 ）和 S616Y（ 152790.0009）进行了比较）。尽管对所有 3 种突变受体的配体结合亲和力正常，但 A593P 的激素反应完全不存在，而 S616Y 和 I625K 的激素反应严重受损。低细胞表面表达解释了 S616Y 的响应降低，而低细胞表面表达和耦合效率降低的组合解释了 I625K 的响应减弱。对于 A593P，没有降低的反应是由于细胞表面表达不良和完全缺乏偶联造成的。马滕斯等人（1998）得出结论，患者临床表型的严重程度与总体受体信号能力之间存在明显的相关性，这是细胞表面表达和偶联效率的结合。

.0017 促黄体激素/绒毛膜促性腺激素受体，LQ 变体
LHCGR、LEU-GLN INS、CODON 19-20
已发表了两种不同的人类 LH 受体序列，不同之处在于在 55-60 位编码 leu-gln 的 6 个碱基对插入（Minegishi 等人，1990；Atger 等人，1995）。罗迪安等人（1998）证明这两个序列在高加索人群中作为等位基因变体存在。LQ 变体和野生型等位基因的等位基因频率分别为 0.26 和 0.74。相比之下，日本人群中几乎没有 LQ 等位基因。通过在 COS-7 细胞中瞬时表达对两个等位基因的功能表征没有揭示两种受体之间的任何差异，无论是细胞表面表达还是 cAMP 产生和对 CG/LH 的敏感性。

鲍威尔等人（2003）研究了 LH 信号通路中的功能性多态性变异是否与乳腺癌的风险或其临床表型相关。与野生型 LHR 等位基因纯合子相比，LQ 等位基因纯合子的女性在诊断时平均年轻 8.3 岁（平均年龄，51.9 岁对 60.2 岁；P = 0.03）。观察到 LQ 携带者与淋巴结受累或较大肿瘤大小之间的关联趋势。与野生型 LHR 纯合子患者相比，LQ 携带者患者的总生存期显着降低。作者得出结论，他们的研究结果表明，LQ 基因多态性决定了疾病发病的较早年龄，并且预示着乳腺癌的不良预后。

.0018 性早熟，男性限定
LHCGR, ILE542LEU
克雷默等人（1999）发现 ile542-to-leu 替代存在于 4 个荷兰家族中，其具有男性 LH 孤立性性早熟（ 176410 ），这表明共同祖先是这种聚集的原因，尽管无法证明谱系关系。劳埃等人（1995）在 3 个家庭和一个来自美国的散发病例中发现了这种突变

.0019 莱迪格细胞腺瘤，体细胞，伴有男性限制性性早熟
LHCGR，ASP578HIS
刘等人（1999）描述了 3 名同性性早熟的男孩（ 176410 ）在发现 Leydig 细胞肿瘤前 1 至 2 年表现为青春期早期发育。仅在肿瘤中的 LHCGR 基因的核苷酸 1732 处，发现所有 3 个基因都是杂合子的 G-to-C 颠换。这种新的体细胞突变导致 GAT 变为 CAT，编码了 asp578 到他的氨基酸变化。

Canto 等人在 2 名无关的男孩中，由于间质细胞腺瘤导致非促性腺激素依赖性睾酮分泌过多（2002）从两名患者的肿瘤中发现了相同的 1732G-C 杂合突变，但在邻近的正常组织或血液白细胞中没有发现。LHCGR 基因的测序表明，50 名正常人没有这种突变。

.0020 莱迪格细胞发育不全，II 型
LHCGR, EX10DEL
格罗莫尔等人（2000）报道了一名患有部分间质细胞发育不全的患者（见238320）由基因组缺失引起，导致 LHCGR 基因的外显子 10 完全缺失。患者在 18 岁时出现青春期发育迟缓、睾丸小和骨成熟延迟。LH 高度升高，血清睾酮水平非常低。遗传分析揭示了大约 5 kb 的纯合缺失，包括 LHCGR 基因的外显子 10。家庭成员的筛选显示缺失的杂合性，表明常染色体隐性遗传。检查时，患者表现出几乎正常的男性表型，但缺乏青春期发育并且性腺功能减退。由 hCG 维持的胎儿男性发育正常，而 LH 作用受损。hCG 刺激试验诱导睾酮生物合成和分泌在正常范围内。

.0021 莱迪格细胞发育不全，I 型
LHCGR，33-BP INS，NT54
在Laue 等人报道的家庭中（1995），其中2个SIBS与Leydig细胞发育不全I型（238320）继承了cys545到叔突变（152790.0007）上的父源等位基因，Wu等人（1998）在母体 LHCGR 等位基因中发现了一个 33 bp 的插入。这种插入发生在核苷酸 54 和 55 之间，可能是部分基因复制的结果。基因组 DNA-PCR 显示该有缺陷的母体 LHCGR 等位基因由 2 名受影响的儿童遗传，但 RT-PCR 显示母体等位基因未表达。他们得出的结论是，该家族中的 Leydig 细胞发育不全是 LHCGR 基因复合杂合功能丧失突变的结果。

.0022 性早熟，男性限定
LHCGR、LEU368PRO
Latronico 等人（2000）对 3 名巴西男孩、2 名兄弟和 1 名无关男孩进行了与促性腺激素无关的性早熟检查（ 176410 ）。对两兄弟中 LHCGR 基因的整个外显子 11 的直接测序显示，在核苷酸 1103 处 T 对 C 的杂合取代，导致第一个跨膜螺旋中的 leu368 取代为 pro（L368P）。与表达相同数量的细胞表面野生型 LHCGR 的细胞相比，表达新型 L368P 突变的细胞的基础 cAMP 产量增加了 12 倍，表明突变受体的组成型激活。

.0023 性早熟，男性限定
LHCGR，ALA568VAL
Latronico等人检查了一名患有非促性腺激素依赖性性早熟的巴西男孩（ 176410 ）（2000），LHCGR 基因外显子 11 的测序揭示了核苷酸取代的纯合性，导致受体第三个细胞质环中的 ala568 到 val（A568V）取代。这种突变先前已在 2 个处于杂合状态的不相关的巴西男孩身上发现（Latronico et al.（ 1995 , 1998）））。纯合子 A568V 患者的临床和激素数据与杂合子没有差异。当两个等位基因都携带突变序列时，由 LHCGR 基因的显性激活突变引起的表型不会改变。作者得出结论，A568V 突变是巴西男孩男性限制性性早熟的最常见原因。

.0024 性早熟，男性限定
LHCGR，LEU457ARG
Latronico 等人（1998 年）检查了 2 名无亲缘关系的巴西男孩与促性腺激素无关的性早熟（176410）由 LHCGR 的 2 个不同杂合激活突变引起。对一名受影响男孩的整个外显子 11 的直接测序显示，在 LHCGR 的第三个跨膜螺旋中，核苷酸 1370 处 T 对 G 的杂合取代将 leu457 转化为 arg（L457R）。他的父母有一个正常的 LHCGR 基因序列，确定了这种突变的散发性。表达突变型或野生型 LHCGR 的人胚胎 293 细胞以高亲和力结合 CG。然而，表达 LHCGR 457R 的细胞表现出比表达野生型受体的细胞显着更高的 cAMP 基础水平（7 到 14 倍），表明组成型激活。此外，表达突变体的细胞对 CG 的进一步刺激没有反应。通过 CG 刺激后血清睾酮没有增加，这一发现在患者中得到了证实。作者得出结论，与激动剂占据的野生型受体相比，L457R 突变体的构象代表了不同的活化受体状态（R*）。确定的另一个突变是 ala568 到 val（152790.0023）。

.0025 莱迪格细胞发育不全，I 型
LHCGR、CYS343SER
马滕斯等人（2002）报告了在完全性间质发育不全的复合杂合病例中鉴定出 2 个 LHCGR 突变（ 238320）并在分子水平上确定了信号缺陷的原因。在患者的父系等位基因上，他们在密码子 343 中发现了一个 T 到 A 颠换，将受体铰链区中的保守半胱氨酸变为丝氨酸（C343S）；在母体等位基因上，T-C 转换导致跨膜区段 5 中密码子 543 处的另一个保守半胱氨酸被改变为精氨酸（C543R）。这两种突变受体都完全没有激素诱导的 cAMP 报告基因激活。使用带有血凝素标签的表达 LH 受体蛋白的蛋白质印迹，他们表明，尽管完全没有总激素和细胞表面激素结合，但两种突变 LH 受体的蛋白质水平仅受到中度影响。增强型绿色荧光蛋白（GFP）标记受体的表达和研究表明，尽管这些突变受体最初易位到内质网是正常的，但易位被停止或错误路由，因此，没有一个突变体到达细胞表面，并且他们无法结合激素。作者得出的结论是，已鉴定的突变 LH 受体完全缺乏信号传导是由于从内质网到细胞表面的加工不足，并导致该患者完全性间质细胞发育不全。

.0026 莱迪格细胞发育不全，I 型
LHCGR，CYS543ARG
用于讨论Martens 等人在患有完全性间质发育不全（ 238320 ）的患者中发现的 LHCGR 基因中的 cys543-to-arg（C543R）突变（2002），见152790.0025。

.0027 莱迪格细胞发育不全，I 型
LHCGR、LEU502PRO
在一名 19 岁的女性表型和 46,XY 核型（ 238320 ）患者中，Leung 等人（2004）鉴定了 LHCGR 基因外显子 11 中的纯合 1505T-C 颠换，导致蛋白质第四个跨膜螺旋中保守残基的 leu502 到 pro（L502P）取代。该突变导致LH受体失活并导致Leydig细胞发育不全。患者的睾丸组织学和激素谱被认为是睾丸间质细胞发育不全的典型特征。该突变在父母双方中都以杂合状态存在。

.0028 莱迪格细胞发育不全，I 型
LHCGR，VAL144PHE
Richter-Unruh 等人在一名 46,XY 女孩出现Leydig 细胞发育不全（ 238320 ）的患者中（2004）在 LHCGR 基因的外显子 5 中的核苷酸 430 处检测到 G 到 T 颠换，导致密码子 144（V144F）处的氨基酸从缬氨酸变为苯丙氨酸。父亲、母亲和患者的一个兄弟是该突变的杂合子。用突变的 LHCG 受体转染的人胚胎肾细胞表现出人绒毛膜促性腺激素结合的显着损害。表达的 V144F 突变受体蛋白的蛋白质印迹分析显示不存在糖基化的细胞表面形式。用 N-糖苷酶 F 或糖苷内切酶-H 处理突变型 LHCG 受体证明突变型受体保留在内质网中。增强型绿色荧光蛋白标记受体的表达和研究证实突变受体不会迁移到细胞表面。

.0029 性早熟，男性限定
LHCGR、ASP564GLY
Leschek 等人在一名4 岁时被诊断患有促性腺激素非依赖性性早熟（ 176410 ）的男孩中（2001）确定了外周血白细胞中 LHCGR 基因外显子 11 中的 asp564 到甘氨酸（D564G）取代。10.8 岁时，常规超声检查发现右侧睾丸肿块 2 个；切除活检后，组织学检查显示结节性间质细胞增生，周围有正常的生精小管，肿瘤组织的 DNA 显示与外周血白细胞中存在相同的 D564G 突变。