伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或精神发育迟滞的小头畸形

有证据表明伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力迟钝（MCLMR）的小头畸形是由染色体 10q23 上的 KIF11 基因（ 148760 ）的杂合突变引起的，因此在此条目中使用了数字符号（#）。

▼ 说明

伴有或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力迟钝的小头畸形是一种常染色体显性遗传疾病，涉及重叠但可变的中枢神经系统谱和眼部发育异常。小头畸形的范围从轻度到重度，通常与轻度到中度发育迟缓和特征性面部表型相关，包括上倾的睑裂、宽鼻子、圆头、长人中、薄上唇、突出的下巴和突出的耳朵。脉络膜视网膜病变是最常见的眼部异常，但也有视网膜皱襞、小眼、近视和远视散光的报道，有些人没有明显的眼表型。如果存在先天性淋巴水肿，通常局限于足背，Ostergaard 等人，2012 年）。Robitaille 等人（2014 年）发现 MCLMR 包括更广泛的眼部疾病，包括周围视网膜无血管的视网膜脱离，并注意到与家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR；见 EVR1, 133780）的表型重叠。

Birtel 等人（2017）观察到视网膜表型的家族内和个体内变异性，并指出一些患者的综合征表现过于微妙，无法在常规眼科评估中检测到。在一些家庭中也观察到可变的表达能力和降低的外显率（Jones et al., 2014 ; Li et al., 2016）。

已经报道了伴有脉络膜视网膜病变的常染色体隐性小头畸形（见251270）。

另见 Mirhosseini-Holmes-Walton 综合征（常染色体隐性遗传性小头畸形伴色素性视网膜病变和智力低下；268050），该综合征已定位到染色体 8q21.3-q22.1。

▼ 临床特点

Tenconi 等人报道了小头畸形伴脉络膜视网膜病变（一种提示先天性感染）并伴有智力低下（1981）。Warburg 和 Heuer（1983）介绍了 2 个兄弟和他们的母亲患有小头畸形和视网膜腔隙性色素脱失的病例。小头畸形轻微，前额隆起。智力低下是轻微的。5 年的随访表明视觉功能稳定（Warburg 和 Heuer，1994）。曼宁等人（1990）报道了可能的第三个家庭成员的视网膜电图检查结果。

贾马斯等人（1981）描述了 2 兄弟患有严重的小头畸形、小眼、视网膜皱襞和视力障碍。他们的母亲也是小头症，表现出轻度智力低下。杨等人（1987）报道了一个患有小头畸形、小眼和视网膜皱襞的智力低下的男孩。他的母亲和姐姐患有小眼症，姐姐也是小头症。角度等人（1994）指出Jarmas 等人的患者（1981 年）和Young 等人（1987）除了小头畸形和脉络膜视网膜发育不良外，还有淋巴水肿。

Leung（1985）在一个中国家庭 4 代的 5 名成员中描述了小头畸形和淋巴水肿的结合。淋巴水肿在出生时就存在或在出生后不久就开始了。智力正常。观察到男性对男性的遗传。

Crowe 和 Dickerman（1986）描述了一个小男孩和他的叔叔的先天性淋巴水肿与小头畸形有关。母亲、外祖母和祖母的一个妹妹患有小头畸形。该模式与 X 连锁一致，但可能表明常染色体隐性遗传，在女性中表达减少；先证者的母亲、祖母和姑姑都是小头畸形。在随附的社论中，Opitz（1986）提出了许多有用的意见。先天性淋巴水肿很常见，代表了淋巴系统成熟的延迟和胎儿中经常存在的淋巴水肿的清除延迟。'淋巴水肿指甲'，即白色指甲，尤其是脚趾，是一个持续存在的迹象。较早出现水肿的手脚背和第一指骨上的毛囊粗大是另一个迹象。胎儿淋巴水肿的异常持续性通常与先天性肌张力减退有关，其清除速度比淋巴水肿快。手部淋巴水肿导致掌侧组织变厚，随后在掌纹和放大镜上看到许多白线。除了颈背之外，身体的其他部位（例如前臂）也可以看到毛发图案的变化。梁（1987）强调了这些案例中的智力常态。

Feingold 和 Bartoshesky（1992）描述了 2 个无关的男孩患有小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜发育不良。他们得出的结论是，他们的患者与Leung（1985）报告的患有常染色体显性遗传病的患者以及McKusick 等人报告的患者具有相同的实体（1966），患有常染色体隐性遗传病（见251270）。

角度等人（1994）介绍了 2 名无关男孩患有小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜发育不良。

科兹马等人（1996）描述了来自一个非近亲沙特家庭的姐妹和兄弟，他们除了严重的小头畸形（没有智力迟钝）和淋巴水肿外，还患有注意力缺陷障碍。一位兄弟受影响更严重，不能排除X连锁显性遗传。

霍迪克等人（1996）描述了患有这种综合症的父子。除了通常的表现外，两者都有小角膜和角膜巩膜交界处的结膜过度生长。父亲患有小眼症，儿子严重智障。在其他具有该综合征的常染色体显性遗传形式的家庭中，尚未报告小眼炎、小角膜和严重智力低下。

Strenge 和 Froster（1998）描述了一个患有先天性小头畸形和淋巴水肿的男孩。他也有身材矮小，尽管Fryns 等人报道的 1 名患者中存在这种特征，但该特征并未被描述为该综合征的一部分（1995 年）。双侧肢体淋巴水肿伴脚趾甲淋巴水肿在 2 岁时仍然存在。4 岁时，淋巴水肿开始减少。8 岁时，淋巴水肿仅限于脚趾表面和双脚远端。他的身高在第 3 个百分位；枕额周长为 48 厘米（小于第 3 个百分位数）。精神运动发育正常。

Limwongse 等人（1999）提供了对Crowe 和 Dickerman（1986）报告的被认为患有小头畸形-淋巴水肿综合征的家庭的随访。他们在多个亲属中发现脉络膜视网膜发育不良伴不同的视觉缺陷，支持小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜病变的组合构成具有可变表达的单一常染色体显性遗传实体的概念。在对Crowe 和 Dickerman（1986）报告的社论评论中，Opitz（1986）提出，他们先证者在出生时和儿童时期的面部特征与其他患有先天性淋巴水肿相关疾病的患者相似，即Opitz（ 1986）称为“先天性淋巴水肿面容”（组织厚实、脸颊饱满、鼻梁和眶上嵴发育不全、内眦赘皮厚、双侧上睑下垂伴厚眼睑和小颌）。Limwongse 等人（1999）注意到他们的先证者在 14 岁时的面部特征与萨德勒和罗宾逊（Sadler and Robinson）（1993）的 11 岁患有小头畸形和脉络膜视网膜病变的患者的面部特征之间存在惊人的相似性。两名患者的耳朵突出，鼻梁宽，鼻尖宽大，鼻孔前倾，嘴唇突出，下巴尖。

阿卜杜勒-萨拉姆等人（2000）指出，已有 40 例伴有脉络膜视网膜病变的小头畸形病例报告，其中一些伴有淋巴水肿等附加特征。他们指出，他们的 2 名患者的面部特征与Limwongse 等人所描述的相似，这些患者具有严重的精神发育迟滞、癫痫和痉挛（见251270）的附加特征（1999 年）。

瓦苏德万等人（2005）报告了 3 名无关男性患者，其所有主要特征为小头畸形、淋巴水肿、脉络膜视网膜发育不良综合征。所有人都具有明显的面部外观，包括上斜的睑裂，宽鼻尖圆头，前倾的鼻孔，长人中，薄上唇，尖下巴和突出的耳朵。瓦苏德万等人（2005）指出，这些病例支持 MLCRD 综合征中特征性面部表型的假设。

米尔扎等人（2014）报告了 5 名无关的 MCLMR 患者。所有 5 人都有严重的小头畸形，神经影像学上的脑回模式明显简化，双侧脉络膜视网膜病变和发育迟缓。两名患者出生时枕额周长（OFC）正常或轻度偏小，但均出现严重小头畸形，OFC 低于平均值 4 至 7 SD。3例患者出现一过性先天性淋巴水肿，1例出现先天性双侧感音神经性听力损失。2例视神经发育不全，1例视网膜脱离、青光眼、白内障。一些患者的神经影像学显示轴外空间轻度扩大和胼胝体变薄。其他特征包括四肢的全身张力减退和张力亢进、拍手、睡眠困难、注意力缺陷多动障碍、癫痫发作、

在 28 名被诊断患有 FEVR 且在已知 FEVR 基因中没有突变的先证者中有 4 名，Robitaille 等人（2014）确定了 KIF11 基因中的杂合突变（参见分子遗传学）以及提示 MCLMR 的特征，例如小头畸形。每个谱系中至少有 1 名患者表现出以下一项或多项通常与 FEVR 相关的特征：黄斑拖曳、部分视网膜脱离、镰状皱襞或完全视网膜脱离。作者建议对年轻时出现部分或完全视网膜脱离的儿童进行轻度至中度小头畸形检查，这可能会导致更准确的诊断和准确的遗传咨询。

琼斯等人（2014）回顾了来自 22 个家庭的 37 名患者的与 KIF11 突变相关的表型，其中包括 9 个以前未报告的家庭。在这个队列中，32 名（86%）的患者患有小头畸形；29 人（78%）有与诊断一致的眼部异常，其中 22 人（59%）患有脉络膜视网膜病变；17（46%）人有淋巴水肿；27（73%）人有轻度至中度学习困难；3（8%）人患有癫痫症；3例（8%）有心脏异常，包括先天性肺动脉瓣增厚、房间隔缺损和卵圆孔未闭。大多数患者表现出特征性的面部畸形，包括上倾的睑裂、宽鼻尖圆头、人中长而上唇薄、大耳朵突出。父母没有在他们的孩子身上看到同样的畸形特征，表明面部畸形可能随着年龄的增长而变得不那么明显。此外，37 名具有 KIF11 突变的患者中有 3 名（8%）未表现出 MCLMR 的临床特征，表明外显率降低。

胡等人（2016）评估了来自 4 个被诊断为 FEVR 家庭的 7 名中国患者，在这些患者中发现了 KIF11 突变。其中 6 名患者视力严重下降，从 20/250 到对光无反应，但 1 名先证者的父亲无症状，视力为 20/20。眼底变化也有显着差异，并显示出家族内变异，从周边视网膜（无症状父亲）的无血管区到严重的眼部变化，包括视盘的时间拖曳、镰状视网膜皱襞、视网膜脱离和/或晶状体后纤维化群众。7 名患者中有 4 名出现小头畸形，OFC 范围从 -4.1 到 -6.4 SDS，第 5 名患者被其父母报告为小头症并有智力低下。所有患者均无淋巴水肿。

李等人（2016）报告了 7 名 FEVR 和 KIF11 突变的先证者。7例为晚期FEVR（4期或以上），3例为单侧小眼炎，1例为脉络膜视网膜病变；此外，3名先证者患有小头畸形。观察到可变的表现力和降低的外显率。

Birtel 等人（2017）回顾性研究了来自 3 个具有 KIF11 突变的家庭的 4 名患者，包括Jones 等人先前报道的一名患者（2014）. 仅 1 名患者存在明显的综合征疾病，但其他 3 名患者存在轻微体征，例如头围减小。在对这些患者和之前报道的患者进行分析后，作者提出了 4 种不同类型的 KIF11 相关视网膜变化： 1 型，亚临床视网膜变化，可能包括视网膜变薄或全视野视网膜电图（ERG）反应降低；2 型，在光学相干断层扫描（OCT）和眼底自发荧光（FAF）成像上具有特征性发现的视网膜营养不良；3型，其中有明显的脉络膜视网膜萎缩，主要在血管拱廊外；和 4 型，一种具有视网膜皱襞的 FEVR 样表型。Birtel 等人（2017）观察到超过 1 种视网膜亚型发生的家族内和个体内变异性，并且还指出，一些患者的综合征表现过于微妙，无法在常规眼科评估中检测到。

▼ 遗传

阿尔齐尔等人（1980）报道了常染色体显性遗传的小头畸形和脉络膜视网膜病变病例。

在萨德勒和罗宾逊（Sadler and Robinson）（1993）报道的一个家庭中首次观察到男性对男性的遗传，提示常染色体显性遗传；另见Robinson 和 Sadler（1993）。一位父亲和两个儿子受到影响。多囊肾病在家族中呈隔离状态，显然与小头畸形综合征无关。

Limwongse 等人（1999）得出结论，小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜病变的组合构成了具有可变表达的单一常染色体显性遗传实体。

▼ 分子遗传学

Ostergaard 等人在 5 名患有小头畸形、淋巴水肿和轻度学习困难的无关先证者中，只有 1 人有眼部异常（远视性散光和脉络膜视网膜病变）（2012）进行了全外显子组测序，并确定了 3 名先证者（例如，148760.0001和148760.0002）中截断 KIF11 基因（148760）突变的杂合性。在另外 9 个不相关的先证者中对 KIF11 基因进行测序揭示了 7 个更孤立的杂合 KIF11 变体（参见，例如，148760.0003 - 148760.0005）。在所有可用的亲属中评估了 10 个已鉴定的 KIF11 变体中的每一个；2 个被证明是从头出现的，8 个被证明与小头畸形共同分离，其严重程度各不相同，并伴有一系列眼睛和淋巴异常。Ostergaard 等人注意到 MLCRD（小头畸形、原发性淋巴水肿和脉络膜视网膜发育不良）综合征和 CDMMR（脉络膜视网膜发育不良、小头畸形和智力迟钝）综合征之间的大量表型重叠（2012）分析了 6 个不相关的 CDMMR 家族中的 KIF11 基因，并确定了其中 5 个的杂合突变（参见，例如，148760.0006）；1 突变与之前在小头畸形和淋巴水肿家族中发现的无意义突变相同（ 148760.0001 ）。奥斯特加德等人（2012）得出结论，MLCRD 和 CDMMR 综合征应被视为具有可变临床特征的单一实体。

在 12 名具有 MCLMR 特征的患者中有 5 名，Mirzaa 等人（2014）在 KIF11 基因中鉴定了 5 个不同的从头杂合突变（参见，例如，148760.0007 - 148760.0008）。

在 5 名 MCLMR 患者中，他们最初被诊断为 FEVR，并且在任何已知的 FEVR 基因中都没有突变，Robitaille 等人（2014）在 KIF11 基因中鉴定了 4 个不同的杂合突变（参见，例如，148760.0009 - 148760.0010）。第一个突变（E470X；148760.0009）是通过全外显子组测序发现的，其他突变是通过Sanger测序发现的。此外，作者筛选了 3 名可能诊断为 MCLMR 的先证者的 KIF11 基因突变，并且在来自阿卡迪亚血统家族的先证者中，有 4 名受影响的成员，他们确定了错义突变的杂合性。

胡等人（2016）分析了 814 名患有各种眼病的中国先证者的全外显子组测序导致的 KIF11 基因的潜在致病变异，其中 34 名被诊断患有 FEVR。他们确定了 4 名 FEVR 先证者，他们在 KIF11 中具有杂合截短变异体（参见，例如，Q744X，148760.0011）。4 名先证者中的 3 名被发现为小头，第 4 名头部小（OFC -1.3 SDS）；1例智力低下，无一例出现淋巴水肿。

在 142 名诊断为 FEVR 的先证者中，Li 等人（2016 年）分析了 6 个 FEVR 相关基因，并确定了 7 个具有 KIF11 基因杂合突变的先证者。所有 7 人都有晚期 FEVR（4 或 5 期），3 人出现单侧小眼炎，1 人患有脉络膜视网膜病变；此外，3名先证者患有小头畸形。其中五个突变是从头发生的；其余 2 个家族分别表现出不同的表达能力和不完全外显率的错义和移码突变，其中 1 个杂合亲本仅表现出轻微的临床表型，而另一个携带者亲本不受影响。

在临床诊断为 FEVR 的 31 个中国家系中，Rao 等人（2017）分析了 6 个 FEVR 相关基因并确定了 12 个先证者的突变。他们在一个同样表现出小头畸形的 2 岁男孩身上发现了 KIF11 基因中的 4 bp 从头缺失。