淋巴管畸形 1

有证据表明淋巴畸形 1（LMPHM1）是由染色体 5q35 上的 FLT4 基因（ 136352 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。已报道一名 FLT4 基因纯合突变的患者。

▼ 说明

原发性淋巴水肿是由淋巴系统的解剖或功能缺陷引起的，导致身体部位的慢性肿胀。可能伴有指甲和皮肤变化，例如指甲发育不良或乳头状瘤病。发病通常在出生时或儿童早期，但可能在以后发生，并且严重程度是可变的（Gordon 等人，2013 年和Balboa-Beltran 等人，2014 年总结）。

淋巴管畸形的遗传异质性

原发性淋巴水肿具有遗传异质性：另见 LMPHM2（ 611944 ），其对应到染色体 6q16.2-q22.1；LMPHM3（ 613480 ），由染色体 1q42 上的 GJC2 基因（ 608803 ）突变引起；LMPHM4（615907），由在VEGFC基因（突变601528）上4q34染色体; LMPHM5（ 153200 ）; LMPHM6（616843），由在PIEZO1基因（突变611184）上16q24染色体; LMPHM7（ 617300 ），由染色体 7q22 上的 EPHB4 基因（ 600011 ）突变引起；LMPHM8（ 618773 ），由 CALCRL 基因（ 114190 ）突变引起）在染色体 2q31 上；LMPHM9（ 619319 ），由染色体 22q13 上的 CELSR1 基因（ 604523 ）突变引起；LMPHM10（ 610369 ），由染色体 8p23 上的 ANGPT2 基因（ 601922 ）突变引起；和 LMPHM11（ 619401 ），由染色体 1p34 上的 TIE1 基因（ 600222 ）突变引起。

淋巴水肿也可以是综合征病症如淋巴水肿-distichiasis综合征（的特征153400），它是由在FOXC2基因（突变引起602402），和各种形式的非免疫胎儿水肿（NIHF;参见236750）。

▼ 命名法

原发性淋巴水肿的早期分类是基于发病年龄。Milroy（1892）和Meige（1898）发表了对家族性淋巴水肿的首次描述，他描述了该疾病的早期发病，而Meige（1898）则描述了在青春期前后发病。早发性淋巴水肿被归类为 Milroy 病（I 型），青春期后淋巴水肿被归类为 Meige 病或早发性淋巴水肿（II 型；参见153200）。然而，后来的报告显示，淋巴水肿可能发生在同一家族中的早发和晚发，并且该疾病的特征可能在一个家族中有所不同。原发性淋巴水肿在这里按分子缺陷和遗传方式分类。

▼ 临床特点

内布拉斯加州奥马哈市的医生Milroy（1892）描述了一个家庭 6 代人的淋巴水肿。另见Milroy（1928）。

罗森等人（1962）观察到一名受累婴儿的先天性乳糜腹水，该婴儿的父亲从 20 岁开始反复出现阴囊肿胀。证明白蛋白显着损失进入肠道，导致低蛋白血症。

在 2 名患者中，Hurwitz 和 Pinals（1964）观察到持续性双侧胸腔积液，其中胸液中的蛋白质含量很高。埃斯特里（1965）描述了一个有 3 代 15 名受影响成员的家庭。一名儿童的主要特征是明显的手部先天性水肿，另一名儿童的手部也有类似的肿胀，以及双侧腿和脚受累。proposita 的一个同胞没有明显的淋巴水肿，尽管他的 4 个孩子中有 2 个双侧腿和脚肿胀。起初，他被认为是“跳过”的一代，类似于以前的 Milroy 病谱系中提到的那些。然而，更仔细的检查显示左小腿内侧有明确的 3 x 5 cm 轻微水肿区域。这个区域摸起来很暖和，可能会碰到下面的胫骨。受先天性淋巴水肿影响的腿部高血流量被认为是由于血管舒张代谢物的积累。淋巴水肿的腿通常感觉温暖，患者的脚也很温暖。家庭中的提议由Esterly（1965）可以在冬天光着脚从前面步行中恢复报纸而不会感到不适。Esterly（1965）回顾了 22 个先前记录的家谱，这些家谱与他自己的家人一起，总共给出了 152 名受影响的人。

费雷尔等人（1998）研究了来自美国和加拿大的 13 个淋巴水肿家族。这些家庭的所有成员都是西欧血统。在 13 个家庭中，105 人被归类为受累，男女比例为 1:2.3。淋巴水肿的发病年龄从产前（通过超声诊断）到 55 岁不等。当分析受影响的 x 正常交配时，191 名儿童中有 76 名受到影响，外显率为 80%。

布莱斯等人（2005）检查了来自 10 个家庭的 211 名具有先天性淋巴水肿和 FLT4 突变史的个体。在 64 名临床受影响的个体中确认了突变，并且还发现了 7 名临床未受影响的个体存在突变。除 2 名患者外，所有患者的肿胀都是从出生开始的。所有患者的淋巴水肿都局限于下肢，并伴有继发性变化，包括脚趾上的深折痕、小的发育不良（“滑雪跳跃”）脚趾甲和乳头状瘤。布莱斯等人（2005）指出，这些患者还具有其他形式的先天性淋巴水肿中未见的突出的大口径腿部和足部静脉。除了鞘膜积液和一些尿道异常外，没有主要的结构异常或一致的畸形特征。

Ghalamkarpour 等人（2006）报道了 3 个具有常染色体显性淋巴水肿的无关家族，通过基因分析证实（参见，例如，136352.0008 - 136352.0009）。在 1 个家庭中，先证者双侧腹股沟韧带严重象皮病，伴有慢性静脉溃疡、蜂窝组织炎和乳头状瘤病。在另一个家庭中，一名 22 周大的胎儿在超声检查中发现胎儿水肿伴双侧腿水肿、胸腔积液、胸水和肺发育不全。妊娠终止。其他受影响的家庭成员患有先天性腿部淋巴水肿，严重程度不一。来自第三个家庭的一名受影响成员的水肿自发消退。

刘等人（2012）使用磁共振淋巴管造影检查了 378 名下肢原发性淋巴水肿患者。63 例（17%）患者发现腹股沟淋巴结缺陷，传入淋巴管轻度或中度扩张。123例（32%）患者出现淋巴异常，包括发育不全、发育不全或增生，引流淋巴结无明显缺陷。192 例（51%）患者出现淋巴管和淋巴结异常。两组之间发病年龄或疾病严重程度没有显着差异，包括表现出发育不全或增生的患者之间。

▼ 遗传

霍尔伯格等人（2001）对 6 个先前描述的患有 Milroy 先天性淋巴水肿的家庭进行了复杂的分离分析和全基因组搜索。结果证实，Milroy 淋巴水肿通常作为显性遗传，但这种遗传方式并不能解释所有观察到的家族相关性。作者认为，共同的环境或其他遗传因素在解释观察到的家族聚集方面也可能很重要。

Kajii 和 Tsukahara（1985）提出了先天性淋巴水肿的常染色体隐性遗传形式的可能性，他们描述了兄弟姐妹。父母不知道是否有亲属关系，但来自日本海一个人口 1,500 人的岛屿。Kajii 和 Tsukahara（1986）引用了兄弟姐妹的类似经历，他们患有先天性下肢淋巴水肿，但没有相关的畸形。

▼ 测绘

在 3 个多代家族的连锁研究中，Ferrell 等人证明遗传性淋巴水肿分离为具有不完全外显率的常染色体显性遗传（1998）证明标记 D5S1354 在 theta = 0.0 处的 2 点 lod 得分为 6.1，在位于 5q34-q35 的标记 D5S1354 处的最大多点 lod 得分为 8.8。使用来自连锁区域的标记对另外 2 个家族进行连锁分析，结果显示 1 个家族与远端 5 号染色体连锁；在第二个家族中，该区域的所有标记都排除了与 5q 的联系。

埃文斯等人（1999 年）在一个 4 代北美家庭中进行了全基因组搜索，他们称之为“显性遗传的原发性先天性淋巴水肿”。他们在该家族和另外 4 个英国家族中建立了与来自 5q35.3 区域的标记的联系。该基因座似乎位于 5q35.3 的最端粒区域。D5S408（lod = 10.03）和 D5S2006（lod = 8.46）未观察到重组，综合多点得分为 16.55。四名未受影响的受试者被确定为基因携带者，并为这种疾病提供了 0.84 的估计外显率。

▼ 分子遗传学

在一个患有遗传性淋巴水肿的家庭中，Ferrell 等人（1998）确定了 FLT4 基因（ 136352.0005 ）中的突变。在几个患有常染色体显性遗传性淋巴水肿的家庭中，Karkkainen 等人（2000）鉴定了 FLT4 基因中的不同突变（参见，例如，136352.0002）。

埃文斯等人（2003）在患有遗传性淋巴水肿的 12 个不同高加索家族的受影响成员中鉴定了 FLT4 基因中的 8 种不同杂合突变（参见例如136352.0011）。所有突变都发生在酪氨酸激酶结构域中。几个家庭表现出不完全的表型外显率。

Spiegel 等人在一个患有遗传性淋巴水肿的 3 代穆斯林阿拉伯血统以色列近亲家庭的 14 名受影响和 2 名未受影响的成员中（2006）确定了 FLT4 基因中错义突变的杂合性（ 136352.0010 ）。在 110 名对照个体中未发现该突变。存在广泛的家族内表型变异性，包括 2 名无症状个体、1 例产前胸水演变为胎儿水肿以及膝关节慢性退行性关节病的迟发性并发症。

康奈尔等人（2009 年）在 52 名原发性淋巴水肿患者中的 22 名（42%）中发现了 FLT4 基因的突变，包括 14 种新突变。在具有典型 Milroy 表型和阳性家族史的患者中，突变发生率为 75%，如果阳性家族史不是诊断标准，则为 68%。在激酶结构域之外没有发现突变，这表明分析 FLT4 的非激酶结构域对 Milroy 病患者没有用处。无突变在VEGFC基因（被鉴定601528），其编码FLT4配体。研究结果表明，阳性家族史在 Milroy 病中不是必需的，并且在具有非典型 Milroy 病表型的患者中检测到 FLT4 突变的可能性小于 5%。

隐性继承

Ghalamkarpour 等人（2009 年）研究了一名西班牙裔女性，她的父母是堂兄，她出生时患有双侧膝盖以下的淋巴水肿，并伴有第四趾发育不全。她的父母不受影响，也没有淋巴水肿的家族史。作者确定了先证者FLT4 基因（ 136352.0012 ）的 ATP 结合域错义突变的纯合性；她的父母是亚型突变的杂合子，在 110 名对照中未发现。Ghalamkarpour 等人（2009）建议对所有原发性淋巴水肿患者进行大规模的 FLT4 基因筛查。