淋巴细胞激活基因 3

LAG3 是一种免疫抑制受体，主要存在于活化的 T 细胞上（Wang 等人总结，2019 年）。

▼ 克隆与表达

特里贝尔等人（1990）发现了一种新的 Ig 超家族人类基因，他们将其命名为 LAG3。该基因的表达在静息外周血淋巴细胞中无法检测到，而在活化的 T 细胞和 NK 细胞中发现。相应的 cDNA 编码具有 4 个细胞外 Ig 样结构域的 498 个氨基酸的膜蛋白。序列数据、外显子/内含子组织和染色体定位都表明 LAG3 与 CD4 的密切关系（ 186940 ）。这两个基因可能来自一个共同的进化祖先。

▼ 基因结构

特里贝尔等人（1990）确定 LAG3 基因包含 8 个外显子。

▼ 测绘

特里贝尔等人（1990）通过使用生物素化的 LAG3 探针进行原位杂交，将 LAG3 基因定位到 12p13.3（可能是 12p13.32）。

▼ 基因功能

安德烈亚等人（2002）表明 LAG3-免疫球蛋白（Ig） 融合蛋白可诱导树突状细胞（DC） 的成熟。LAG3-Ig 结合在质膜脂筏中表达的 MHC II 类分子并诱导快速的形态学变化，包括树突状突起的形成。此外，它上调了共刺激分子的表达和白细胞介素-12（IL12；161561）和肿瘤坏死因子（TNF；191160）的产生。同时，融合蛋白（而非 MHC II 类特异性抗体）使 DCs 无法捕获可溶性抗原的能力，并增加 DCs 诱导同种异体 T 细胞增殖和 γ-干扰素（IFNG; 147570 ） 分泌的能力。

布里尼奥等人（2007）指出，对结核病的抵抗力和有利的乳腺癌结果与 LAG3 的天然可溶形式的高血清水平有关。他们发现一种称为 IMP321 的可溶性 LAG3-Ig 融合蛋白与一小部分外周血细胞结合，包括所有骨髓 DC。然后这些骨髓 DC 产生 TNF 和 CCL4（ 182284 ），然后是 DC 依赖性粒酶（GZMB；123910 ） 阳性的完全分化的 CD8（参见186910）和 NK 淋巴细胞产生 IFNG 和 TNF。布里尼奥等人（2007）提出 IMP321 激活可能促进对癌症患者有益的反应的效应细胞。

毛等人（2016）证明 LAG3以高亲和力（解离常数为 77 纳摩尔）结合 α-突触核蛋白（SNCA；163890 ） 预制原纤维（PFF），而 α-突触核蛋白单体表现出最小的结合。α-突触核蛋白-生物素与 LAG3 的结合引发了 α-突触核蛋白 PFF 内吞作用、传递和毒性。LAG3 的缺乏大大延迟了 α-突触核蛋白 PFF 诱导的多巴胺神经元损失，以及体内的生化和行为缺陷。毛等人（2016）得出结论，将 LAG3 鉴定为结合 α-突触核蛋白 PFF 的受体为开发旨在减缓帕金森病（PD; 168600 ） 和相关 α-突触核蛋白病进展的治疗方法提供了一个目标。

王等人（2019）发现 FGL1（ 605776 ） 在人和小鼠中均以高特异性结合 LAG3。相互作用涉及 FGL1 的纤维蛋白原样结构域和 LAG3 的 4 个 Ig 样细胞外结构域中的 2 个。功能分析表明，Fgl1 是 Lag3 的抑制性配体，可在小鼠中介导 T 细胞抑制。数据库分析和免疫荧光测定表明，FGL1 在人类癌症中上调，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC） 中。血浆中 FGL1 升高与具有抗 PD1（PDCD1; 600244） 的转移性 NSCLC 患者的不良预后相关） 治疗。在小鼠中通过敲除或抗体阻断破坏 Fgl1-Lag3 相互作用促进了针对肿瘤生长的 T 细胞免疫，并导致与野生型小鼠相比肿瘤生长显着减慢。

▼ 动物模型

Grosso 等人使用表达流感病毒 HA 作为自身抗原或肿瘤/组织抗原和野生型或 Lag3 -/- 小鼠 T 细胞的小鼠（2007）证明了 Lag3 在调节 T 细胞对自身和肿瘤抗原的耐受性方面的作用。Lag3 表达在抗原表达器官或肿瘤内的抗原特异性 Cd8（见186910）阳性 T 细胞上增加。Lag3 的阻断或基因缺失导致器官和肿瘤内表达其同源抗原的抗原特异性 Cd8 阳性 T 细胞的积累和效应功能增加。此外，将 Lag3 阻断与特定的抗肿瘤疫苗接种相结合，显着增加了肿瘤中活化的 Cd8 阳性 T 细胞的数量并破坏了肿瘤实质。格罗索等人（2007） 得出结论，LAG3 在 CD8 阳性肿瘤浸润细胞上表达，并且 LAG3 阻断可能在癌症治疗中有用。