淋巴水肿-分离综合征
有证据表明淋巴水肿-分离综合征（LPHDST） 是由染色体 16q24 上的 FOXC2 基因（ 602402 ）的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#） 。
另见淋巴畸形 5（LMPHM5; 153200 ） 和淋巴水肿和黄指甲综合征（ 153300 ），它们显示表型重叠。
▼ 说明
淋巴水肿-脱肛是一种常染色体显性遗传疾病，典型表现为四肢淋巴水肿和双排睫毛（双排睫毛）。角膜刺激，在某些情况下伴有角膜溃疡，使患者引起眼科医生的注意。其他并发症可能包括心脏缺陷、静脉曲张、上睑下垂、腭裂、脊髓硬膜外囊肿和畏光（Fang 等人，2000；Brice 等人，2002）。
▼ 临床特点
在Bloom（1941）报道的一个家族中，腿部淋巴水肿发生在5代；连续3代6名患者也出现上睑下垂。
Neel 和 Schull（1954）首次描述了淋巴水肿和双歧杆菌病的组合。Falls 和 Kertesz（1964）报道了 4 名同胞双侧腿部淋巴水肿和双歧杆菌病。4 人中的 1 人颈部有明显的蹼，而 2 人被认为有轻微的蹼。一些受影响的人抱怨畏光，下眼睑外侧三分之一部分外翻，使他们看起来睁大眼睛。据报道，父亲和他的一个兄弟患有淋巴水肿、双歧杆菌病和蹼颈，外祖母患有淋巴水肿。一位受影响的叔叔死于源自腿部水肿的转移性纤维肉瘤。瀑布和克特兹（1964）简要提到了第二个家庭，其中男性先证者患有上睑下垂和淋巴水肿以及父亲上睑下垂。
Chynn（1967）报告了 2 名黑人同胞（诊断时分别为 12 岁和 10 岁）的淋巴水肿和脊柱硬膜外囊肿（SEDAC）。腿部进行性无力是主要症状。另一位同胞患有淋巴水肿和葡萄膜炎，可能患有 SEDAC。Bergland（1968）报告了Chynn（1967）报告的谱系中 4 个同胞中的 3 个受到影响。Robinow 等人描述的受影响父亲、女儿和儿子的脊柱变化存在但无症状（1970）。Hoover（1971）对一个患有淋巴水肿-分离综合征的家族进行了 3 代研究。Cilluffo 等人（1981）指出脊髓硬膜外囊肿通常是蛛网膜憩室。
Dale（1987）指出，“双侧增生”淋巴水肿是一种罕见的淋巴水肿形式，其中淋巴造影显示双下肢出现大量扩张的淋巴管，并且胸导管缺失、阻塞或变形。此外，他指出，这种形式的淋巴水肿通常与其他先天性畸形有关，包括双歧杆菌病和先天性心脏病。在一项对圣托马斯医院治疗的 725 名原发性淋巴水肿患者的调查中，Dale（1987）发现5例有双侧增生，均为双侧增生。在通过淋巴造影检查的 475 名患者中，只有 30 名（6%） 患有双侧增生。其中，11 人（36%）有阳性家族史，3 人同时患有双侧增生。对这些受影响家庭的进一步检查显示出不同的表型，其中一些成员同时患有淋巴水肿和双歧杆菌病，而另一些则只有淋巴水肿。科林等人（1991）描述了 2 例分枝杆菌病，一例与家族性和先天性淋巴水肿伴淋巴管发育不全（提示 Milroy 病）有关，另一例与青春期淋巴水肿发病有关。
约翰逊等人（1999）描述了一名 14 岁非裔美国女孩的这种综合征，她出现 3 个月的非凹陷性水肿病史，从左腿远端开始，进展到双下肢并延伸到大腿。她因 Mobitz I 型继发性房室传导阻滞而接受了双腔起搏器植入手术，并矫正了心上性肺静脉完全异常连接和动脉导管未闭（见607411）。家族史值得注意的是一位外祖母和一位曾祖母患有淋巴水肿和先天性心脏病；先证者母亲的健康状况未知。眼科检查显示双侧睫毛双排，无角膜擦伤。
Finegold 等人（2001）研究了 11 个患有淋巴水肿和 FOXC2 基因突变的家庭。在这些家族中观察到广泛的表型异质性，以及重叠的表型定义的淋巴水肿综合征：Meige 淋巴水肿（LMPHM5; 153200 ）、淋巴水肿-分离综合征和黄指甲综合征（ 153300 ），但不是 Milroy 病（LMPHM1; 153100 ）。作者指出，常染色体显性淋巴水肿的表型分类似乎并未反映这些疾病的潜在遗传原因。
布莱斯等人（2002）结膜炎和麦粒肿。31% 出现上睑下垂，6.8% 出现先天性心脏病，4% 出现腭裂。没有患者有脊髓硬膜外囊肿。5 名患者出现肾脏异常，包括肾炎、双侧肾和反复感染。静脉曲张占 49%，与一般人群相比，其发病早且患病率增加，并且布莱斯等人（2002）强调了受影响的淋巴系统和血管系统之间的联系。没有明显的基因型/表型相关性。
帕蒂尔等人（2004 年）指出，distichiasis 是 Lymphedema-distichiasis 综合征最一致的特征，并对没有淋巴水肿的 distichiasis 进行了观察。
Yildirim-Toruner 等人（2004 年）报道了一个德国 - 爱尔兰家庭，其中 6 名受影响的成员跨越 3 代患有淋巴水肿-分离综合征。4 名受影响的成员还患有肾病，3 名患有 II 型糖尿病（见125853），在淋巴水肿-脱肛综合征中不常见的特征。该家庭中年龄最大的受影响成员在报告时为 73 ，正在接受慢性肾透析。她的一个 45 岁的儿子在 32 岁时出现蛋白尿。肾活检显示慢性硬化性肾小球病和慢性肾小管间质性肾炎。该家庭的一名成员接受了肾移植，随后不久又进行了胰腺移植，均取得了良好的效果。报告时她 36 ，患有双歧杆菌病，但没有淋巴水肿。
矢吹等人（2007）报道了一个日本家庭，其中 10 名成员有不同表现的淋巴水肿-双歧杆菌综合征。7例患者发现脊髓硬膜外蛛网膜囊肿（SEDAC），其中4例患有双绞痛。2 例患者有孤立的分枝杆菌病，1 例有淋巴水肿和分枝杆菌病。只有 1 个人具有所有 3 个特征。遗传显然是常染色体显性遗传。虽然没有进行 FOXC2 基因的遗传分析，但临床特征提示诊断并表明 SEDAC 可能是常见成分。
库马尔等人（2007）报道了一个来自约旦的 3 代家庭，其中 12 名成员患有淋巴水肿-双歧杆菌；研究期间有 10 人还活着，其中包括一对表型不一致的同卵双胞胎，因为只有 1 人在 28 岁时患有淋巴水肿和静脉曲张。研究结果表明，这种疾病的表型变异并不总是由基因修饰引起的。所有受影响的个体都患有葡萄膜炎，5 人患有淋巴水肿，4 人患有静脉曲张，3 人患有腭裂。
梅勒等人（2007 年）用双重超声检查了 18 名 FOXC2 突变阳性个体的腿部静脉系统，其中包括 3 名没有淋巴水肿的患者，这些患者来自Bell 等人先前报道的 7 个淋巴水肿-双歧管综合征家族（2001）和Brice 等人（2002）。所有 18 人在大隐静脉中都有浅静脉回流，而 12 名对照中只有 1 人（其中 10 人是突变阴性的家庭成员）。18 名突变阳性个体中的 14 名也记录到深静脉反流，包括所有 3 名没有淋巴水肿的突变携带者，而 12 名对照中只有 1 名。
雷扎伊等人（2008）对Finegold 等人报告的一些患者的临床诊断提出异议（2001 年）。特别是，Finegold 等人报道的 11 个家庭中的 10 个（2001 年）患有双歧杆菌病，与淋巴水肿-双歧杆菌综合征一致。据报道，最后一个家庭没有黄色指甲或双歧杆菌病，但Rezaie 等人（2008 年）强调，患者的自我报告中通常难以确认是否检测到双歧杆菌病，并且不能假设不存在。此外，Rezaie 等人（2008）没有在 22 名患有梅格病的无关先证者中发现 FOXC2 基因的突变，即，淋巴水肿不伴有分枝杆菌病。发现另外一名先证者携带 FOXC2 突变，但详细的眼科检查显示他和他受影响的家庭成员有副睫毛，从而证实了淋巴水肿-脱肛的诊断。作者还指出，上睑下垂是淋巴水肿-脱肛综合征的一个可变特征，发生在约 30% 的患者中，并表明单独的淋巴水肿和上睑下垂并不构成不同的综合征；相反，这些患者可能也患有分枝杆菌病。
van Steensel 等人来自 288 名原发性非先天性淋巴水肿患者的队列（2009）报告了 11 名 FOXC2 基因突变杂合子先证者。其中七名先证者有淋巴水肿阳性家族史，但家庭成员无法进行研究。所有 11 名患者都有静脉功能不全，其中 8 名患者的深部系统受到影响。据报道，只有 2 名患者患有双歧杆菌病，但作者指出，这是一个非常微妙的特征，可能被遗漏了。对 1 名具有功能获得性错义突变（见602402.0016）的患者进行的淋巴闪烁显像显示摄取最少（右侧为 0.5%，左侧为 1.7%），表明缺乏与淋巴发育不全相符的转运。
德尼尔等人（2018 年）报告了一个患有淋巴水肿-脱肛的 3 代家庭。先证者是一名 4 岁男孩，他出现双歧杆菌病和畏光、揉眼和眯眼，但没有表现出淋巴水肿。检查显示睫毛起源于所有4个眼睑的睑板腺孔。家族史显示，先证者的母亲在 12 岁时患有双歧杆菌病并伴有淋巴水肿以及上睑下垂和静脉曲张。据报道，他的外祖母还患有淋巴水肿、双歧杆菌病和静脉曲张。此外，家族谱系显示一个患病的兄弟患有双歧杆菌病。
▼ 测绘
Mangion 等人在 3 个患有淋巴水肿 - 分离症的家庭中（1999）发现与 16q24.3 有联系。随后对重组体区域的分析将基因座置于 D16S422 和 D16S3074 之间，距离约为 16 cM。
埃里克森等人（1995）描述了新生儿淋巴水肿，类似于在特纳综合征中看到的，与男婴儿的 Y;16 易位有关。他们无法在 Y 染色体上找到一个候选基因来解释淋巴水肿，并将注意力转向 16 号染色体 16q24.3 的断点。当淋巴水肿-双歧杆菌综合征被定位到 16 号染色体远端的 16-cM 区域时，他们确定 Y;16 易位中的断点位于该区域内，并将该区域缩小到 20-kb 片段。
▼ 分子遗传学
Fang 等人在 2 个常染色体显性遗传淋巴水肿-分离综合征家系中（2000）鉴定了 FOXC2 基因中的杂合失活突变：无义突变（ 602402.0001 ） 和移码突变（ 602402.0002 ）。
在最初由Falls 和 Kertesz（1964）报道的患有淋巴水肿-分离综合征的家庭成员中，Erickson 等人（2001）确定了 FOXC2 基因（ 602402.0011 ）中的杂合插入/缺失突变，导致提前终止。埃里克森等人（2001）描述了另外 8 个患有该疾病的家族中 FOXC2 基因的截断突变。
Finegold 等人（2001）在 86 个淋巴水肿-分离综合征家族中的 11 个家族中鉴定了 FOXC2 基因的突变（参见，例如，602402.0007和602402.0008）。
Yildirim-Toruner 等人在 6 名受影响的成员中，跨越了 3 代德国 - 爱尔兰淋巴水肿 - 分离综合征综合征的家庭（2004）确定了 FOXC2 基因（ 602402.0010 ）中的 1 bp 插入。这个家庭中的受影响个体还患有肾病和糖尿病。
范斯坦塞尔等人（2009）筛选了 288 名原发性非先天性淋巴水肿患者的 FLT4（ 136352 ）、SOX18（ 601618 ） 和 FOXC2 基因突变，并确定了 FLT4 中的 4 个突变（见LMPHM1、153100）和 FOXC2 中的 11个突变。在 100 个不相关的荷兰对照或 dbSNP（build 130）数据库中未发现任何 FOXC2 变体，并且都涉及高度保守的残基。预计 FOXC2 变化中有 5 个会截断该蛋白质，其中 6 个是错义突变。其中两个错义突变位于叉头 DNA 结合域内，包括先前报道的 S125L 突变（ 602402.0012 ） 和 R121C 替换（ 602402.0014）），而其余 4 个发生在叉头域之外（例如，参见602402.0015和602402.0016）。HeLa Ohio 和 COS-7 细胞的功能分析表明，叉头结构域外的所有 4 个 FOXC2 错义突变均增加了转录和反式激活活性，而叉头结构域内的错义突变则显示活性降低。没有观察到基因型/表型相关性。作者得出结论，FOXC2 的功能获得性突变也可导致淋巴水肿。
米歇里尼等人（2012）在 46 名原发性淋巴水肿意大利先证者的队列中筛选了 FLT4 和 FOXC2 基因，并确定了 6 名（13%） 的 FLT4 突变和 6 名（13% 的 FOXC2 突变；参见例如602402.0017 ）。塔维安等人（2016）重新研究了 6 名患有 FOXC2 相关淋巴水肿的意大利先证者，其中 4 人在裂隙灯检查时患有分枝杆菌病。与先前的报道一致，3 名具有激活突变的患者在闪烁显像上显示淋巴发育不全，而 3 名具有失活突变的患者显示增生，表明基因型/表型相关。作者表示，FOXC2 功能与分枝杆菌病之间的关联尚不清楚：所有 3 名具有激活突变的患者都患有分枝杆菌病，而在 3 名具有失活突变的患者中只有 1 名患者存在这种疾病；他们建议需要进一步研究来阐明这些相关性。塔维安等人（2016） 得出的结论是，FOXC2 功能的完全丧失或显着增加都会导致淋巴管形成的扰动，从而导致淋巴水肿。
De Niear 等人，来自一个患有淋巴水肿 - 分离症的 3 代家庭的先证者（2018 年）确定了 FOXC2 基因中 2 bp 插入的杂合性，这在他未受影响的兄弟中未发现。未对其他 4 名受影响的家庭成员进行突变分析。
▼ 动物模型
克里德曼等人（2003）对杂合子小鼠的淋巴组织进行了动态淋巴成像和免疫组织化学检查，以靶向破坏 Foxc2。成年杂合小鼠特征性地表现出广泛的淋巴管和淋巴结增生，很少表现出后肢肿胀。还观察到淋巴液通过明显功能不全的淋巴管间瓣逆行流入肠系膜淋巴结、肠壁和肝脏。此外，Foxc2 杂合子小鼠均表现出双歧杆菌病。克里德曼等人（2003）指出，有时与淋巴水肿-分离综合征相关的颅面、心血管和骨骼异常已被证明在纯合 Foxc2-null 小鼠中具有完全渗透性。饭田等人，1997；Winnier 等人，1997 年）。他们得出的结论是，Foxc2 单倍体不足的小鼠与淋巴水肿-双歧杆菌综合征患者的独特淋巴和眼表型非常相似。
