赖氨酰氧化酶样 1

LOXL1 属于一组负责催化原弹性蛋白（ 130160 ）的赖氨酸残基氧化脱氨的蛋白质。反过来，这种脱氨基作用会导致弹性蛋白聚合物纤维的自发交联和形成（Hewitt 等人的总结，2008 年）。

▼ 克隆与表达

肯扬等人（1993）分离了一种新的人类 cDNA，其预测的蛋白质与赖氨酰氧化酶（LOX; 153455 ）的羧基末端同源。与赖氨酰氧化酶的同源性正好开始于小鼠基因中外显子 1/外显子 2 边界的位置。似乎不大于 22.1 kb 的赖氨酰氧化酶样基因编码了一个 2.48 kb 的多聚腺苷酸化 RNA。

金等人（1995）分离出与Kenyon 等人分离的明显相同基因的基因组克隆（1993 年）。2个序列之间有4个差异。使用 LOXL 和 LOX cDNA 探针的 Northern 印迹分析揭示了一个 2.3-kb 的 LOXL 转录物和 2 个预期的 LOX 转录物，在除脑外的所有组织中进行了分析。

Hewitt 等人使用 RT-PCR（2008）发现 LOXL1 在除视网膜外的所有眼部组织中均有表达。Western印迹分析证实了LOXL1蛋白的存在；在角膜、虹膜、睫状体、晶状体囊和视神经中检测到代表约 130 kD 和 80 kD 聚合蛋白形式的特定条带。在虹膜和睫状体中检测到 42 kD 成熟形式的 LOXL1。

▼ 基因结构

金等人（1995）估计 LOXL 基因跨越 25 kb 并包含 7 个外显子。外显子 2 到 6 与 LOX 具有最大的相似性，相应的外显子大小相同。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Kenyon 等人（1993）将人类 LOXL 基因定位到 15q24-q25。使用种间回交分析，Wydner 等人（1997）将小鼠 Loxl 基因定位到第 9 号染色体，该区域显示与人类 15q24 同线性的保守性。戈伊等人（2000）提供了物理映射数据，证明了人类染色体 15q22 上LOXL1 基因与 PML 基因（ 102578 ）的联系。

通过基因组序列分析，Hauser 等人（2015）表明，编码长链非编码 RNA的 LOXL1AS1 基因（ 616800 ）定位于染色体 15q24.1，并与相反链上的 LOXL1 基因部分重叠。

▼ 基因功能

弹性纤维是细胞外基质的组成部分并赋予弹性。一旦放下，它们被认为保持稳定，除了在发生主动重塑周期的子宫内。弹性纤维的损失是结缔组织老化和包括肺气肿在内的重要疾病的基础。抗弹性蛋白酶-弹性蛋白酶失衡理论解释了不能保持弹性纤维的原因（Shapiro，1995）。刘等人（2004）表明，缺乏 LOXL1 的小鼠在产后不会在子宫内沉积正常的弹性纤维，并会出现盆腔器官脱垂、肺腔扩大、皮肤松弛和伴随原弹性蛋白的血管异常（见130160）积累。与原型赖氨酰氧化酶（LOX）不同，LOXL1 特异性定位于弹性发生部位并与 fibulin-5（FBLN5; 604580 ）相互作用。因此，弹性蛋白聚合物沉积是弹性纤维维持的一个重要方面，并且依赖于 LOXL1，它既作为交联酶又作为支架的一个元素，以确保弹性蛋白在空间上的沉积。

▼ 分子遗传学

在搜索赋予青光眼风险的序列变异时，涉及 90 例原发性开角型青光眼（POAG; 137760 ）、75 例剥脱性青光眼（XFG; 177650 ）和 30 例未分类的病例，均为冰岛语，Thorleifsson 等人（2007）在 LOXL1 基因rs2165241 的内含子 1 中发现了一个单核苷酸多态性（SNP），它仅与XFG密切相关（OR = 3.40, P = 4.3 x 10（-12））。为了复制这种关联，作者在瑞典样本中对rs2165241进行了基因分型，包括 200 个 POAG 病例、199 个 XFG 病例和 198 个对照。没有观察到与 POAG 的关联，但在 XFG 中观察到类似于冰岛样本中的关联。为了细化关联信号，Thorleifsson 等人（2007）确定了与内含子 SNP 显着相关的 SNP，包括 LOXL1 外显子 1 中的 2 个非同义 SNP，rs1048661（ 153456.0001 ）和rs3825942（ 153456.0002））。在调整这两个非同义 SNP 后，内含子 SNP 的关联不再显着。在涉及非同义 SNP 的 4 种可能的单倍型中，GG 是高风险单倍型；据估计，携带 2 个 GG 单倍型的个体的风险约为携带观察到的最低风险单倍型 GA 个体的 700 倍，约为人群平均风险的 2.47 倍。2 个高风险单倍型 GG 和 TG 的人群归因风险超过 99%。在具有rs1048661和rs3825942基因型数据的脂肪组织样本中，LOXL1 表达降低了约 7.7%，每个拷贝携带rs1048661的 G 等位基因（P = 8.3 x 10（-7））。LOXL1 的产物催化弹性蛋白纤维的形成，弹性蛋白纤维是 XFG 病变的主要成分。

Hewitt 等人在一个由 2,508 人组成的高加索澳大利亚人群队列中，其中 86 人（3.4%）被诊断出患有假性剥脱综合征（XFS; 177650 ）（2008 年）证实，先前在 LOXL1 外显子 1 中发现的 2 个非同义变体 R141L（rs1048661）和 G153D（rs3825942）与假性剥脱密切相关：这些 SNP 处的高风险单倍型的 2 个拷贝赋予了 7.20 的风险（95 % CI，3.04 至 20.75）与没有高风险单倍型拷贝相比。迄今为止，每个与疾病相关的等位基因在正常人群中更为常见，跨物种同源性的检查表明，这两个与疾病相关的编码变体代表了该基因的祖先版本。休伊特等人（2008）指出，与Thorleifsson 等人研究的北欧人群相比，他们的高加索人群的假性剥脱综合征的终生发病率低 9 倍（2007）尽管在 LOXL1 基因座具有相似的等位基因结构，并表明孤立于 LOXL1 的遗传或环境因素强烈影响该综合征的表型表达。

莱梅拉等人（2009）分析了 LOXL1 基因中的 3 个 SNP，之前研究的 2 个外显子 SNP rs1048661和rs3825942，以及内含子 1 中的一个 SNP，rs2165241（ 153456.0003 ），在对 59 名芬兰 XFS 患者、82 名 XFG 患者的病例对照研究中， 71 名原发性开角型青光眼患者（见 POAG，137760）和 26 名未受影响的个体，以及来自芬兰大家庭的 28 名 XFS 或 XFG 患者和 92 名未受影响的亲属的家庭研究。两项研究中最强的关联是与内含子 SNP rs2165241（p = 2.62 x 10（-13）和 p 分别小于 0.0001）；然而，没有观察到 LOXL1 风险等位基因的联系。相对于低风险 GAC 单倍型，相应的 3 位点单倍型 GGT 使 XFS/XFG 的风险增加了近 15 倍（p = 1.6 x 10（-16））。

伯纳等人（2019）对来自 9 个国家的 5,570 名 XFS 个体和 6,279 名对照者的 LOXL1 基因座进行了测序，发现位于终止密码子下游 432 bp的非编码序列变体rs7173049A-G显示 XFS 风险降低。伯纳等人（2019）表明该变体对 LOXL1 转录没有明显影响，但表现出与转录因子甲状腺激素受体-β（THRB; 190160 ）的等位基因特异性结合，这影响了 ISLR2（ 614179 ）和 STRA6（610745）的表达）。伯纳等人（2019）接下来评估了 XFS 患者虹膜和视网膜中 ISLR2 和 STRA6 的表达，并表明与对照组相比，它们均被下调。此外，与对照组相比，XFS 患者的虹膜和睫状体中维甲酸信号通路成分的表达也降低，包括 CRBP1（ 180260 ）、CRABP2（ 180231 ）、RARA（ 180240 ）和 RXRA（ 180245 ）。伯纳等人（2019）得出结论，STRA6 的失调和维甲酸代谢受损与 XFS 的病理生理学有关，并且 rs7173049A-G 通过上调眼组织中的 STRA6 对疾病具有保护作用。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 剥脱综合征，易感性
LOXL1、ARG141LEU
Thorleifsson 等人（2007）发现 LOXL1 基因的外显子 1 中的 SNP，rs1048661，对应于密码子 141（R141L）处的 arg-to-leu 取代，与发生剥脱综合征（XFS; 177650 ）的风险相关，导致青光眼。该 SNP 的风险等位基因 G 在来自冰岛和瑞典的联合病例对照样本中显示出强烈的个体关联（OR = 2.46, P = 2.3 x 10（-12））。在rs1048661 SNP是强连锁不平衡中的外显子1，另一个SNP rs3825942单体（153456.0002）。在具有这 2 个 SNP 基因型数据的脂肪组织样本中，LOXL1 表达降低了约 7.7%，每个拷贝都携带rs1048661的 G 等位基因（P = 8.3 x 10（-7））。

Hewitt 等人在一个由 2,508 人组成的高加索澳大利亚人群队列中，其中 86 人（3.4%）被诊断出患有假性剥脱综合征（2008 年）证实，先前在 LOXL1 外显子 1 中发现的 2 个非同义变体 R141L 和 G153D（ 153456.0002 ）与假性剥脱密切相关：这些 SNP 处的高风险单倍型的 2 个拷贝赋予了 7.20 的风险（95% CI， 3.04 至 20.75）与没有高风险单倍型的拷贝相比。

莱梅拉等人（2009）分析rs1048661以及2其他LOXL1 SNPS，物rs3825942和物rs2165241（153456.0003），在59名芬兰患者XFS和82与剥脱性青光眼（XFG）和28例XFS或家庭研究病例对照研究XFG 和来自芬兰大家庭的 92 名未受影响的亲属。他们在两项研究中都发现与rs1048661的风险（G）等位基因显着相关（p = 2.65 x 10（-5）和 0.0007，分别）。相对于低风险 GAC 单倍型，相应的 3 位点单倍型 GGT 使 XFS/XFG 的风险增加了近 15 倍（p = 1.6 x 10（-16））。

.0002 剥脱综合征，易感性
LOXL1、GLY153ASP
Thorleifsson 等人（2007）发现rs3825942的 G 等位基因是LOXL1 基因外显子 1 中的 SNP，对应于密码子 153（G153D）处的 gly-to-asp 取代，与剥脱性青光眼的风险增加有关（XFG; 177650 ）在来自冰岛和瑞典的联合病例对照样本中（OR = 20.1, P = 3.0 x 10（-21））。的物rs3825942 SNP是强连锁不平衡中的外显子1，另一个SNP rs1048661（153456.0001）。这两个 SNP 都对应于 LOXL1 N 端前肽的变化，并且预计会通过修饰前肽切割和与底物如弹性蛋白原的结合来影响蛋白质的催化活性（参见130160）和 fibulin-5（ 604580 ）。

Hewitt 等人在一个由 2,508 人组成的高加索澳大利亚人群队列中，其中 86 人（3.4%）被诊断出患有假性剥脱综合征（2008）证实 LOXL1 第 1 外显子 R141L（ 153456.0001 ）和 G153D中的 2 个先前鉴定的非同义变体与假剥离密切相关：这些 SNP 处的高风险单倍型的 2 个拷贝赋予了 7.20（95% CI, 3.04 至 20.75）与没有高风险单倍型的拷贝相比。

莱梅拉等人（2009）分析物rs3825942以及2其他LOXL1 SNPS，rs1048661和物rs2165241（153456.0003），在59名芬兰患者剥脱性综合征（XFS）和82 XFG和28例XFS或家庭研究病例对照研究XFG 和来自芬兰大家庭的 92 名未受影响的亲属。他们在病例对照研究中发现与rs3825942的风险（G）等位基因显着相关（p = 2.24 x 10（-8））；rs3825942的 G 等位基因的关联在家庭研究中没有观察到，因为它在去角质患者和未受影响的亲属中的频率很高。相对于低风险 GAC 单倍型，相应的 3 位点单倍型 GGT 使 XFS/XFG 的风险增加了近 15 倍（p = 1.6 x 10（-16））。

.0003 剥脱综合征，易感性
LOXL1、IVS1、CT
莱梅拉等人（2009）分析的SNP物rs2165241，在内含子LOXL1基因的1 CT变化，以及2其他LOXL1 SNPS，rs1048661（153456.0001）和物rs3825942（153456.0002），在59名芬兰患者XFS一个病例对照研究和82 名剥脱性青光眼（XFG）和 28 名 XFS 或 XFG 患者以及来自芬兰大家庭的 92 名未受影响亲属的家庭研究。他们在两项研究中发现与rs2165241的风险（T）等位基因显着相关（p = 2.62 x 10（-13）和 p 分别小于 0.0001）。相对于低风险 GAC 单倍型，相应的 3 位点单倍型 GGT 使 XFS/XFG 的风险增加了近 15 倍（p = 1.6 x 10（-16））。