5q染色体缺失综合征

有证据表明 5q- 综合征是由 RPS14 基因的 1 个等位基因（ 130620 ）的体细胞缺失引起的，因此该条目使用了数字符号（# ）。

▼ 说明

5q-综合征是一种以红系分化缺陷为特征的骨髓增生异常综合征。患者有严重的大红细胞性贫血、血小板计数正常或升高、中性粒细胞计数正常或减少、骨髓中的红细胞发育不全和小巨核细胞（Ebert et al., 2008）。

▼ 临床特点

范登伯格等人（1974）首次描述了与 5 号染色体长臂缺失相关的顽固性大红细胞性贫血，这被称为比利时病或“比利时贫血”。当然，发现不仅限于比利时，5q- 变化也见于其他血液系统恶性肿瘤（参见Van den Berghe 等人，1985和Bunn，1986 的综述）。

Tinegate 等人（1983 年）统计了 34 起记录在案的案件，直到他们报告时为止；25 人是女性。典型的骨髓发现是存在大量单叶有核巨核细胞；细胞核通常是偏心的，具有丰富的颗粒状细胞质，表现出大量的大血小板产生。临床过程相对温和。当除了 5q- 没有其他染色体异常时，很少会转化为急性非淋巴细胞白血病。建议使用去铁胺以减少含铁血黄素沉着症的并发症。

斯图尔特和曼根（1986）描述了同基因骨髓移植的成功治疗。29 岁第一次见到患者时，患者表现为纯红细胞再生障碍和正常骨髓核型，但巨核细胞核少分叶。贫血对任何药物治疗均无反应。两年后，他在 70% 和后来 100% 的骨髓中期显示出 5q- 异常。由于输血引起的含铁血黄素沉着症和细胞遗传学正常的同卵双胞胎的可用性，进行了骨髓移植。患者的骨髓被用于非淋巴细胞白血病患者的白消安加环磷酰胺方案消融。随后持续植入细胞遗传学正常的骨髓。5q-骨髓增生异常综合征通常发生在老年人身上，尤其是女性。删除通常是插页式的；

马修等人（1993）报道了在梅奥诊所就诊的 43 名连续患者的经验，这些患者的诊断是由严格的形态学标准定义的，并且发现了孤立的 5q-细胞遗传学缺陷。诊断时的中位年龄为 68 ，女性居多（7:3）。在诊断时，80% 的患者存在输血依赖，所有未输血的患者都有大红细胞指数。相反，显着的中性粒细胞减少症或血小板减少症很少见。

▼ 临床管理

Nimer（2006）回顾了 5q 染色体间质缺失骨髓增生异常综合征的临床治疗。来那度胺在治疗 del（5q）骨髓增生异常综合征贫血方面特别有效，考虑到这组患者对促红细胞生成素的反应率低，这一点尤为重要。作者指出，只有一部分 del（5q） MDS 患者符合 WHO 对 5q- 综合征的诊断标准：新发骨髓增生异常综合征伴孤立的 5q 间质缺失，涉及 5q31-q33、大红细胞性贫血、小于 5% 的原始细胞外周血，以及正常或增加的血小板计数。

来那度胺是一种治疗 5q 染色体缺失的骨髓增生异常疾病的高效药物。克朗克等人（2015）证明了来那度胺诱导酪蛋白激酶我α-1的泛素化（CK1-α; 600505）由E3泛素连接酶CUL4（见603137）-RBX1（603814）-DDB1（600045）-CRBN（609262）（公知的如 CUL4-CRBN），导致 CK1-α 降解。CK1-α 由一个基因 CSNK1A1 编码，位于 del（5q） MDS 的共同缺失区域内，单倍体不足的表达使细胞对来那度胺治疗敏感，为来那度胺在 del（5q） MDS 中的治疗窗口提供了机制基础。克朗克等人（2015）发现小鼠细胞对来那度胺具有抗性，但是将小鼠 Crbn 中的单个氨基酸改变为相应的人残基可以使 CK1-α 依赖来那度胺降解。作者进一步证明，沙利度胺和一种新型类似物 CC-122 中的微小侧链修饰可以调节 CRL4-CRBN 靶向底物的光谱。

▼ 测绘

通过删除映射，Boultwood 等人（1994）建立了 5q- 综合征中基因丢失的关键区域，在 FGFA（ 131220 ）和 IL12B（ 161561 ）之间的 5.6-Mb 区域中给出了推定的肿瘤抑制基因的位置（他们将 IL12B 基因称为 NKSF1；NKSF2 是这里使用的符号，用于表示由 5 号染色体编码的白细胞介素 12 的亚基，而 NKSF1 是由 3 号染色体编码的亚基的符号（IL12A；161560）。）

刘等人（2002）鉴定了 76 个斑马鱼 cDNA，与位于 5q 上 2 个严重缺失区域的基因直系同源。辐射杂交作图显示，76 条斑马鱼直系同源物中有 33 条聚集在连锁群 14 的基因组区域中。

博尔特伍德等人（2002）将 5q- 综合征的共同缺失区（CDR ）缩小到染色体 5q32 的大约 1.5-Mb 间隔，两侧为 D5S413 和 GLRA1 基因（ 138491 ）。CDR 包含 24 个已知基因和 16 个新（预测）基因。在 40 个基因中，33 个在 CD34+ 细胞中表达，因此代表候选基因，因为它们在造血干/祖细胞区室中表达。

在 10% 至 15% 的骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓性白血病（AML; 601626 ）患者和 40% 的治疗相关 MDS 或 AML 患者中观察到染色体 5q 缺失。通过细胞遗传学分析和杂交技术，Le Beau 等人（1993）确定了 5q31 上常见的 2.8-Mb 关键区域，该区域在 135 名血液学异常和 5q 缺失的患者中被删除，其中包括 85 名新发 MDS 或 AML 患者，33 名治疗相关 MDS 或 AML 患者，以及 17 名 MDS 和5q 缺失综合征。EGR1（ 128990 ）基因包含在这个关键区域中。勒博等人（1993）假设 EGR1 或其他密切相关的基因可能充当肿瘤抑制基因。

▼ 分子遗传学

核糖体蛋白 S14 单倍体不足

癌症中的体细胞染色体缺失被认为表明肿瘤抑制基因的位置，通过双等位基因失活，基因功能完全丧失。然而，在 5q- 综合征中，没有发现双等位基因失活。埃伯特等人（2008）描述了一种 RNA 介导的基于干扰的方法来发现 5q-疾病基因。他们发现核糖体亚基蛋白 RPS14（130620）在正常造血祖细胞中对疾病进行表型复制，并且 RPS14 的强制表达挽救了患者来源的骨髓细胞中的疾病表型。此外，作者发现了 RPS14 缺陷细胞中前核糖体 RNA 加工过程中的一个阻滞，该阻滞在功能上等同于 Diamond-Blackfan 贫血（ 105650 ）的缺陷，将 5q 综合征的分子病理生理学与导致骨骼的先天性综合征联系起来骨髓衰竭。埃伯特等人（2008 年）得出结论，5q 综合征是由核糖体蛋白功能缺陷引起的，并建议 RNA 干扰筛选是识别因果单倍体不足疾病基因的有效策略。

MIR145 和 MIR146A 的单倍体不足

Starczynowski 等人（2010）假设在 5q 综合征中 CDR 内编码的 microRNA（miRNA）的丢失可能由于其靶标抑制的丧失而导致单倍体不足。他们发现 MIR145（ 611795 ）和 MIR146A（ 610566 ）的表达在伴有 del（5q）的 MDS 患者中降低。由于它们各自的靶标 TIRAP（ 606252 ）和 TRAF6（ 602355 ）的表达升高，MIR145 和 MIR146A 的缺失导致先天免疫信号传导的激活。Mir145 和 Mir146a 的敲低或 Traf6 在小鼠造血干/祖细胞（HSPC）中的过表达概括了 5q 综合征的几个特征，包括血小板增多、轻度中性粒细胞减少和巨核细胞发育不良。Starczynowski 等人（2010）得出结论，由于 miRNA 介导的抑制作用丧失，HSPC 中先天免疫信号的不适当激活与 5q 综合征的几个特征有关。

DDX41 的单倍体不足

Polprasert 等人（2015）提供的证据表明，在某些情况下，DDX41 基因（ 608170 ）的单倍体不足可能导致 5q 综合征（见 MPLPF，616871）。

▼ 发病机制

Pellagatti 等人使用 579 个探针组来检查参与核糖体和翻译的蛋白质的基因表达（2008）发现 15 例 5q- 综合征和 MDS 患者的骨髓来源 CD34+ 细胞在 55 个基因中有显着差异表达，其中 49 个（89%）基因表达显着降低，与 18 例难治性贫血和 MDS 患者相比正常核型和 17 名健康对照。使用 2 个最显着基因的 2 向散点图可以有效地将 5q 综合征患者与难治性贫血患者和对照区分开来。RT-PCR 分析证实了 RPL28（ 603638 ）、RPS14 和 EEF1D（ 130592 ）的下调以及 TNFRSF10B（ 603612 ）和 BAX（600040 ）在 5q- 综合征中。基因表达的变化与Gazda 等人发现的相似（2006 年）在 Diamond-Blackfan 贫血症中。佩拉加蒂等人（2008）得出结论，5q 综合征是由核糖体基因表达失调、核糖体生物发生以及蛋白质合成和翻译受损引起的。

▼ 动物模型

乔斯林等人（2007）报道，用 N-乙基-亚硝基脲治疗的 Egr1 -/- 和 Egr1 +/- 小鼠出现骨髓增殖性疾病，具有与 5q 缺失相关的人类骨髓疾病的一些特征。该表型的特征是白细胞计数增加、贫血和血小板减少，骨髓和脾脏中的红细胞生成无效。研究结果表明，单个 Egr1 等位基因的缺失与继发性突变一起足以导致疾病进展。

瓦尼等人（2015）在缺乏 Tifab 的小鼠中观察到进行性骨髓和血液缺陷，包括 HSPC 比例偏斜和骨髓分化改变。移植了 Tifab -/- HSPCs 的部分小鼠出现骨髓衰竭，伴有中性粒细胞发育不良和血细胞减少。Tifab -/- 和野生型 HSPCs 的同时移植防止了骨髓衰竭的发展。Tifab -/- HSPCs 对 Tlr4 过敏（ 603030）刺激和 Tifab 的丢失增加了 Traf6 蛋白的稳定性和 Tlr4 信号传导的动态范围，导致无效的造血。Tifab 和 Mir146a 的联合删除，两者都位于 del（5q） MDS/AML 的最小删除区域内，导致 Traf6 表达和造血功能障碍的协同增加。TIFAB 在具有低内源性 TIFAB 表达的人类 del（5q） MDS/AML 细胞中的表达导致 TLR4 信号转导减弱和活力降低。瓦尼等人（2015）得出结论，TIFAB 对 HSPC 内先天免疫和 TRAF6 信号传导的有效调节，及其与 MIR146A 的合作，在 del（5q） MDS/AML 的发病机制中很重要。

▼ 历史

染色体5q31上的IRF1基因（147575）以及邻近基因IL5（147850）、CDC25C（157680）、IL3（147740）、CSF2（138960）、POP2（CNOT8；603731）、CSF1R（164770）已被报道为在 5q- 综合征中删除，并在各自的条目中进行讨论。