巨球蛋白血症易感 1

有证据表明对 Waldenstrom巨球蛋白血症1（WM1） 的易感性是由染色体 3p22 上的 MYD88 基因（ 602170 ）中的体细胞突变引起的，因此在该条目中使用了数字符号（#） 。

▼ 说明

Waldenstrom 巨球蛋白血症（WM） 是一种恶性 B 细胞肿瘤，其特征是骨髓淋巴浆细胞浸润和单克隆免疫球蛋白 M（IgM） 蛋白分泌过多（Vijay 和 Gertz综述，2007）。对 WM 家族聚类的观察表明遗传因素的重要性（麦克马斯特，2003 年）。虽然 WM 很少见，但单克隆 IgM 蛋白的无症状升高，称为“意义不明的 IgM 单克隆丙种球蛋白病”（IgM MGUS）更为常见。IgM MGUS 患者可能会以每年 1.5% 至 2% 的速度发展为 WM（Kyle 等人，2003 年）。

华氏巨球蛋白血症的遗传异质性

Waldenstrom 巨球蛋白血症（WM2; 610430 ）易感基因位点已被定位到染色体 4q。

▼ 临床特点

Waldenstrom巨球蛋白血症的临床特征多变，许多患者无症状或无症状。症状可归因于肿瘤浸润的程度，导致骨髓中的贫血或血细胞减少，以及器官肿大或肺部浸润。最常见的症状是贫血引起的疲劳。循环 IgM 水平升高可能导致血管阻力和粘度增加，并可能导致出血和凝血时间异常。 IgM 的组织沉积可发生在肾小球袢、肠和皮肤中。此外，IgM 蛋白已被证明可诱导各种自身免疫症状，例如周围神经病变。无症状患者的治疗被推迟，进行性贫血是开始治疗的最常见指征（综述维杰和格茨，2007 年）。

罗耶等人（2010）分析了来自 35 个 WM 家庭和 46 个 WM/B 细胞混合疾病家庭以及 28 名散发性疾病患者的 103 名 WM 患者和 272 名未受影响亲属的基于问卷的数据。疾病过程的性质和病程在有和没有显着家族史的人之间没有差异。家族性病例的平均诊断年龄为 59 ，散发病例的平均诊断年龄为 62.2 岁。与未受影响的亲属相比，有该疾病家族史的患者更有可能报告自身免疫病史（优势比（OR） 为 2.27）和感染史（OR 为 2.13），并且更有可能报告接触农业（OR 2.70）、杀虫剂（OR 2.83）、木屑（OR 2.86）和有机溶剂（OR 4.21）。该研究表明慢性免疫刺激与 WM 的发展有关，

▼ 其他特点

弗拉梅尼等人（1975）描述了一个亲属，其中 9 名成年人的 1 名兄弟姐妹中，4 名死于淋巴细胞性或组织细胞性淋巴瘤，1 名男性死于华氏巨球蛋白血症并发肺腺癌。下一代，1人死于霍奇金病；9 名健康人中有 4 名因植物血凝素导致淋巴细胞转化受损，其中 3 名 IgM 多克隆升高。在这些研究之后，其中一名免疫缺陷患者患上了肺腺癌，一名妇女和她 3 岁的孙子患上了淋巴细胞白血病。这是肺腺癌的遗传或免疫学基础的第一个建议。

森等人（2004 年）报告了与华氏巨球蛋白血症相关的进行性视网膜变性患者的临床、电生理学和免疫病理学发现。由于该患者有长期血清 IgM 水平升高的病史，并且免疫病理学研究证实在感光层中存在针对视网膜抗原的血清抗体，因此推测副肿瘤性视网膜病是由 IgM 亚型抗体与视网膜光感受器。

▼ 遗传

Vannotti（1963）在母子身上观察到华氏巨球蛋白血症。塞利格曼等人（1963）有一个母亲和 2 个儿子受到影响的例子。

在冰岛血统中，Bjornsson 等人（1978）观察到一名患有巨球蛋白血症的女性，她的 2 个兄弟患有单克隆巨球蛋白血症。一位兄弟没有症状，另一位则患有多发性神经病和 IgM 在周围神经中的沉积。第三个兄弟死于淋巴网状疾病，表现为多发性神经病。在其他 3 名同胞和 7 名后代中发现了蛋白质异常。

罚款等（1986）报道了在同卵双胞胎中发生 Waldenstrom 巨球蛋白血症。这 2 例中的单克隆 IgM 的轻链类型和独特型决定因素不同。

雷尼尔等人（1989）报道了 4 个兄弟患有 WM。其中2个具有κ型轻链IgM单克隆成分，2个具有λ型轻链IgM单克隆成分。为每种单克隆成分制备的抗独特型兔抗血清没有显示出交叉反应性。4 兄弟没有共同的 HLA 单倍型，无法证明与主要组织相容性复合体的遗传联系。12 名亲属中有 5 名血清免疫球蛋白浓度高，但没有单克隆成分。

▼ 细胞遗传学

布朗等人（1967）在一个家族的 5 个成员的一些淋巴细胞中发现了异常染色体；5 人中有 3 人有蛋白质异常。另见Elves 和 Brown（1968）。

肖普等人（2002）发现 WM 克隆性肿瘤细胞缺乏免疫球蛋白重链基因座（ 147100 ） 易位，但经常缺失染色体 6q。

肖普等人（2002）发现大约一半的 WM 患者有 6q 缺失。为了进一步阐明 6q 的最小缺失区域并解决 6q- 是否发生在 IgM MGUS 中的问题，Schop 等人（2006）使用针对 6q 不同染色体片段的探针，通过荧光原位杂交（FISH ）研究了 38 名 WM 患者的 12 IgM MGUS。在 IgM MGUS 样本中未发现 6q 缺失。在成功研究的 38 名 WM 患者中，21 名（55%）显示 6q 缺失。最小缺失区域在 6q23 和 6q24.3 之间，但缺失通常包含 6q 臂的一个大片段。结果表明，6q- 可以区分 WM 和 IgM MGUS，可能是次要事件。

布拉乔等人（2009）对 42 名 WM 患者进行了基于阵列的比较基因组杂交（CGH）。总体而言，42 名患者中有 35 名（83%）显示染色体异常，每位患者的中位数为 3 名异常。染色体 6q 缺失是最常见的异常（40.4% 的患者），其次是染色体 6p 的增加（17%），这总是伴随着 6q 的丢失。10% 的患者存在染色体 13q14 上的最小缺失区域，包括 MIR15A（ 609703 ） 和 MIR16-1（ 609704 ）。在 6q 缺失的患者中，确定了 4 个最小缺失区域，包括一个包含 TNFAIP3 基因（ 191163 ）的区域，这是一种推定的肿瘤抑制基因。

▼ 分子遗传学

通过对骨髓来源的 CD19（+） WM 细胞的 microRNA 表达谱进行分析，Roccaro 等人（2009）确定了一个特定的 microRNA 特征，其特征在于 6 个 microRNA 的表达增加，包括 MIR155（ 609337 ）、MIR363、MIR206（ 611599 ）、MIR494（ 616036 ）、MIR184（ 613146 ） 和 MIR542-3p。对 MIR155 的进一步研究表明，它通过作用于 MAPK/ERK（见176872）、PI3/AKT（164730）和 NF-kappa-B（NFKB1；164011）在体外调节 WM 细胞的增殖和生长） 途径。在 WM 细胞和转染 WM 细胞的小鼠中敲低 MIR155 会导致细胞增殖减少、粘附和迁移减少以及细胞周期调节蛋白的变化。注射了 MIR155 敲低 WM 细胞的小鼠存活时间延长。WM 中常用的治疗剂，包括利妥昔单抗、perifosine 和硼替佐米，显示可降低 5 种升高的 miRNA 的表达。这些数据表明，microRNA 在 WM 生物学中发挥着举足轻重的作用，并为开发新的基于 microRNA 的 WM 靶向治疗提供了基础。

骨髓淋巴浆细胞淋巴瘤细胞的体细胞突变

Treon 等人（2012）对 30 名华氏巨球蛋白血症患者的骨髓淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） 细胞进行了全基因组测序，并对 10 名患者的正常组织和肿瘤组织进行了配对测序。Sanger 测序用于验证来自扩大的 LPL 患者队列、具有与 LPL 某些相同特征的其他 B 细胞疾病患者以及健康供体的研究结果。在 Waldenstrom 巨球蛋白血症患者中，在所有 10 名具有配对组织样本的患者的样本中和来自具有未配对样本的患者的 20 份样本中的 17 份样本中发现了体细胞突变 L265P（ 602170.0004 ）。这种突变预测了触发 IRAK 的氨基酸变化（ 300283）-介导的 NF-kappa-B 信号传导。Sanger 测序在 54 名华氏巨球蛋白血症患者中的 49 名和 3 名非 IgM 分泌型 LPL 患者中的 3 名（占所有 LPL 患者的 91%）的肿瘤样本中鉴定出 MYD88 L265P。MYD88 L265P 在华氏巨球蛋白血症或非 IgM LPL 患者的配对正常组织样本和健康供体的 B 细胞中不存在，并且在多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤或 IgM 单克隆丙种球蛋白病患者的样本中不存在或很少表达意义不明。在表达 MYD88 L265P 的 Waldenstrom 巨球蛋白血症细胞中，抑制 MYD88 信号传导可降低 I-kappa-B-α（ 164008 ） 和 NF-kappa-B p65（ 164014 ） 磷酸化以及 NF-kappa-B 核染色。ARID1A 中的体细胞变异体（603024）在 30 名患者中的 5 名（17%）中，导致过早停止或移码，也被确定并与疾病负担增加有关。此外，3 名患有野生型 MYD88 的 Waldenstrom 巨球蛋白血症患者中有 2 名在 MLL2 中有体细胞变异（ 602113 ）。Treon 等人（2012）得出结论，MYD88 L265P 是华氏巨球蛋白血症患者中常见的复发突变，可用于区分华氏巨球蛋白血症和非 IgM LPL 与具有表型重叠的 B 细胞疾病。

MYD88 突变和对依鲁替尼的反应

Treon 等人（2015）对 14 名没有 MYD88 L265P 突变（ 602170.0004 ） 的WM 患者进行了测序。他们在这些患者的肿瘤中发现了另外 3 个 MYD88 突变。Ngo 等人也发现了所有这些突变（2011）在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 患者中，尤其是 ABC 亚型。Treon 等人（2015）指出，尽管 L265P 以外的 MYD88 突变在 WM 患者中并不常见，但它们占 DLBCL 患者所有 MYD88 突变的四分之一。在 WM 患者中发现的所有 MYD88 突变在转导研究中显示出高水平的NFKB（参见164011）反式激活（Ngo 等人，2011）。与 WM 患者不同，DLBCL 患者的 MYD88 突变状态与对依鲁替尼的反应之间没有关联。Treon 等人（2015）得出结论，他们的研究结果支持 MYD88 突变与 WM 患者对依鲁替尼治疗的反应之间的关联。

▼ 发病机制

罗卡罗等人（2009 年）和Braggio 等人（2009）提出证据表明 WM 与 NF-kappa-B 通路的激活有关。布拉乔等人（2009）确定了 TNF 受体相关因子 3（TRAF3; 601896 ） 的双等位基因失活） 在 57 个 WM 样本中的 3 个（5.3%）。TRAF3 失活与 NF-kappa-B 的转录激活有关。此外，24 名 6q 缺失患者中有 1 名在 TNFAIP3 中存在失活体细胞突变，TNFAIP3 是 NF-kappa-B 的另一种负调节因子。在 38% 的患者中发现了染色体 6q23 的单等位基因缺失，包括 TNFAIP3 基因，这表明单倍体不足可能导致 WM 的发展。结果表明，NF-kappa-B 通路的突变激活在 WM 的发病机制中起作用。

▼ 历史

布拉特纳等人（1980）在父亲和 3 个孩子身上发现了 WM。临床和亚临床自身免疫性疾病在家族中也很常见。所有 WM 患者和除 1 名具有自身免疫表现的人外均具有 HLA 单倍型 A2/B8/DRw3。4.86 的 lod 评分有利于与染色体 6p21 上的 HLA 和易患淋巴组织增生和自身免疫性疾病的基因相关联。