巨噬细胞清道夫受体

巨噬细胞清除受体介导多种带负电荷的大分子的结合、内化和加工（Emi 等，1993）。巨噬细胞清道夫受体是三聚体膜糖蛋白，与动脉粥样硬化过程中胆固醇在动脉壁的病理沉积有关。功能性 MSR 是由可变剪接产生的 2 个 C 末端不同亚基的三聚体。亚基包含 6 个功能域。松本等（1990）从衍生自佛波酯处理的人类单核细胞系 THP-1 的 cDNA 文库中克隆了 2 种人类巨噬细胞清除受体的 cDNA。由这些 cDNA 编码的 I 型和 II 型受体与其先前表征的牛对应物同源。

▼ 基因功能

赛蒙等人（2006）发现 Sra 配体未能触发 Tlr4（ 603030 ） -/- 小鼠的内质网（ER）应激巨噬细胞凋亡。Sra 配体可以通过 Tlr4 刺激 Sra -/- ER 应激的巨噬细胞以激活 Nfkb（见164011）和Jnk（见 JNK1；601158）。Tlr4 诱导的 ER 应激巨噬细胞中的 Jnk 活化和凋亡需要细胞质钙。细胞凋亡还需要 Sra 依赖性抑制 Irf3（ 603734 ）-Ifnb（ 147640 ）信号传导，这与细胞存活有关。赛蒙等人（2006）得出的结论是，TLR4 和 SRA 之间的组合信号传导导致功能结果，巨噬细胞凋亡，这不会发生在单独的任一受体中。

▼ 基因结构

埃米等人（1993）确定人类 MSR1 基因由 11 个外显子组成。两种类型的 mRNA 是通过从外显子 8 到外显子 9（II 型）或外显子 10 和 11（I 型）的可变剪接产生的。外显子 1 编码 5 元非翻译区，后跟一个 12 kb 的内含子，它将转录起始位点和翻译起始位点分开。外显子 2 编码细胞质结构域；外显子 3，一个跨膜结构域；外显子 4 和 5，一个 α 螺旋盘绕线圈；和外显子 6-8，一个类似胶原蛋白的结构域。

▼ 测绘

通过对体细胞杂种的研究，Matsumoto 等人（1990）确定人类巨噬细胞清道夫受体基因位于 8 号染色体上。Emi 等人（1993）克隆了一个 80-kb 人类 MSR 基因，并通过荧光原位杂交和使用 3 个常见 RFLP 的遗传连锁将其分配给 8p22。在连锁研究中，MSR 基因座似乎位于 LPL 基因座（ 238600 ）远端约 11 cM，LPL 基因座也位于 8p22 中，标记 D8S21 位于 2 个基因座之间。

▼ 分子遗传学

前列腺癌

前列腺癌细胞中 8p23-p22 的缺失（Latil 和 Lidereau，1998 年）和遗传性前列腺癌家族的连锁研究（176807）（Xu 等人，2001 年）表明该区域与前列腺癌的发展有关。MSR1 基因位于 8p22 并在与前列腺癌发生相关的几个过程中发挥作用。在对受遗传性前列腺癌影响的家庭的研究中，Xu 等人（2002）在 MSR1 基因中鉴定出 6 个错义突变和 1 个无义突变。基于家族的关联和关联测试表明，这些突变与前列腺癌共同分离（p = 0.0007）。此外，在欧洲血统的男性中，4.4% 的非遗传性前列腺癌患者检测到 MSR1 突变，而未受影响的男性为 0.8%（p = 0.009）。在非裔美国男性中，这些值分别为 12.5% 和 1.8%（p = 0.01）。这些结果表明，MSR1 可能对非裔美国人和欧洲人后裔男性的前列腺癌易感性很重要。

徐等人（2003 年）比较了 301 名不符合接受前列腺癌治疗的遗传性前列腺癌标准的患者和 250 名参加前列腺癌筛查项目且直肠指检和前列腺检查正常的对照受试者中 5 种常见 MSR1 变异的频率。特异性抗原（PSA；176820）水平。对于 5 种变体中的每一种，在病例受试者和对照之间观察到显着不同的等位基因频率。因为与前列腺癌风险增加相关的单倍型没有任何罕见突变，所以观察到的常见变异与前列腺癌风险的关联似乎与罕见突变的影响无关。结果提示MSR1可能在前列腺癌发生中起重要作用。

米勒等人（2003 年）在对 134 名患有前列腺癌的非裔美国男性和 340 名未受影响的对照者的社区样本的病例对照研究中，进一步评估了种系突变和常见 MSR1 序列变异与前列腺癌风险的关联。在这个样本中，与未受影响的对照组（3.6%; p = 0.14）相比，前列腺癌患者（6.8%）的 asp174 到 tyr 错义变化（ 153622.0002 ）的发生率几乎是其两倍。此外，对于其中一种序列变体，观察到病例和对照之间显着不同的等位基因频率。

王等人（2003 年）筛选了 MSR1 基因在家族性前列腺癌患者中的种系突变，并测试了基因变异与散发性和家族性前列腺癌的关联。他们的结果不支持 MSR1 作为前列腺癌的危险因素。

迈尔等人（2005）在 139 个德国前列腺癌家族中进行了全基因组连锁搜索，发现 MSR1 基因区域中 8p22 处的连锁最明显。确定了其他几个值得进一步研究的基因座。

在对家族性前列腺癌与 8p22 联系的合理支持的推动下，Maier 等人（2006）试图确定其家庭样本中 MSR1 的突变谱。对代表 139 个前列腺癌家族的 139 名先证者的筛查揭示了 10 个编码外显子及其内含子邻近区域内的 15 个新的和总共 20 个序列变体。除了 877C-T 突变（R293X；153622.0001）存在于他们的两个家族中，他们发现了第二个无义突变和一个导致 mRNA 不稳定的剪接位点突变，每个突变都在一个谱系中。发现了另外五个新的错义等位基因。在影响编码蛋白的 8 个变体（剪接位点、无义和错义）中，只有 R293X 和一个已知的多态性在其他散发性前列腺癌样本和对照中以显着频率存在。值得注意的是，R293X 携带者在 367 例散发性前列腺癌病例（1.9%）和 197 例对照组（2.0%）中同样常见。迈尔等人（2006）表示，据他们所知，这项研究是第一个证明除了 R293X 之外 MSR1 的功能变体进一步丧失的研究。尽管如此，他们得出的结论是，除了明显中等的外显率外，有害等位基因的低频率不支持 MSR1 作为该家族样本中的主要易感基因。

Barrett 食管和/或食管腺癌

奥尔洛夫等人（2011 年）在 116 名患有 Barrett 食管和/或食管腺癌的欧洲血统患者中的 8 名（6.9%）中发现了 MSR1 基因中的种系 R293X 取代（153622.0001）（614266）。该发现在一项包含 58 名患者的孤立研究中得到了复制，其中 2 名（3.4%）患有 R293X 突变。蛋白质印迹分析显示，5 例突变病例中有 3 例 MSR1 蛋白出现不同程度的降低，与对照组相比，所有 5 例患者的细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461 ）的核表达增加。此外，种系 leu254-to-val（L254V; 153622.0003）替换在 2 名患者（1.7%）中发现。研究结果表明炎症和细胞周期与巴雷特食管和/或食管癌的发展之间存在联系。该基因组区域是在通过对 21 个与疾病一致和 11 个不一致的同胞对进行全基因组连锁分析鉴定后进行研究的。

▼ 动物模型

里奇等人（2004）表明，动脉粥样硬化倾向的 ApoE（ 107741 ）缺失小鼠同时缺乏 Jnk2（ 602896 ）（ApoE -/- Jnk2 -/- 小鼠），但不是 ApoE -/- Jnk1 -/- 小鼠，比 ApoE 发生的动脉粥样硬化更少空老鼠。Jnk 活性的药理学抑制有效地减少了斑块的形成。缺乏 Jnk2 的巨噬细胞表现出由修饰脂蛋白的摄取和降解缺陷引起的泡沫细胞形成受到抑制，并且表现出修饰的脂蛋白结合和内化清除受体 A（SRA，也称为 MSR1）的量增加，其磷酸化显着降低。Jnk2 的巨噬细胞限制性缺失足以减少动脉粥样硬化形成。因此，Ricci 等人（2004）得出结论，SRA的JNK2依赖性磷酸化促进巨噬细胞中脂质的摄取，从而调节泡沫细胞形成，这是动脉粥样硬化形成的关键步骤。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 重新分类 - 意义不明的变体
MSR1、ARG293TER
这种变体，以前称为前列腺癌，已根据Wang 等人的报告重新分类（2003 年）。

Xu et al.在 6 个不同的家庭中，都是欧洲血统，患有遗传性前列腺癌（ 176807 ）（2002）在 MSR1 基因中发现了一个无义突变，arg293 到 ter（R293X）。

王等人（2003）发现具有 R293X 突变的前列腺癌病例与家族性或散发性癌症的对照之间没有统计学差异。

奥尔洛夫等人（2011）确定了 MSR1 基因中的种系 877C-T 转换，导致高度保守的胶原样结构域中的 arg293 到 ter（R293X）取代，在 116 名欧洲血统的 Barrett 患者中，有 8 名（6.9%）食道和/或食道腺癌（ 614266 ）。该发现在一项包含 58 名患者的孤立研究中得到了复制，其中 2 名（3.4%）患有 R293X 突变。在 139 名对照中未发现该突变。蛋白质印迹分析显示，5 例突变病例中有 3 例 MSR1 蛋白出现不同程度的降低，所有 5 例患者的细胞周期蛋白 D1（CCND1; 168461）核表达增加）与对照组相比。研究结果表明炎症和细胞周期与巴雷特食管和/或食管癌的发展之间存在联系。该基因组区域是在通过对 21 个与疾病一致和 11 个不一致的同胞对进行全基因组连锁分析鉴定后进行研究的。

.0002 重新分类 - 意义不明的变体
MSR1, ASP174TYR
该变体以前称为前列腺癌，已根据Hamosh（2018）对 gnomAD 数据库的审查重新分类。

在 4 个不同的家庭中，全是非裔美国人，患有遗传性前列腺癌（ 176807 ），Xu 等人（2002）在 MSR1 基因中发现了 asp174 到酪氨酸（D174Y）的变化。

Hamosh（2018）在 gnomAD 数据库中（2018 年 3 月 26 日）在 24,032 个等位基因中的 537 个和非洲人群的 4 个纯合子中发现了 D174Y 变体，等位基因频率为 0.02235。

.0003 BARRETT 食管/食管腺癌
MSR1，LEU254VAL
奥尔洛夫等人（2011 年）在 MSR1 基因的外显子 5 中发现了生殖系 760C-G 颠换，导致 116 名欧洲血统的 Barrett 食管和/或食管腺癌患者中有 2 名（1.7%）发生 leu254 到 val（L254V）取代（614266）。在 139 名对照中未发现该突变。该基因组区域在通过全基因组连锁分析对 21 对患有疾病的一致同胞对和 11 对不一致同胞对进行鉴定后进行了研究。