黄斑营养不良 2

卵黄状黄斑营养不良 2（VMD2），也称为 Best disease，是由染色体 11q12 上的 斑萎蛋白 基因（BEST1; 607854 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

最佳卵黄样黄斑营养不良是一种早发性常染色体显性遗传疾病，其特征是视网膜下腔有大量脂褐质样物质沉积，会产生类似于卵黄的特征性黄斑病变（“卵黄样”）。虽然最佳疾病的诊断通常是在儿童时期做出的，但更常见的是在更晚和生命的第六个十年中做出。此外，典型的蛋黄样病变仅在疾病自然进化的有限时期内出现；之后，受影响的区域会变得深沉且不规则的色素沉着，并发生称为“炒鸡蛋”的过程，此时病变可能会出现“牛眼”。这种疾病是进行性的，可能会出现视力丧失。Best 疾病的一个决定性特征是眼电图（EOG） 的光峰/暗谷比小于 1.5，临床视网膜电图（ERG） 中没有异常。即使是通过谱系评估的 BEST1 突变的其他无症状携带者，也会表现出改变的 EOG。组织病理学上，该疾病已显示为与过度脂褐质积聚、地理 RPE 萎缩区域和 RPE 下方异常纤维状物质沉积相关的全身性视网膜色素上皮（RPE） 异常，类似于玻璃疣。也有报道称，Bruch 膜偶尔破裂并伴有新生血管形成，尽管没有发现广泛的脉络膜新生血管形成 Best 病。许多这些特征也见于年龄相关性黄斑变性（见603075）（Braley总结，1966 年；White 等人，2000 年；Marmorstein 等人，2000 年；Leroy，2012 年）。

有关卵黄样黄斑营养不良遗传异质性的讨论，请参见VMD1（ 153840 ）。

▼ 临床特点

Best（1905）描述了一个有 8 人患有遗传性卵黄样黄斑营养不良的家庭。Vossius（1921）和Jung（1936）对该家庭的随访将受影响的个体数量增加到 22 人。Friedenwald 和 Maumenee（1951）观察到受影响的母女。Davis 和 Hollenhorst（1955）描述了一个包含至少 5 代 24 受影响人的亲属。明显视力障碍的发病年龄从儿童早期到青春期不等。Falls（1949）和Sorsby 等人以显性谱系模式描述了囊样黄斑变性（1956 年）。韦尔和肖赫（1965）对一个广泛受影响的亲属进行了随访，并报告了一名 78 岁时死亡的患者的组织学发现。

Braley 和 Spivey（1964）检查了 4 代爱荷华州荷兰血统大家庭的 27 名成员，其中 10 人患有黄斑变性。10岁前发病3例，20岁前3例，30岁前3例，30岁出头2例。至少有4例突然出现视力下降，并有一定程度的改善。尽管有严重的黄斑改变，一些患者的视力仍然很好。在每名视力丧失的患者中，都存在与黄斑病变的位置和大小相符的中央暗点。所有家庭成员的暗适应都是正常的；所有未受影响的家庭成员的色觉正常，而大多数受影响的家庭成员表现出红绿色缺陷。布雷利和斯皮维（1964） 注意到并非所有患者都表现出经典的“阳光面朝上”卵黄样病变作为黄斑变性的初始阶段。

在瑞典，Nordstrom 和 Barkman（1977）以及Nordstrom 和 Thorburn（1980）在 17 世纪将 250 例 Best disease 病例追溯到一个基因来源。一位显然是纯合子的父亲有 11 个孩子，他们都受到了影响。发病年龄从幼儿期到 40 多岁和 50 多岁不等。眼电图（EOG）有助于临床前检测。11个中的严重程度范围很广；事实上，一个 24 岁的人只能通过病理 EOG 来识别。纯合状态与杂合状态没有区别。

奥戈尔曼等人（1988）描述了一名患有这种疾病的 69 岁男性死后眼睛的组织病理学发现。整个眼底的视网膜色素上皮（RPE） 细胞积累了过量的脂褐质，如超微结构外观、自发荧光和染色特性所定义的那样。位于布鲁赫膜和中央凹中色素上皮之间的异质物质的积累被解释为代表卵圆前病变。该材料似乎来自退化的色素上皮细胞，含有少量完整的脂褐质颗粒。病灶上方发生中心凹感光细胞丢失。

Brecher 和 Bird（1990）调查了 12 个先证者的家庭，这些先证者出现了典型的成人卵黄状黄斑营养不良的中心凹病变，并发现 10 个家庭的家族参与与常染色体显性遗传相容。在其余 2 个家庭中，未检测到家庭参与，但父母双方均无法接受检查。超过一半（25 名中的 14 名）眼底异常患者无症状，大多数视力良好，但 2 名患者双眼视力低于 20/60。

韦伯等人（1994）确定了一名 37 岁的男性，他似乎代表了贝斯特病的非外显率，因为他继承了与该疾病家族相关的单倍型，但在反复检查和 EOG 中没有显示出该疾病的迹象。

通过光学相干断层扫描（OCT） 在 BMD 病例中，Vedantham 和 Ramasamy（2005）发现脂褐质在疾病的“假性下垂”阶段积累在视网膜色素上皮下的囊状空间中，并且光感受器的破坏发生在“炒鸡蛋”阶段。作者认为，这些发现解释了在假性下垂阶段保持良好视力以及在炒蛋阶段视力丧失的原因。

Maruko 等人使用吲哚菁绿血管造影（ICG）（2006 年）在 4 名 Best 病患者的所有 8 只眼中观察到整个外周眼底的高荧光点。斑点的广泛分布与组织病理学观察到的视网膜色素上皮、布鲁赫膜和脉络膜的广泛异常一致。

Mullins 等人在 BEST1 基因中具有 T6R 突变的 Best 疾病供体的眼中（2007）在眼睛的中央视网膜疤痕内发现了含有脂质和糖结合物的沉积物。在一系列 22 只未受影响的眼睛中进行 斑萎蛋白 的免疫组织化学定位揭示了一种模式，其中黄斑标记不如在 22 只眼睛中的 18 只黄斑区域外进行标记。Mullins 等人（2007）得出结论，斑萎蛋白水平的地形差异可能部分解释了黄斑发生病变的倾向。

临床变异性

穆林斯等人（2005）重新研究了Braley 和 Spivey（1964）最初报道的来自爱荷华州荷兰血统的男性患者，其中Petrukhin 等人发现了 BEST1 基因（ 607854.0004 ）的错义突变（1998 年）。患者在 51 岁时有照片记录的正常黄斑，但随后在 75 岁时出现小的卵黄状病变，随后在中周出现广泛的斑点；另外 2 名家庭成员表现出类似的多灶性病变。组织学检查显示，这些斑点代表水泡玻璃疣簇，其嗜酸性比典型玻璃疣低，但其他成分相似。穆林斯等人（2005）注意到有文献记载，一名患有典型 Best 病的患者在 60 岁时才出现卵黄样病变（Sorr 和 Goldberg，1976 年），并且可能存在中外周斑点，虽然不常见。回顾 77 份临床和分子诊断为 Best 疾病的患者的连续照片文件显示，来自 3 个不相关家庭的 7 名患者（9.1%） 也表现出由周围小斑点组成的多灶性病变。

布恩等人（2007）研究了 15 名患有多灶性卵黄样病变的无关患者。发病年龄差异很大，从 5 岁到 59 岁不等。外周病变的数量、大小和整体外观各不相同，但与中央卵黄样病变相比，在自体荧光成像和 OCT 上表现出相似的特征。

李等人（2012）研究了 2 名无关、最初无症状的男性患者，他们分别在 30 岁和 51 岁时偶然发现双侧黄斑萎缩性病变，OCT 上黄斑出现浆液性视网膜脱离，中央低荧光区周围多处渗漏以及部分扩张的脉络膜血管关于荧光素血管造影。这些病变被认为代表慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变，但对治疗无反应。重新评估发现浆液性视网膜脱离区域边缘有黄色沉积物；OCT显示RPE和视网膜外节层之间的高反射病变，眼底自发荧光（FAF）显示浆液性视网膜脱离周围的环状高自发荧光。

帕罗迪等人（2014 年）研究了 4 名患有双侧亚临床型 Best 疾病（BEST1 基因突变检测呈阳性，完全保留的最佳矫正视力，正常眼底外观）和 2 名临床未受影响的眼睛的眼底自发荧光模式与单侧最佳疾病。短波长 FAF 发现始终正常，而近红外 FAF 显示异常模式，其特征是中央低自发荧光被圆形超自发荧光区域包围。显微测量证实了近红外 FAF 模式。在对患者的 24 至 36 个月的随访中未发现任何变化。

▼ 测绘

最佳黄斑营养不良位点的最终定位是由Stone 等人实现的（1992 年），他研究了一个有 29 名受影响人的 5 代家庭。连锁分析定位于染色体 11q13 上的基因。多点分析在 INT2（FGF3; 164950 ） 和 D11S871之间的间隔中产生了 9.3 的最大 lod 分数。Weber 等人使用 8 个微卫星标记（1994）研究了 3 个多代 Best 疾病家族，并将疾病基因的定位细化到 D11S903 和 PYGM 标记之间的 3.7-cM 间隔（ 608455）。PCR 杂交作图将该区间亚定位到 11 号染色体的着丝粒周围区域。在 3 个家族中鉴定出与该疾病相关的 3 种不同单倍型强烈表明突变的孤立起源。

Forsman 等人在一个拥有 250 多例 Best 黄斑营养不良病例的瑞典大家庭中（参见Nordstrom 和 Barkman，1977 年），是 17 世纪瑞典中部出生的一对夫妇的后裔（1992）在与染色体 11q13 上的 INT2 标记连锁的重组分数为 0.01 时，获得了 15.12 的 lod 分数。因此，对应到同一区域的杆状外段蛋白-1（ROM1; 180721 ）的基因成为该疾病中突变位点的主要候选者。斯通等人（1992）同样证明了 Best disease 与 11q13 的遗传联系，Bascom 等人（1992）提供的证据表明 ROM1 基因可能是最佳疾病的突变位点。Nichols 等人使用高度多态性标记（1994）将包含 Best 疾病基因的遗传区域缩小到标记 D11S871 和 PYGM 之间的 10-cM 区域。标记 D11S956 在 3 个大家族中没有显示出具有最佳疾病的重组体，并导致 lod 得分为 18.2。

Nichols 等人使用单链构象多态性（SSCP） 分析、变性梯度凝胶电泳和 DNA 测序的组合来筛选 11 名不同的患有 Best 病的无关患者的 ROM1 基因的整个编码区（1994）在任何受影响的患者的编码序列中都没有发现核苷酸变化。他们得出结论，ROM1编码序列内的突变不太可能导致Best病。格拉夫等人（1994）将 VMD2 基因座定位到 2 个 DNA 标记之间的 6-cM 遗传间隔，其中一个与瑞典 12 代大型亲属中的 ROM1 相关。ROM1 的突变分析显示没有可以解释疾病表型的突变。此外，检测到基因内 ROM1 多态性和 Best 疾病表型之间的一个重组事件。因此，ROM1 被排除在该家族中作为致病突变的位点。Hou 等人也排除了 ROM1 中的编码序列突变（1996 年）在一个大型 5 代北美谱系的 2 名受影响成员中，最佳黄斑变性对应到 11q。

通过研究可追溯到 17 世纪的大型瑞典 VMD2 家族（Nordstrom 和 Barkman，1977 年），Graff 等人（1997）将 VMD2 区域细化为大约 980 kb 的跨度，两侧是 D11S4076 和子宫珠蛋白（UGB; 192020 ）。斯托尔等人（1998）将 VMD2 基因的位置定位为 11q12-q13.1 上大约 1.4 Mb 的区域，组装了该区域的高覆盖率 YAC contig。他们构建了一个初级转录图谱，在该区域内放置了 19 个基因。

遗传异质性

曼瑟格等人（1995）通过在爱尔兰家族中发现与 11 号染色体的联系并排除与德国家族中与 11 号染色体的联系，确定了这种疾病的遗传异质性。

▼ 诊断

Chacon-Camacho 等人（2011） 对来自 2 个墨西哥家庭的有症状和无症状个体进行了光学相干断层扫描（OCT），孤立出由 BEST1 基因突变引起的最佳疾病。有症状的患者在两个家庭中都表现出严重的视网膜浆液性视网膜脱离。在一个家庭中，一名携带 Q293K 突变的 8 岁儿童被证实患有 Best 疾病相关的视网膜病变，即双侧中心凹下病变和单侧浆液性视网膜脱离。相反，在另一个家庭中，一名携带 W24C 突变的无症状 6 岁儿童没有表现出视网膜异常。Chacon-Camacho 等人（2011）建议在儿童早期使用 OCT 对某些疾病病例进行症状前诊断。

▼ 分子遗传学

在几个患有最佳黄斑营养不良的瑞典和荷兰家庭中，包括由Nordstrom 和 Barkman（1977）报道并由Graff 等人研究的瑞典大家庭（1997），以及最初由Braley 和 Spivey（1964）、Petrukhin 等人报道的荷兰血统的爱荷华家族（1998）确定了与疾病分离的 VMD2 基因（ 607854.0001 - 607854.0005 ）中的 5 种不同突变。

考德威尔等人（1999）分析了 13 个 Best 黄斑营养不良家族的 斑萎蛋白 基因，发现了 9 个家族的杂合突变，包括 6 个错义突变和一个 2-bp 缺失（ 607854.0012 ）。在 3 个家庭中，有一位携带错义突变的父母缺乏临床表型，这表明疾病基因的表达不同。考德威尔等人（1999）发现北美大家族的 斑萎蛋白 基因没有突变，Best 黄斑营养不良先前由Hou 等人定位到染色体 11q（1996 年）。

Allikmets 等人在 2 名在 60 岁时诊断出患有卵黄样黄斑营养不良的无关女性中（1999）鉴定了 BEST1 基因中的杂合错义突变（E119Q、607854.0008和 A146K 607854.0009）。

克莱默等人（2000）在患有青少年和成人发病的黄斑营养不良的德国患者中发现了几个 VMD2 基因突变（参见，例如，607854.0005和607854.0010 - 607854.0011），并表明成人发病的患者代表了一种轻度的 Best 疾病。

怀特等人（2000）指出，在 Best 疾病家族的 VMD2 基因中已经描述了 48 种不同的突变，主要是错义突变。

沙茨等人（2006 年）在患有最佳黄斑营养不良的 3 代瑞典家庭的所有 6 名受影响成员中发现了 BEST1 基因的突变。一个是 arg141-to-his（R141H; 607854.0013 ） 突变的杂合子，3 个是 tyr29-to-ter（Y29X; 607854.0014 ） 突变的杂合子，2 个是这些突变的复合杂合子。复合杂合子的2个成员具有更严重的表型。

在 15 名无关的多灶性卵黄样病变患者中，有 9 名（60%），Boon 等人（2007）鉴定了 BEST1 基因突变的杂合性（参见，例如，607854.0005）。

Wittstrom 等人在一名 15 岁患有多灶性 VMD 的先证者中（2011）确定了 BEST1 基因中 2 个突变的复合杂合性：R141H 突变和从头 P233A 取代。R141H 突变存在于她无症状的母亲和兄弟的杂合子中，他们两人在总视杆和视锥全视野 ERG 反应的 a 波和 b 波中都显示出延迟的隐含时间。

▼ 基因型/表型相关性

布恩等人（2007 年）比较了有或没有 BEST1 基因突变的多灶性卵黄状视网膜营养不良患者的临床发现。所有 9 名具有 BEST1 突变的患者都有异常的 EOG 发现，而 6 名没有 BEST1 突变的患者中有 2 名；此外，那些具有突变的人发病年龄差异很大，但似乎更年轻，视力丧失更明显。

默尼耶等人（2014）回顾了 76 个卵黄样黄斑营养不良家庭，发现 45 个发病年龄在 40 岁之前的家庭中有 24 个（53%）的 BEST1 基因突变，而 31 个发病的家庭中有 3 个（9.7%）在 40 岁之前发病。 40岁有PRPH2基因突变（179605）。其余49个BEST1或PRPH2无突变的家族中，3个（6%）IMPG1基因突变，1个（2%）IMPG2基因突变（607056）。默尼耶等人（2014）指出 IMPG1 和 IMPG2 卵黄样黄斑营养不良的特征是迟发性中度视力障碍，经常与玻璃疣样病变相关，保留 RPE 反射率，光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT） 上缺乏亚 RPE 沉积物，以及 EOG 上的正常或临界结果。作者指出，尽管 BEST1 突变的患者在 40 岁之前最常出现症状，但在发病年龄方面与 PRPH2 患者存在重叠；此外，中心凹区域存在小卫星玻璃疣样病变似乎与 IMPG1 或 IMPG2 基因有关。

▼ 动物模型

Guziewicz 等人在患有类似于人类 Best 疾病的犬类多灶性视网膜病变（cmr） 的狗中（2007）确定了 VMD2 基因中的 2 种疾病特异性序列改变：一个 73C-T 终止突变（R25X），称为 cmr1，和一个 482G-A 错义突变（G161D），称为 cmr2。Guziewicz 等人（2007）提出犬 cmr 是 Best disease 的相关动物模型。

张等人（2010）产生了携带导致最佳卵黄样黄斑营养不良突变 W93C（ 607854.0001 ） 的敲入小鼠） 在 Best1 中。Best1（+/W93C） 和Best1（W93C/W93C） 小鼠的ERG a 波和b 波正常，但表现出改变的光峰值亮度反应，这让人想起在Best 黄斑营养不良患者中观察到的情况。形态学分析确定了 6 个月大的小鼠中充满液体和碎片的视网膜脱离。到 18 至 24 个月大时，Best1（+/W93C） 和 Best1（W93C/W93C） 小鼠的视网膜色素上皮（RPE） 中脂褐质的积累增加，并且由未被吞噬的感光器外段和脂褐质组成的碎片显着沉积视网膜下间隙中的颗粒。来自 Best1（W93C） 小鼠的 RPE 细胞表现出正常的氯离子电导，与 Best1 +/+ 同窝小鼠相比，来自 Best1（+/W93C） 和 Best1（W93C/W93C） 小鼠的 RPE 细胞中钙浓度的 ATP 刺激变化受到抑制。

▼ 历史

里瓦斯等人（1986）提出片段 6q25-qter 包含显性黄斑变性的基因座。该提议是基于发现一名 8 个月大的女孩黄斑变性，其 6q25 从头缺失和Hagemeijer 等人报道的另一例 6q 终端缺失（1977 年）。在 9 个亲属的连锁研究中，Yoder 等人（1988）没有发现与 18 个信息标记相关的确凿证据；重组分数为 0.30 时，染色体 8q24 上谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT; 138200 ）的最高阳性 lod 评分为 0.57 。