晶状体内膜蛋白 2， 19 KD

穆德斯等人（1988）鉴定了一种新的牛晶状体特异性蛋白，他们将其命名为 MP17，具有磷酸化和钙调蛋白结合特性。古特康斯特等人（1990）分离并鉴定了这种蛋白质的牛 cDNA，他们将其命名为 MP19。使用牛 cDNA，Church 和 Wang（1992）鉴定了人类 MP19。Church 和 Wang（1993）确定 MP19 基因编码一个 173 个氨基酸的蛋白质，其分子量约为 19.5 kD，与牛 MP19 基本相同。他们指出 MP19 是晶状体纤维细胞中第二丰富的内在膜蛋白。

▼ 基因结构

MP19 基因包含 5 个外显子，跨度约为 8 kb。它有 7 个 Alu 重复序列（Church 和 Wang，1992）。

▼ 测绘

使用编码 MP19 的牛 cDNA 克隆，Church 和 Wang（1992）分析了中国仓鼠-人类体细胞杂交 DNA 的 Southern 印迹，将 MP19 的基因分配给人类 19 号染色体。使用人类 19 号染色体特异性基因组文库确认了该分配.

Lieuallen 等人（1994）证实了 LIM2 基因分配给 19 号染色体，并通过荧光原位杂交将分配区域化为 19q13.4。他们表明它在电子传递黄素蛋白基因（ETFB；130410）的40 kb以内；鉴定了含有来自两个基因的序列的粘粒。克舍尔等人（1995）将 Lim2 基因定位到小鼠 7 号染色体上，该区域与人类 19 号染色体保守同线性。

▼ 分子遗传学

在从近交伊拉克犹太家庭与早老性皮质性白内障的粉状对应到染色体19Q 3个受影响的SIBS（CTRCT19; 615277），PRAS等（2002）鉴定了 LIM2 基因中的纯合错义突变（F105V; 154045.0001 ）。

庞南等人（2008）对 40 个患有先天性或发育性白内障的印度家庭的先证者进行了 10 个候选基因突变的筛查，并在 1 个患有先天性全白内障的家庭的受累成员中鉴定了 LIM2 基因（G154E; 154045.0002 ）错义突变的纯合性。

▼ 动物模型

在白内障小鼠突变体“总混浊数 3”（To3）中，Steele 等人（1997）发现 Lim2 基因在第一个编码外显子内携带单个 G 到 T 颠换。DNA 变化导致在 MP19 多肽的氨基酸 15 处用缬氨酸非保守地取代正常编码的甘氨酸。

斯蒂尔等人（2000）产生了携带在 To3 小鼠中发现的 Lim2 突变的转基因小鼠。携带这种转基因的小鼠患上了白内障。与正常 Lim2 mRNA 的内源水平相比，转基因框产生的低水平突变 mRNA 表明 To3 突变发挥显性负效应。

To3 小鼠显示由 Lim2 基因的第 15 位（V15G） 处的缬氨酸到甘氨酸取代引起的先天性白内障（ Steele 等人，1997 ）。该疾病以半显性方式遗传，杂合子和纯合子小鼠都表现出晶状体的致密混浊。携带该基因V15G突变的转基因小鼠表现出非常相似的发现。

希尔斯等人（2007）通过使用基因陷阱载体破坏内含子 3，产生了缺乏 Lim2 的小鼠，有效地导致了无效等位基因。杂合的 Lim2 基因陷阱晶状体在形态上与野生型无法区分，而纯合的 Lim2 基因陷阱晶状体始终发展为微弱的中央粉状白内障。激光成像分析表明，通过纯合基因捕获晶状体周边皮质的光线比正常折射更强，表明晶状体的内部梯度折射率受到干扰。希尔斯等人（2007）得出结论，这是第一个直接证据表明 LIM2 在确定晶状体的正确内部折射特性方面发挥着关键作用。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 白内障 19，皮质粉状
LIM2，PHE105VAL
Pras 等人在一个伊拉克犹太家庭的 3 个同胞中，有堂兄父母（2002）确定了与分离的LIM2基因phe105到VAL（F105V）纯合子错义突变迟发性粉末状皮质性白内障（CTRCT19; 615277）。

.0002 白内障 19，先天性总
LIM2、GLY154GLU
在一个近亲印度家庭先天性白内障总的4个受影响的成员（CTRCT19; 615277），Ponnam等（2008）确定了 LIM2 基因外显子 5 中 c.587G-A 转换的纯合性，导致 gly154 到 glu（G154E） 取代预计位于 MP19 的第四个跨膜片段内。未受影响的家庭成员是杂合的突变，在 75 名种族匹配的对照中未发现。庞南等人（2008）注意到密码子 154 跨越 2 个外显子，涉及外显子 4 的 3 素边界和外显子 5 的 5 素边界的碱基，表明该突变可能对 mRNA 剪接产生影响。