线粒体苹果酸脱氢酶

MDH2 基因编码克雷布斯循环酶线粒体苹果酸脱氢酶，该酶催化苹果酸可逆氧化为草酰乙酸，并在苹果酸-天冬氨酸 NADH 穿梭中发挥作用（Ait-El-Mkadem 等人总结，2017 年）。

另见细胞质 MDH1（ 154200 ）。

▼ 测绘

Van Heyningen 等人对杂交细胞的研究（1975）将 MDH2 的基因座对应到 7 号染色体。Habets 等人（1992）随后将该轨迹对应到 7cen-q22。

Gross（2017）根据 MDH2 序列（GenBank AF047470 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 MDH2 基因对应到染色体 7q11.23 。

▼ 分子遗传学

在 3 名患有发育性和癫痫性脑病的无关男孩中，51（DEE51; 617339 ），Ait-El-Mkadem 等人（2017）鉴定了 MDH2 基因中的复合杂合突变（ 154100.0001 - 154100.0004 ）。对来自 2 名患者的成纤维细胞的功能研究显示 MDH2 蛋白缺失和几乎无法检测到的 MDH2 酶活性，而野生型 MDH2 可以恢复这些活性。患者细胞显示 MDH2 底物苹果酸和富马酸的积累。同源突变在酵母中的表达导致生长缺陷，支持致病性。然而，患者细胞的线粒体呼吸链活性并未显示出实质性缺陷，线粒体丝状网络似乎正常。

▼ 历史

在白细胞和胎盘中，Davidson 和 Cortner（1967）发现了与线粒体结合的苹果酸脱氢酶的多态性，最初称为 M-MDH，现在象征着 MDH2。线粒体苹果酸脱氢酶在上清液 MDH 变异的人中与正常人无法区分这一事实表明，其遗传决定涉及一个单独的基因座。MDH2 的孟德尔分离而非母系遗传表明并非所有线粒体蛋白都由线粒体 DNA 编码。线粒体谷氨酸草酰乙酸转氨酶（ 138150 ）也由核基因决定。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 发展性和癫痫性脑病 51
MDH2，PRO133LEU（SCV000321300，SCV000322707，SCV000299301）
在 3 名患有发育性和癫痫性脑病的无关男孩中，51（DEE51; 617339 ），Ait-El-Mkadem 等人（2017）确定了 MDH2 基因中的复合杂合突变。所有 3 名患者都携带 c.398C-T 转换（c.398C-T，NM_005918.3），导致 1 个等位基因上的 pro133 到亮氨酸（P133L）取代。患者 1 携带 c.620C-T 转换，导致另一个等位基因上的pro207 到 leu（P207L；154100.0002）；患者 2 携带 1-bp 缺失（c.596delG；154100.0003），导致另一个等位基因发生移码和提前终止（Gly199AlafsTer10）；患者 3 进行了从头 c.109G-A 转换，导致 gly37-to-arg（G37R; 154100.0004）在另一个等位基因上的 NAD 结合口袋中进行替换。所有错义突变都发生在高度保守的残基上。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。ExAC数据库杂合状态下发现c.398C-T转换7次，ExAC数据库杂合状态下发现c.109G-A转换2次，没有c.620C-T转换来自公共数据库。患者在出生和生命的头几个月之间出现难治性癫痫发作。一名患者在 1.5 岁时死于代谢失代偿。

.0002 发展性和癫痫性脑病 51
MDH2, PRO207LEU（ SCV000321301 ）
讨论 MDH2 基因中的 c.620C-T 转换（c.620C-T，NM_005918.3），导致 pro207 到 leu（P207L）取代，这在患有复合杂合状态的患者中发现Ait-El-Mkadem 等人的发育性和癫痫性脑病 51（DEE51; 617339 ）（2017），见154100.0001。

.0003 发展性和癫痫性脑病 51
MDH2，1-BP DEL，596G（SCV000322708）
讨论 MDH2 基因中的 1 bp 缺失（c.596delG，NM_005918.3），导致移码和提前终止（Gly199AlafsTer10），在发育性和癫痫性脑病患者的复合杂合状态下发现 - 51（DEE51; 617339 ）由Ait-El-Mkadem 等人撰写（2017），见154100.0001。

.0004 发展性和癫痫性脑病 51
MDH2, GLY37ARG（ SCV000299301 ）
用于讨论 MDH2 基因中的 c.109G-A 转换（c.109G-A，NM_005918.3），导致 gly37-to-arg（G37R）取代，这在患有复合杂合状态的患者中发现Ait-El-Mkadem 等人的发育性和癫痫性脑病 51（DEE51; 617339 ）（2017），见154100.0001。