46,XY 性别反转 4

在没有染色体 9p 缺失综合征（ 158170 ）其他特征的 46,XY 性逆转患者中观察到 9p24.3 缺失。

有关 46,XY 性别逆转的遗传异质性的讨论，请参阅 SRXY1（ 400044 ）。

▼ 临床特点

胡等人（1989）描述了 4 例 46,XY 完全性腺发育不全和染色体 9p 缺失的患者。均显示女性外生殖器和子宫。2 中性腺的组织学研究显示未成熟的睾丸组织含有支持细胞但没有生发细胞。性腺似乎产生正常量的雄激素并对 HCG 的刺激有反应（见118850）。

室屋等人（2000 年）报告了 5 名男性核型（病例 1-5）和 1 名核型女性（病例 6）的临床和分子发现，具有远端 9p 单体。病例1-3、6为女性外生殖器，病例4为外生殖器模糊不清，病例5为男性外生殖器伴左侧隐睾和右侧阴囊内睾丸。病例 3 和病例 4 的性腺切除术中的性腺探查显示病例 3 有左侧条索性腺和右侧性腺功能，病例 4 有双侧睾丸发育不全。病例 1-4 和 6 的内分泌研究表明，病例 1、3 和 6 有明确的原发性性腺功能减退症，基础促卵泡激素水平分别为 54、39 和 41 IU/L，而严重营养不良的病例 2 无异常对于基线值，病例 4 具有相当好的睾丸功能。

绪方等人（2001）对 2 46,XX 名远端 9p 单体性女孩进行了临床和分子研究。病例 1 具有畸形特征、发育迟缓和女性化的外生殖器伴大阴唇发育不全。腹部超声显示子宫发育不全，性腺缺失。病例 2 具有畸形特征，包括三角头畸形、先天性心脏缺陷和正常的女性外生殖器。腹部超声显示小的子宫样结构，没有性腺。GnRH 测试显示在这两种情况下都有轻微的促性腺激素高反应和无法检测到的雌二醇。

藤本等（2004）描述了 2 46,XX 雌性 9p 单体。病例 1 是一名 13 个月大的婴儿，有多个轻微异常（三角头畸形、上斜睑裂、高弓腭）、发育迟缓和大阴唇发育不全，肛门生殖器距离缩短。腹部超声显示子宫发育不全、性腺缺失和单侧肾囊肿。该婴儿患有原发性性腺功能减退症（基础促卵泡激素（FSH），40.0 mIU/mL；促黄体激素（LH），1.2 mIU/mL；和雌二醇（E2），低于 10 pg/mL）。病例 2 是Muroya 等人描述的患者 6 的表亲（2000）. 她有畸形特征、肛门闭锁、肛门生殖器距离缩短、双侧 3 级肾积水伴可能的输尿管盆腔交界处狭窄，以及血清肌酐升高的肾功能不全。腹部超声显示子宫和卵巢样结构。在 11.7 岁时，她经历了初潮，并展示了 Tanner 4 期乳房发育和 Tanner 3 期阴毛发育。藤本等（2004 年）得出结论，XX 远端 9p 单体性患者的卵巢和其他泌尿生殖系统发育不同程度受损。

▼ 细胞遗传学

Hoo 等人指出，已经描述了 4 例与涉及 9p 的从头易位相关的完全性逆转病例（1989）提出 9p24（最短的重叠区域）携带一个对睾丸发育很重要的基因。由于在大多数 9p 缺失病例（ 158170 ）中没有观察到性逆转，Hoo 等人（1989）假设 9p24 上可能存在一个隐性基因，该基因编码一种基因产物，可能是一种酶，在睾丸的早期发育中很重要。缺乏这种基因产物会导致睾丸形成延迟和不完整。这 4 例性逆转可能发生在正常 9 号染色体上携带有缺陷基因且另一条 9 号染色体上同时缺失健康等位基因的个体身上。

贝内特等人（1993）报道了一名女婴的病例，其远端 9p 从头缺失、性别逆转（核型为 46，XY）和一个明显完整的 SRY 基因。他们回顾了另外 5 篇关于 9 号染色体远端短臂缺失与性逆转相关的报告。其中四个涉及家族易位。2例易位来自母亲，2例来自父亲，因此印记不太可能。

离子等（1998）描述了一名睾丸发育失败和涉及 9p24.1 的染色体重排的患者，该区域位于 SNF2 基因附近（ 600014 ）。他们引用了Huret 等人的文章（1988）发现三分之二的 9p 缺失男性存在尿道下裂或外生殖器异常。

弗莱特等人（1998）介绍了 4 名性别反转的 XY 女性的细胞遗传学和分子分析，每名女性都有性腺发育不全和其他可变畸形，以及由于不平衡的常染色体易位导致的远端染色体 9p 的末端缺失。SRY 的 PCR 扩增和 DNA 序列分析显示 4 名患者中的任何一名患者的高迁移率组域（即 HMG 框）中都没有突变。对每位患者的中期染色体进行的常规和分子细胞遗传学分析表明，缺失的最小重叠区域（SRO）涉及远端带 9p24 的非常小的区域。使用 17 个高度多态性微卫星标记的杂合性缺失（LOH）研究，以及使用对应于 9p 上最远端标记的 YAC 克隆的荧光原位杂交，表明 SRO 位于标记 D9S1779 的远端。因此，假定的性别决定基因占据的区域缩小到 9p 的最末端区域。之前吉奥利等人（1998）对与 XY 性逆转相关的 9p 缺失进行了分子分析，从而将性别决定基因定位到染色体末端。

维蒂亚等人（1998）报道了 2 例 46,XY 完全或部分性腺发育不全与 9p 缺失相关但没有单体 9p 综合征的其余特征的患者的研究。

奎诺内斯等人（2013）在 2 例完全 46,XY 性腺发育不全和远端 9p 缺失以及其他染色体异常的患者中使用阵列比较基因组杂交。患者 1，之前由Flejter 等人描述（1998），被发现有 46,XY,der（9）t（8;9）（p21;p24）。患者的父亲有一个平衡易位。微阵列方法确定了 8p23.3p21.2 的 25.3-Mb 单拷贝重复和 9p24.3 的 2.0-Mb 单拷贝缺失。患者 2 是马赛克 45,X/46,XY，母系遗传缺失 9p24.1 和 22q11.2。奎诺内斯等人（2013）回顾了文献并确定了以前关于部分 9p 单体导致 DMRT1单倍体不足的报道（ 602424），46,XY 性腺发育不全和/或生殖器异常的主要候选基因。在 47,XY 患有生殖器异常和/或完全性腺发育不全的患者中，有 60%（43/72）除了 9p 单体外，还至少有 1 个额外的 CNV/核型异常。许多三体性是由不平衡易位引起的。奎诺内斯等人（2013）假设这可能表明 46,XY 完全性腺发育不全和/或生殖器异常需要第二次打击。奎诺内斯等人（2013）比较了有 9p 缺失和生殖器异常的患者与没有生殖器异常的 9p 缺失的患者，并确定 81%（13/16）没有生殖器表型的患者只有 1 个 CNV/细胞遗传学异常（p = 0.0047）。奎诺内斯等人（2013）得出的结论是，有必要进一步评估随后异常性发育的第二次打击机制。

▼ 测绘

山等人（2000）回顾了越来越多的证据，即 9p24.3 上剂量敏感基因的单倍体不足是导致 9p 单体性 XY 患者睾丸发育和女性化失败的原因。他们使用分子细胞遗传学方法来表征 2 名 XY 女性的性别逆转 9p 缺失。来自包含 DMRT1 基因（ 602424 ）的关键 9p 区域的 YAC 的 FISH被证明是用于患者筛查的快速且可靠的检测方法。

通过 FISH 和微卫星分析，Muroya 等人（2000 年）确定 6 名性腺发育不全患者（见临床特征）在 D9S1779 远端的 9p 性别决定区域具有半合子，DMRT1 和 DMRT2 缺失（604935）来自异常 9 号染色体的基因。对 1-4 号和 6 号患者的序列分析显示，他们在正常的 9 号染色体上 DMRT1 的每个外显子和 DMRT2 的 DM 结构域的序列正常，而 1-4 号患者的 SRY 序列正常. 作者得出结论，该结果进一步支持了远端 9p 上存在性别决定基因，并支持 DMRT1 和/或 DMRT2 作为性别决定基因的可能性。他们推断，9p 性别决定基因的单倍体不足主要阻碍了冷漠性腺的形成，导致核型男性不同程度的睾丸形成缺陷和核型女性卵巢功能受损。

巴巴罗等人（2009）指出，在 46、XY 性腺发育不全和单体 9p 缺失综合征中发现了 9 号染色体上的单独缺失区域：9p24.3，前者从 DMRT 基因延伸到端粒，9p23-p22.3 用于后者。

▼ 历史

通过原位杂交，Affara 等人（1989）确定了一个与 ZFY（ 490000 ）相关的 DNA 序列，该序列对应到 9pter-p22。ZFY 当时被认为是睾丸决定因素。