苹果酸酶 2

线粒体 NAD（+）依赖性苹果酸酶（ME2；EC 1.1.1.39 ）将苹果酸转化为丙酮酸，并参与神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）的神经元合成（Greenberg 等人，2005 年总结）。ME2是由核基因决定的线粒体酶的一个例子。

▼ 克隆与表达

通过使用基于胰蛋白酶肽序列的简并引物进行 PCR，Loeber 等人（1991）从纤维肉瘤 cDNA 文库中克隆了 ME2。推导出的 584 个氨基酸前体蛋白的计算分子量为 65.4 kD。转录本的 5 元非翻译区包含一个 80 个核苷酸序列，该序列非常富含 G/C（76.3%）。ME2 包含一个线粒体前导序列、一个两亲性 α 螺旋、一个 ADP 结合折叠和一个推定的二核苷酸结合域。

▼ 基因功能

洛伯等人（1991）报道，在大肠杆菌中表达的重组人 ME2 的比活性没有线粒体前导序列，与从人肌肉中纯化的 NAD（+）依赖性 ME 的比活性相似。重组酶使用 NAD（+）而不是 NADP（+）作为辅因子。ATP具有抑制作用，延胡索酸降低了苹果酸脱羧的Km。通过分析重组蛋白，Loeber 等人（1991）证明活性 ME2 四聚体由相同的亚基组成，并且该蛋白质不需要广泛的翻译后修饰即可获得活性。

江等人（2013）表明 p53（ 191170 ）抑制三羧酸循环相关苹果酸酶 ME1（ 154250 ）和 ME2 在人和小鼠细胞中的表达。这两种苹果酸酶对 NADPH 的产生、脂肪生成和谷氨酰胺代谢都很重要，但 ME2 具有更深远的影响。通过抑制苹果酸酶，p53 调节细胞代谢和增殖。ME1 和 ME2 的下调通过不同的 MDM2-（ 164785 ）和 AMP 活化蛋白激酶（AMPK；参见602739 ）相互激活 p53）以前馈方式介导的机制，支持该途径并增强 p53 活化。ME1 和 ME2 的下调也调节 p53 激活的结果，导致强烈诱导衰老，但不会导致细胞凋亡，而苹果酸酶的强制表达会抑制衰老。江等人（2013）得出结论，他们的发现定义了苹果酸酶的生理功能，证明了维持 p53 激活的正反馈机制，并揭示了新陈代谢与 p53 介导的衰老之间的联系。

▼ 基因结构

柳原等人（2001）确定 ME2 基因包含 16 个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Yanaihara 等人（2001）将 ME2 基因对应到染色体 18q21。

▼ 分子遗传学

有关 ME2 基因中由 9 个单核苷酸多态性（SNP）组成的单倍型与特发性全身性癫痫（参见 IGE，600669）之间可能关联的讨论，请参见154270.0001。

▼ 历史

线粒体苹果酸酶的电泳变体已在小鼠（ Shows et al., 1970 ）和人类（ Cohen and Omenn, 1972 ）中得到证实。波维等人（1975）证实了线粒体苹果酸酶的多态性，Burchell 等人（1977）研究了它的性质。Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。ME2 缺乏 Friedreich 共济失调（ 229300 ），在强制性杂合子中具有中等水平。

Kompf 等人（1985）在 6pter-p24 上发现 ME2 和凝血因子 XIII 的 A 亚基（F13A; 134570 ）密切相关。在 0.10 的重组分数下获得了 4.33 的最大 lod 分数。由于 F13A 与 HLA 相关联，并且Kompf 等人（1985）发现 ME2 不是，因此建议 ME2 在 6p 上必须位于 F13A 的远端。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 重新分类 - 意义不明的变体
ME2，单倍型（rs674351，rs584087，rs585344， rs608781，rs642698，rs674210，rs645088， rs649224，rs654136）
这种变体，以前称为癫痫，特发性一般化，易感性，已根据Lenzen 等人的研究结果重新分类（2005）。

格林伯格等人（2005）报道了特定9-SNP单倍型的鉴定是，当存在于纯合状态，增加了对青少年发病特发性全身性癫痫（参见IGE，风险600669）6倍（优势比，6.1; 95％CI， 2.9-12.7）与检查的任何其他基因型相比。他们的分析同时使用了病例对照和基于家庭的关联方法，得出了强有力的证据表明 ME2 基因易患 IGE。作者还观察到 IGE 综合征亚组之间的关联。易感性单倍型由 SNP rs674351、rs584087、rs585344、rs608781、rs642698、rs674210、rs645088 定义、rs649224和rs654136。

伦岑等人（2005）分析了 600 名德国 IGE 患者的 ME2 多态性的等位基因和基因型频率，其中 416 名青少年发病，666 名德国对照。在对照组和整个 IGE 组（p 大于 0.22）或青少年发病 IGE 组（p 大于 0.25）之间，任何 ME2 多态性的等位基因和基因型频率均无显着差异。与对照组相比，当以纯合状态存在时，在 IGE 患者中没有发现假定的风险赋予单倍型存在关联的迹象（p 大于 0.18）。