手面部肌萎缩症 1
有证据表明 Nager 型肢端骨发育不全（AFD1） 是由染色体 1q21 上SF3B4 基因（ 605593 ）的杂合突变引起的。
▼ 说明
Nager 综合征是一组统称为肢端骨发育不全（AFD） 的疾病的原型，其特征是颅面骨骼和四肢畸形。Nager 综合征的主要面部特征包括下斜的睑裂、中面后缩和小颌畸形，后者通常需要在儿童早期进行气管切开术。肢体缺损通常涉及上肢的前部（桡侧）元素，表现为拇指小或缺失、三指拇指、桡骨发育不全或发育不全，以及尺桡骨关节融合。也有上肢缺损和偶尔下肢缺损的报道。前上肢缺损和下肢受累的典型缺失将 Nager 综合征与 Miller 综合征区分开来。263750 ），另一种罕见的 AFD；然而，将 Nager 综合征与包括 Miller 综合征在内的其他 AFD 区分开来可能具有挑战性（Bernier 等人的总结，2012 年）。
▼ 临床特点
Nager 肢端骨发育不全被Nager 和 de Reynier（1948）认为是一个特定的实体，但可能由Slingenberg（1908）首次报道。Nager 综合征的肢体畸形包括桡骨缺如、尺桡骨关节融合、拇指发育不全或缺如。下颌面骨发育不全的主要特征是严重的小颌畸形和颧骨发育不全。
Walker（1974）在父母正常的同胞中报告的疾病可能是 Nager 综合征。
温鲍姆等人（1981）描述了一个亲属，其中先证者患有经典的 Nager 综合征，而其他 5 人覆盖 4 代时表现出较少的表达。他们认为下眼睑下垂、下眼睑睫毛发育不全以及对耳屏和小叶之间的软骨钉是该综合征的最小表现。
Richieri-Costa 等人（1983）描述了 2 姐妹，非近亲父母的后代，她们有面部和骨骼异常。一名患有双侧放射线异常的下颌面骨发育不全。另一个患有唇腭裂，拇指发育不全。
清真食品等（1983）报告了 4 名患者并回顾了所有以前的病例。这导致了对 Nager 面部骨发育不全的扩展表征，例如，对下肢缺陷的描述。讨论了与AFD轴后缺损（263750）、半面小儿/Goldenhar桡骨缺损综合征等综合征的鉴别。
Opitz（1987）提出，由于其明显的因果异质性，Nager 肢端骨发育不全代表了一种“异常”而不是综合征。
艾尔斯沃思等人（1987）描述了符合 Nager 综合征并支持常染色体显性遗传的父亲和孩子的发现。除了颅骨特征外，孩子的左手拇指较小，右手拇指缺失。父亲有类似的面部特征，右手拇指无功能，近端放置，并且有在童年时期被移除的左手拇指的病史。
Aylsworth 和 Lin（1990）描述了一位受影响的父亲和 2 个儿子。其中一个儿子患有先天性巨结肠。
Goldstein 和 Mirkin（1988）描述了一种异常严重的形式。帕洛梅克等人（1990）还报道了一名严重受影响的患者。
Bonthron 等人（1993）报道了一名患有 Nager 肢端骨发育不全的女孩的病例，她的姨妈和曾祖父的拇指远端指骨短（D 型短指），外祖母有双侧先天性拇指畸形畸形。作为营养不良 unguis mediana canaliformis（ Seller, 1974 ）。在这种情况下，拇指是纵向分开的。该家庭被提出为支持显性遗传。
弗林斯等人（1996）报道了一名成年男性，除了典型的表现外，还有胼胝体发育不全、斜视、双脚马蹄内翻、隐睾和肛孔中缝中部的盲端瘘。该患者因完全房室传导阻滞而死于心力衰竭，享年 50 岁。
McDonald 和 Gorski（1993）总结了 76 例先前报告的病例并增加了 2 例新病例。在进行了适当研究的 19 例病例中，有 16 例发现了近端尺桡骨联合。
在 13 名经基因证实的 Nager 综合征患者中，Petit 等人具有该疾病的典型特征（2014）发现 3 人还患有心脏畸形，包括动脉导管未闭、法洛四联症和室间隔缺损，3 人还患有足部异常，包括跖骨内翻、跖骨发育不全、大拇趾和短拇趾。
见263750米勒面部综合征，其中轴后肢体变化（而不是像 Nager 综合征那样的轴前变化）与面部骨发育不全有关。
见下颌面部骨发育不全的手部畸形（183700）。
▼ 遗传
有证据表明 Nager 肢端骨发育不全为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。
马登等人（1964）描述了一名患有这种综合征的婴儿，其父亲和母亲在他出生时分别为 42 岁和 41 ，因此表明显性突变。
Lowry（1977）描述了一名患者的异常，她的父亲和母亲在她出生时分别为 44 岁和 38 ，与新的显性突变相容。
伯顿和纳德勒（Burton and Nadler，1977）描述了一个堂兄弟的后代案例。父亲37岁。
艾尔斯沃思等人（1987）描述了一个父亲和孩子患病的家庭，Aylsworth 和 Lin（1990）描述了一个父亲和 2 个儿子患病的家庭，支持了一些病例是由常染色体显性突变引起的观点（ Aylsworth 等人, 1991 ）。
切姆克等人（1988）报告受影响的男性和女性同胞；父母没有血缘关系。
伯德等人（1988 年）描述了 4 名 Nager 肢端骨发育不全患者，包括一对受累的同卵双胞胎。
McDonald 和 Gorski（1993）总结了 76 例先前报告的病例并增加了 2 例新病例。他们赞成将遗传作为一种具有显着变化的外显率和表达能力的多效性障碍，但认为与正常父母的受影响同胞的发生表明遗传异质性与常染色体隐性形式的存在。他们找到了 5 个父母正常的家庭和 2 个受影响的同胞。
▼ 诊断
产前诊断
赫克特等人（1987 年）通过产前超声检查在新生儿和随后的同胞中发现了 Nager 综合征。他们将此作为常染色体隐性遗传的证据。
▼ 细胞遗传学
瓦格纳等人（1999）报道了一例 Nager 综合征病例，伴有异染色质块缺失和染色体 1q 相邻的常染色质（[46,XY,del（1）（q12q21.1）] 或 [46,XY,del（1）q12q21.3 ]）。受影响的孩子还患有严重的主动脉瓣狭窄和右肺支气管狭窄。作者认为缺失的 1q 区域可能包含对正常肢体、颅面和/或心肺发育至关重要的基因。
Nager 综合征的遗传异质性
佐里等人（1993）提出这种疾病的基因可能存在于第 9 号染色体上。他们观察到一个婴儿的 Nager 综合征，该婴儿具有明显平衡的 X;9 易位 46,X,t（X;9）（p22.1;q32）。
德雷尔等人（1998）鉴定了一种新的锌指基因，称为 ZFP37（ 602951 ），它对应到染色体 9q32 并编码在包括人类胎儿软骨在内的几种组织中表达的推定转录因子。基于其地图位置和表达模式，Dreyer 等人（1998）提出 ZFP37 作为 Nager 面部骨发育不全的候选基因。
斯卡波利等人（2003）描述了一名患有 Nager 综合征的婴儿和带 3p14 内的染色单体间隙。父母无法进行核型分析。染色单体间隙被解释为染色体脆弱位点FRA3B（601153）的表达，该位点位于3p14。斯卡波利等人（2003）指出，虽然 FRA3B 是表达最高的常见易碎位点，但其分子基础和表型效应尚不清楚（ Wang et al., 1999 ）。在 FRA3B 中没有发现重复基序，例如三核苷酸重复。然而，作者指出，FRA3B 位于小鼠和人类的 FHIT 基因座内。FHIT 基因在多种人类癌症中经常缺失。
▼ 分子遗传学
在对 Nager 型肢端骨发育不全患者进行外显子组测序后，Bernier 等人指出 SF3B4（ 605593 ） 是一个强有力的候选基因（2012）在 35 个受 Nager 综合征影响的家庭中的 20 个（57%） 中鉴定了 18 个不同的杂合 SF3B4 突变（参见，例如，605593.0001 - 605593.0004）。由于 Nager 综合征和下颌面骨发育不全伴小头畸形（MFDM; 610536 ）之间的特征重叠，这是由 EFTUD2 基因（ 603892 ）突变引起的，Bernier 等人（2012 年）分析了 SF3B4 突变阴性的 AFD 患者的 EFTUD2，并在 1 名患者中发现了 EFTUD2 基因的无义突变（603892.0006）。回想起来，该患者还患有小头畸形，这表明 MFDM 而不是 Nager 综合征是合适的诊断。
Czeschik 等人（2013）分析了 12 名 Nager 综合征患者的 SF3B4 基因，并确定了 7 名（63.6%） 的杂合突变（参见例如605593.0003和605593.0005）。在可获得亲本 DNA 的 4 例中，确认突变是从头出现的。突变阳性和阴性患者之间唯一的显着差异是 SF3B43 突变患者更频繁地出现中面发育不全/后缩（p = 0.045）。Czeschik 等人（2013 年）还观察到，超过一半的突变阳性和阴性患者表现出足部和脚趾异常，这是以前被认为是 Nager 综合征罕见表现的临床体征。
佩蒂特等人（2014 年）在临床诊断为 Nager 综合征的 14 个家庭中的 9 个（64%）中发现了 SF3B4 基因的杂合功能缺失突变。突变包括起始蛋氨酸的丢失以及无意义、移码和剪接位点突变。表型的严重程度是高度可变的，即使在家庭内部也是如此，并且只有在诊断出严重受影响的儿童或胎儿后才确定了几位轻度受影响的父母。研究结果证实 SF3B4 的单倍体不足是 Nager 综合征的主要原因，并表明遗传咨询可能难以治疗这种疾病。
▼ 历史
戈贝尔等人（2005）在德国哈雷大学的 Meckel 解剖学收藏中检查了一个 19 世纪初的胎儿，并观察到了下颌面部缺陷和前轴畸形的四肢。放射学和 CT 检查显示复杂的面部畸形，下颌发育不全和耳囊发育不全。胸廓骨化细长，肋骨向下，锁骨发育不全，两侧肩关节强直。尽管上肢长度正常，但双侧桡骨发育不全，尺骨骨干外侧凸出，拇指左侧发育不全和右侧发育不全，双侧棒状手。右足呈内翻、内收和旋后，左胫骨面外旋。戈贝尔等人（2005）指出，Meckel 标本可能是已知最早的 Nager AFD 胎儿。
