TREACHER COLLINS-FRANCESCHETTI 综合征

因为 Treacher Collins 综合征 1（TCS1）是由染色体 5q32 上的'treacle' 基因（TCOF1; 606847 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明

Treacher Collins 综合征是一种颅面发育障碍。其特征包括眼睛的反蒙古样斜视、眼睑缺损、小颌畸形、小耳畸形和其他耳朵畸形、发育不全的颧弓和大口。经常存在传导性听力损失和腭裂（Dixon，1996）。

Treacher Collins 综合征的遗传异质性

Treacher Collins 综合征 2（TCS2; 613717 ）是由染色体 13q12 上的 POLR1D 基因（ 613715 ）突变引起的。Treacher Collins syndrome-3（TCS3; 248390 ）是由染色体 6p21 上的 POLR1C 基因（ 610060 ）突变引起的。Treacher Collins syndrome-4（TCS4; 618939 ）是由染色体 2q14 上的 POLR1B 基因（ 602000 ）突变引起的。

▼ 临床特点

Lowry 等人在 Hutterite 近交系的 2 个姐妹中（1985）描述了下颌面骨发育不全，并提出了 Treacher Collins 综合征的常染色体隐性遗传形式的问题。睑裂向下倾斜，下睑外三分之一处可见缺损，颧骨发育不全和耳廓异常。父母没有下颌面骨发育不全的迹象。父亲的眶内空洞和突出的耳朵被认为是家族特征。3代的父亲和亲属有明显孤立的牙齿异常，其特征是乳牙小、间距大，并且完全没有第二牙列。这似乎是一种孤立的常染色体显性性状。

Biebesheimer 和 Fredrick（2004）在一名 13 个月大的女孩中，在 1 个月大时被诊断出患有 Treacher Collins 综合征，Biebesheimer 和 Fredrick（2004）报告了迟发性婴儿白内障。

泰伯等人（2004 年）在临床明确诊断为 TCS 的 36 名患者中的 28 名（78% ）中发现了 TCOF1 突变。最常见的发现是向下倾斜的睑裂、颧骨复合体发育不全、下颌发育不全、传导性耳聋、任何程度的小耳畸形和外耳道闭锁。尽管存在从轻度到重度的家族间和家族内变异，但没有基因型/表型相关性。四个临床上未受影响的父母是 TCOF1 突变的杂合子。泰伯等人（2004）得出结论，修饰因子对于表型表达很重要。

李等人（2009）描述了一名患有 Treacher Collins 综合征的患者，该患者具有其他特征，包括脑膨出、明显的眼睛畸形以及涉及甲状腺、胸腺、心脏、副脾脏、异位肾上腺组织和发育不全的外部异常。生殖器。

文森特等人（2016 年）将他们的 TCS1 患者的临床特征与文献中报道的患者进行了比较。在他们的 70 名患者中，他们报告了 100% 向下倾斜的睑裂频率；99% 颧骨发育不全；91% 传导性耳聋；87% 下颌发育不全；72%有外耳道闭锁；71% 小耳畸形；65% 下眼睑缺损；53% 不对称；48% 的头皮毛发投射到侧脸颊上；22% 腭裂；14% 后鼻孔狭窄/闭锁；12% 心脏畸形。脑、肾和四肢异常罕见。

▼ 遗传

Treacher Collins 综合征 1 是一种常染色体显性遗传疾病（ Dixon, 1996 ），具有可变的表达（ Edery et al., 1994 ）。罗文等人（1964）观察了肯塔基州 5 代家庭中的 14 名受影响者。家族内变异很大。Intersib 变异很小。受影响女性的受影响后代似乎显着增加，而受影响男性的受影响后代数量减少。Fazen 等人（1967）描述了 4 代 10 名受影响的人（他们用连字符连字符 Treacher Collins，这是不恰当的，因为 Treacher 是 Collins 博士的名字之一。）Jones 等人（1975）在这种疾病的新突变中发现了父亲年龄效应的证据。汉森等人（1996）观察到 Treacher Collins 综合征在一名患有 arhinia、无耳畸形、颧骨缺失、下颌支发育不全以及虹膜、脉络丛和视神经双侧缺损的男婴中的极端表现。Treacher Collins 表型在母亲中轻度表达，在姐妹中中度表达。父亲没有任何迹象，也没有通过 DNA 指纹识别被排除为父亲，因此严重影响儿子的血统纯合子不太可能。

在 10 例散发性 Treacher Collins 综合征中，Splendore 等人（2003）确定7例致病突变来自父系，3例来自母系。在雄性配子发生中没有新突变的优先来源，也没有可检测到的父母年龄效应。

基于在父母显然未受影响的 2 个 Hutterite 姐妹中发现 Treacher Collins 综合征，Lowry 等人（1985）提出了常染色体隐性遗传或其他解释，如生发嵌合、染色体重排或延迟突变。Caluseriu 等人（2013 年）重新研究了 2 名 Hutterite 姐妹以及另一名患有 TCS 的 Hutterite 女性，发现由于 TCOF1 基因的杂合突变，患者患有典型的 TCS（见分子遗传学）。姐妹中存在的突变也在她们未受影响的父亲身上发现，表明这种疾病的不完全外显率。

▼ 诊断

鉴别诊断

Treacher Collins 综合征不应与眼耳椎发育不良或Goldenhar综合征等类似疾病相混淆（ 164210 ）。缺损存在于 Treacher Collins 综合征的下眼睑和 Goldenhar 综合征的上眼睑。

产前诊断

Crane 和 Beaver（1986）通过超声检查在妊娠中期胎儿中诊断出这种疾病。爱德华兹等人（1996）使用 7 个与 TCOF1 基因座密切相关的短串联重复多态性探针对受影响父亲的胎儿进行 Treacher Collins 综合征的产前诊断。绒毛膜绒毛样品用作胎儿 DNA 的来源。有风险的胎儿、他的父亲和同父异母的妹妹共享相同的单倍型，表明胎儿遗传了 TCOF1 基因的可能性非常高。妊娠 20 周的超声检查证实了诊断。

▼ 异质性

阿恩等人（1993）建议下颌面骨发育不全是一个异质的实体，对受影响的人的评估和咨询应谨慎进行。

贾布斯等人（1991）研究了 8 个受影响的家庭并得出结论，尽管该疾病的表达方式不同，但没有证据表明 8 个家庭之间存在遗传异质性。埃德里等人（1994）使用连锁分析在 8 个受影响的家庭中提供了遗传同质性的进一步证据。

辉煌等人（2000）发现 Treacher Collins 的 28 个家庭中有 2 个在 TCOF1 基因中没有表现出明显的致病突变（ 606847 ）。他们提出了一种可能的不同机制导致 Treacher Collins 综合征或这种情况的遗传异质性。数据证实了基因型-表型相关性的缺失，并强化了以下结论：在 Treacher Collins 综合征家族中经常观察到的明显预期是由于确定偏差。

▼ 发病机制

怀斯等人（1997）假设这种疾病是由人类颅面发育过程中至关重要的核仁转移蛋白缺陷引起的。马什等人（1998）提出这种疾病是由核仁蛋白的异常表达引起的。他们观察到 TCOF1 基因（ 606847 ）的突变导致截短的蛋白质在细胞内错误定位。

伦加罗蒂等人（1987）描述的变化与在怀孕期间每天服用 2000 IU 维生素 A 作为补充剂的母亲所生婴儿中的维生素 A 毒性在动物和人类中的变化惊人地相似。面部变化类似于下颌面骨发育不全。伦加罗蒂等人（1987）推测母亲可能对维生素 A 过敏。

卡罗等人（2018）证明与 Treacher Collins 综合征相关的遗传扰动导致 DDX21（ 606357 ）从核仁重新定位到核质，从染色质靶标中丢失，并抑制核糖体 RNA（rRNA）加工和核糖体蛋白基因转录的下调。这些作用是细胞类型选择性的、细胞自主的，并且涉及 p53（ 191170 ）肿瘤抑制蛋白的激活。卡罗等人（2018）进一步表明，颅神经嵴细胞对 p53 介导的细胞凋亡敏感，但阻断核仁和染色质中 DDX21 的丢失可以挽救对细胞凋亡的易感性和与 Treacher Collins 综合征相关的颅面表型。这种机制不仅限于颅神经嵴细胞，因为血液形成也对 DDX21 功能的丧失过敏。因此，与 Diamond-Blackfan 贫血（ 105650 ）相关的核糖体基因扰动破坏了 DDX21 的定位。在分子水平上，Calo 等人（2018）证明 rRNA 合成受损会引发 DNA 损伤反应，核糖体 DNA 损伤会对颅面发育产生组织选择性和剂量依赖性影响。卡罗等人（2018）得出的结论是，他们的发现说明了破坏核仁稳态的一般调节剂如何导致组织选择性畸形。

▼ 测绘

Balestrazzi 等人（1983）描述了一个女孩的 Treacher Collins 综合征，该女孩具有从头平衡易位 t（5;13）（q11;p11）。己糖胺酶B水平降低；HEXB 基因座被认为位于 5q13。这些发现提出了 Treacher Collins 基因座位于 5q 上的可能性。阿恩等人（1993）描述了与 3p: 46,XY,del（3）（p23p24.12）的小间质缺失相关的轻度但完全典型的 Treacher Collins 综合征病例。到了Arn 等人的时候（1993）报道了这个病例，家族病例中的 TCS 基因座已被分配到 5q31.3。

由于Balestrazzi 等人的报告（1983 年）涉及 Treacher Collins 综合征女孩 5 号染色体的从头平衡易位，Jabs 等人（1991）研究了与 8 个患有该疾病的家庭中的 5 号染色体标记的连锁。他们展示了阳性 lod 分数，其中 4 个基因座对应到 5q31.3-q33.3。最密切相关的基因座是 D5S210，它与微卫星多态性有关；在 theta = 0.02 时，最大 lod 得分 = 8.65。狄克逊等人（1991）证明了 TCS 基因座与区域 5q31-q34 中的标记的连锁。他们得出结论，它可能位于 GRL 基因座（ 138040 ）和匿名标记 D5S22之间的区间。狄克逊等人（1992）通过使用高变微卫星标记的连锁研究和荧光原位杂交来改进定位。他们得出结论，该基因位于 5q32-q33.2 并描述了侧翼标记。通过链接到 3 个微卫星标记，Dixon 等人（1993）进一步细化了对 5q32-q33.1 的分配。连锁克隆的荧光原位杂交表明 TCOF1 的远端侧翼为 SPARC（ 182120 ）。Edery 等人研究了 8 个孤立的家族并在远端 5q 使用了 12 个微卫星 DNA 标记（1994）将 TCOF1 基因座置于 D5S434 和 D5S412 之间，从而证实了早期的连锁分析。

▼ 分子遗传学

Dixon（1996）回顾了 Treacher Collins 综合征的临床和分子特征。TCOF1基因（606847）共鉴定出20个突变，其中无义突变2个，插入突变5个，缺失突变11个，剪接突变2个。观察到的所有突变都导致将提前终止密码子引入阅读框中，表明单倍体不足是该疾病的分子机制。

爱德华兹等人（1997）报道了 Treacher Collins 综合征患者的 TCOF1 基因中的 25 个先前未描述的突变。这使报告的突变总数达到 35 个，检测率为 60%。除了一种突变外，所有突变都导致将提前终止密码子引入预测的蛋白质中。突变谱支持 TCS 由单倍体不足引起的假设。

Horiuchi 等人在一名 5 岁女孩中发现了 Treacher Collins 综合征和颅缝早闭、后鼻孔闭锁和食管反流的典型表现（2004）鉴定了 TCOF1 基因（ 606847.0007 ）外显子 17 中的从头截断突变。作者表示，这是首例具有分子确认和颅缝早闭的 Treacher Collins 综合征病例。

李等人（2009 年）在一名具有新的颅面和颅外特征的 Treacher Collins 综合征患者中发现了 TCOF1 基因（ 606847.0009 ）的致病突变。

鲍曼等人（2012 年）在 182 名临床诊断符合 Treacher Collins 综合征的无关患者中，有 92 名（50.5% ）发现了 TCOF1 基因的致病序列变异。在那些有序列变化的人中，57% 有移码或突变破坏了起始密码子，23% 有无义突变，16% 有剪接位点突变，4% 有错义突变。此外，5.2% 的患者存在 TCOF1 基因的基因内缺失。因此，大多数 TCOF1 突变导致蛋白质功能丧失和单倍体不足。

在 2 个患有 Treacher Collins 综合征的 Hutterite 姐妹中，最初由Lowry 等人报道（1985 年）并被认为患有该病的常染色体隐性遗传形式，在另一位患有 TCS 的哈特派妇女中，Caluseriu 等人（2013）确定了 TCOF1 基因中 2 个突变的杂合性，先前报道的 4 bp 缺失（ 606847.0010 ）和新的 1 bp 重复（ 606847.0011 ）。在两姐妹中发现的缺失突变也存在于她们未受影响的父亲身上，支持这种疾病的不完全外显。

文森特等人（2016）对 146 名 Treacher Collins 患者进行了广泛的临床和分子研究。他们在 146 个中的 92 个（63%）中发现了 TCOF1 的突变，在 146 个中的 9 个（6%）中发现了 POLR1D 的致病性变异。没有患者在 POL1C 中有变异。在非典型阴性患者（智力残疾或小头畸形）中，Vincent 等人（2016）确定了 4 个携带 EFTUD2（ 603892 ）突变和 2 个携带 5q32 缺失，包括 TCOF1 和 CAMK2A。

▼ 种群遗传学

Caluseriu 等人（2013）指出，Treacher Collins 综合征的发病率被认为是 50,000 人中的 1 人。

▼ 历史

狄克逊等人（1991）确定了一个家庭，其中一位患有 Treacher Collins 综合征的母亲和 2 个孩子也有一个平衡易位 t（6;16）（p21.31;p13.11），这表明突变可能位于在易位断点之一。通过原位杂交，他们定义了位于这些断点处的探针，然后，通过使用这些染色体 6 和染色体 16 探针在其他 12 个具有多个 Treacher Collins 综合征病例的家族中进行连锁分析，将 TCS 基因座排除在靠近任一易位断点的位置。当第三个受影响的孩子（没有表现出易位）由他们的索引家庭的母亲出生时，数据得到了证实。

贾布斯等人（1991）观察到一名患者有严重的 TCS 表现和 4p15.32-p14 区域的从头染色体缺失。几个先前确定的匿名 DNA 序列被对应到删除的区域，几个被排除在该区域之外，分别基于被删除或未删除。这些标记中的 3 个与 8 个多重家族中的 TCS 之间的连锁分析排除了该区域的 TCS 基因。

▼ 动物模型

苏利克等人（1987）提出异维A酸在小鼠中产生的畸形代表了 Treacher Collins 综合征发病机制的有用模型。

里希特等人（2010）使用 Tcof1 突变小鼠来剖析先天性听力损失的发育机制。中耳的有效空化与听泡的生长密切相关，听泡是包裹所有中耳成分的神经嵴细胞衍生结构，这些过程中的缺陷对听力产生了深远的不利影响。