甘露糖磷酸异构酶，先天性糖基化障碍Ib 型

磷酸甘露糖异构酶（MPI），也称为磷酸甘露糖异构酶（PMI；EC 5.3.1.8 ），催化 6-磷酸果糖和 6-磷酸甘露糖的相互转化，并在维持 D-甘露糖衍生物的供应中起关键作用大多数糖基化反应都需要（ Proudfoot et al., 1994 ）

▼ 克隆与表达

骄傲的脚等人（1994）从胎盘组织中纯化人磷酸甘露糖异构酶。作者使用从蛋白质内部片段获得的序列信息来设计简并寡核苷酸，用于扩增 PMI cDNA 的片段。Proudfoot 等人使用该片段筛选人类睾丸 cDNA 文库（1994）分离出全长 PMI cDNA。PMI 基因编码预测的 423 个氨基酸的多肽。Northern印迹分析在所有测试组织中检测到一个1.8-kb PMI mRNA，在心脏、大脑和骨骼肌中水平最高。在大肠杆菌中表达的重组 PMI 与天然酶具有非常相似的活性。

▼ 基因功能

冈萨雷斯等人（2018 年）报道，甘露糖甘露糖在体外导致几种肿瘤类型的生长迟缓，并在对主要化疗形式的反应中增强细胞死亡。冈萨雷斯等人（2018 年）随后表明，口服甘露糖后，这些影响也发生在小鼠体内，而不会显着影响动物的体重和健康。从机制上讲，甘露糖被与葡萄糖相同的转运蛋白吸收，但在细胞中以 6-磷酸甘露糖的形式积累，这会损害葡萄糖在糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径和聚糖合成中的进一步代谢. 因此，甘露糖联合常规化疗会影响 Bcl2 抗凋亡蛋白的水平。151430 ）家族，导致对细胞死亡的敏感性。冈萨雷斯等人（2018）进一步表明，对甘露糖的敏感性取决于磷酸甘露糖异构酶（PMI）的水平。PMI 水平低的细胞对甘露糖敏感，而 PMI 水平高的细胞具有抗性，但可以通过 RNA 干扰介导的酶消耗而变得敏感。此外，冈萨雷斯等人（2018）使用组织微阵列显示PMI水平在不同患者和不同肿瘤类型之间也有很大差异，表明PMI水平可用作指导甘露糖成功给药的生物标志物。作者提出，甘露糖给药是一种简单、安全、选择性的癌症治疗方法，可适用于多种肿瘤类型。

▼ 基因结构

肖伦等人（2000）确定 MPI 基因包含 8 个外显子，跨度为 5 kb。

▼ 测绘

通过人-小鼠细胞杂交，Shows（1972）得出结论，甘露糖磷酸异构酶和丙酮酸激酶-3（PK3; 179050 ）是同线的。通过细胞杂交研究，Van Heyningen 等人（1975）发现 MPI 和 PK3 基因座位于 15 号染色体上。鼠 Mpi 基因位于小鼠 9 号染色体上，与 LDL 受体基因（LDLR; 606945 ）位于同一连锁群中（ Frank et al., 1989 ），位于人类第 19 号染色体上。人类第 19 号染色体携带葡萄糖磷酸异构酶（GPI；172400）。这些基因可能具有共同的进化起源，但在两个物种的进化系中发展出不同的特异性。

▼ 分子遗传学

Niehues 等人在患有 Ib 型碳水化合物缺乏糖蛋白综合征（CDG Ib，CDG1B；602579）的患者中（1998）鉴定了 MPI 基因中的杂合突变（ 154550.0001 ）。肖伦等人（2000）在该患者中发现了第二个突变（ 154550.0004 ），证实了复合杂合性和常染色体隐性遗传。该突变导致转录不稳定，在 mRNA 水平上几乎无法检测到。研究结果强调了在基因组 DNA 水平上进行突变分析的重要性。

在 CDG Ib 患者中，Jaeken 等人（1998）确定了 MPI 基因中 2 个突变的复合杂合性（ 154550.0002 , 154550.0003 ）。

肖伦等人（2000）在 7 名确诊为磷酸甘露糖异构酶缺乏症的患者中发现了 8 种不同的 MPI 基因突变，包括 7 种新突变，其中包括Niehues 等人先前报道的一名患者（1998 年）。

Vuillaumier-Barrot 等人（2002）发现Pelletier 等人在魁北克的 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区描述的蛋白质丢失性肠病-肝纤维化综合征（1986）是由 MPI 基因（R295H; 154550.0005 ）中的 arg295-to-his 突变引起的，因此是 CDG Ib 的一种形式。

▼ 历史

麦克莫里斯等人（1973）将 MPI 基因对应到 7 号染色体，将 GPI 基因对应到 19 号染色体；MPI 基因到 7 号染色体的映射后来被撤回（Ruddle 和 McMorris，1975 年）。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 先天性糖基化障碍，Ib 型
MPI，ARG219GLN
在患有先天性 Ib 型糖基化障碍（CDG1B; 602579 ）的患者中，Niehues 等人（1998）鉴定了 MPI 基因中的杂合 656G-A 转换，导致 arg219 到 gln（R219Q）取代。患者在 11 个月大时出现腹泻和呕吐、蛋白质丢失性肠病、反复血栓发作和危及生命的胃肠道出血。没有精神运动迟缓。口服甘露糖治疗导致临床改善。该患者是遗传自父亲的 R219Q 突变杂合子。通过Niehues 等人先前报道的患者的基因组测序（1998），Schollen 等人（2000）在母体等位基因上的MPI 基因（116insC; 154550.0004 ）的外显子 3 中鉴定了 1-bp 插入，证实了复合杂合性。突变导致不稳定的转录本，在 mRNA 水平上几乎无法检测到。作者强调了基因组 DNA 水平突变分析的重要性。

.0002 先天性糖基化障碍，Ib 型
MPI, SER102LEU
Jaeken 等人在患有 Ib 型先天性糖基化障碍（CDG1B; 602579 ）的患者中（1998）确定了 MPI 基因中 2 个突变的复合杂合性：304C-T 转换导致 ser102-to-leu（S102L）取代，以及 413T-C 转换导致 met138-to-thr（M138T）取代（154550.0003）。两种突变都涉及高度保守的残基，并位于活性位点附近，由 X 射线晶体学确定。

.0003 先天性糖基化障碍，Ib 型
MPI，MET138THR
讨论Jaeken 等人在患有 Ib 型先天性糖基化障碍（CDG1B; 602579 ）的患者中以复合杂合状态发现的 MPI 基因中的 met138-to-thr（M138T）突变（1998），见154550.0002。

.0004 先天性糖基化障碍，Ib 型
MPI，1-BP INS，166C
用于讨论Schollen 等人在患有 Ib 型先天性糖基化障碍（CDG1B; 602579 ）的患者的复合杂合性中发现的 MPI 基因（116insC）中的 1 bp 插入（2000），见154550.0001。

.0005 先天性糖基化障碍，Ib 型
MPI，ARG295HIS
Pelletier 等人（1986）描述了魁北克 Saguenay-Lac-Saint-Jean（SLSJ）地区的蛋白质丢失性肠病和先天性肝纤维化的致命综合征。在临床上，它类似于 Ib 型糖基化先天性疾病（CDG1B；602579），伴有顽固性腹泻、低血糖、肝肿大、呕吐和营养不良。出于这个原因，Vuillaumier-Barrot 等人（2002）研究了 2 名受影响的加拿大儿童的 3 名父母的白细胞中的 PMI 活性。所有 3 人都表现出白细胞 PMI 活性的部分缺陷，并且是 MPI 基因外显子 7 中 884G-A 转换的杂合子，导致 arg295-to-his（R295H）突变。一名来自法国布列塔尼南特的新诊断为 CDG Ib 的患者具有相同的临床综合征，被发现是 R295H 突变纯合子以及附近的多态性标记物。每个 SLSJ 父母的至少一条染色体上的每个标记都发现了相同的变体，这与从布列塔尼到魁北克的迁移一致。