马凡综合征

什么是马凡综合征？

马凡综合征（MFS）是一种影响身体结缔组织的遗传性疾病。结缔组织将身体的所有细胞，器官和组织固定在一起,它还在帮助身体正常生长和发育方面发挥重要作用。

结缔组织由蛋白质组成,在马凡综合征中起作用的蛋白质称为原纤维蛋白-1。马凡综合征是由基因中的缺陷（或突变）引起的，该突变导致称为转化生长因子β;或TGF-β;的蛋白质的增加，TGF-β;的增加引起全身结缔组织的问题。

由于结缔组织遍布全身，马凡综合征也会影响身体的许多不同部位,这种疾病的特征最常见于心脏，血管，骨骼，关节和眼睛。一些马凡的特征如:主动脉扩张（主要血管的扩张，将血液从心脏带到身体的其他部分），可能危及生命;

肺，皮肤和神经系统也可能受到影响。

马凡综合症并不影响智力。

马凡综合征发生率

每5,000人中就有1人患有马凡综合症，包括所有种族和族裔群体的男性和女性。患有马凡综合征的4人中约有3人被遗传，他们从拥有它的父母获得了致病基因；但是一些马凡综合征的患者是家庭中第一个患病的人;这种情况时称为自发突变。患有马凡综合症的人每次生育的孩子都有50％的几率致病。

马凡综合征患者照片源自：国际马凡综合症社区

马凡综合征致病原因

马凡综合征是一种常染色体显性遗传病-当仅需要一个异常基因的单拷贝来引起特定疾病时，就会发生显性遗传疾病。异常基因可以从父母中获得，也可以是受影响个体中新突变（基因突变）的结果。在大约25-30％的Marfan综合征病例中，这种突变是由于新的突变而产生的。

马凡综合征生育风险

每次怀孕时，将异常基因从受影响的父母传给后代的风险为50％，男性和女性的风险相同。

常染色体显性遗传病遗传示例

马凡综合征与原纤维蛋白-1（FBN1）基因的缺陷或破坏（突变）有关。并非所有具有该基因突变的人都会出现马凡综合症的症状。

研究人员已经确定大多数病例（gt; 95％）的马凡综合征是由于FBN1的确定突变而发生的基因位于15号染色体（15q21.1）的长臂（q）上--备注：人体细胞通常有46条染色体，成对的人类染色体从1到22编号，性染色体用X和Y表示。男性有一条X和一条Y染色体，女性有两条X染色体。每条染色体的短臂标记为ldquo;prdquo;，长臂标记为ldquo;qrdquo;。染色体进一步细分为许多编号的区段（称为条带）。例如，ldquo;染色体15q21.1rdquo;是指染色体15长臂上的条带21.1，编号条带指定每条染色体上存在的数千个基因的位置。

许多马凡综合征（MFS）特征是Loeys-Dietz综合征（LDS）特征，

Loeys-Dietz综合征可由至少5种影响TGF-β;活性的基因突变引起（TGFBR1，TGFBR2，SMAD3，TGFB2和TGFB3）

马凡综合征体征和症状

马凡综合征的具体症状因人而异，有些人只会出现一些轻微或孤立的症状;有些人则人会发生严重的并发症。在大多数情况下，Marfan综合征随着个体年龄的增长而发展。在一些婴儿中，马凡综合征可能在婴儿期引起严重的并发症，通常在生命早期迅速影响多器官系统。马凡综合征可能会影响身体的许多系统，包括心脏，血管，骨骼，眼睛，肺和皮肤。

患有马凡综合症的个体经常会出现明显的身体体型，特别是由于长骨过度生长而导致身体异常瘦弱和不成比例的长而细长的手臂和腿（dolichostenomelia）。此外，受影响的个体通常具有异常长而细长的手指，与未受影响的家庭成员相比，患有马凡综合征的人通常非常瘦弱，缺乏肌肉张力（肌张力减退），皮肤下脂肪很少。

各种骨骼畸形影响患有马凡综合征的个体，包括肋骨过度生长，其可以向内推胸骨导致胸部凹陷或胸部向外突出的，其他症状包括异常松动或柔韧的关节（关节过度活动），扁平足（pes planus），手指永久弯曲或固定，不能完全伸展或伸直，以及肘部伸展减少。

在某些情况下，关节可能不受影响或可能变得紧绷和僵硬。有些患者有一个异常深的髋关节窝，腿部长骨的突出的髋臼及侵蚀迹象。许多患有马凡综合征的人会出现脊柱异常，例如脊柱的轻度或严重进行性弯曲；在儿童中，在生长期间发展为骨骼异常。

患有马凡综合征的人可能有几个明显的面部特征，包括长而窄的颅骨（dolichocephaly），深陷的眼睛（眼球内陷），异常小的下颌，可能比正常情况下向后凹陷，异常扁平的脸颊骨骼（颧骨发育不全），向下异常倾斜。受影响的个体也可能表现出口腔的高度拱形，咬合不正--不能正确对齐的上下牙齿。

患有马凡综合征的个体可能具有显着的心血管问题，例如称为二尖瓣脱垂的常见心脏缺陷。二尖瓣位于心脏的左上腔室和左下腔室。当心室收缩期间二尖瓣的一个或两个瓣向心脏的左上腔室向内凸起或向下塌陷时，发生二尖瓣脱垂。在一些情况下，这可能允许血液从心脏的左下腔室泄漏或向后流回到左心房。通常没有明显的相关症状，然而，在其他情况下，二尖瓣脱垂可导致胸痛，心律失常，

额外的心血管问题包括扩大和使血液远离心脏的主动脉退化，如果不及时治疗，关的各种心脏异常可能导致危及生命的并发症，如主动脉破裂和充血性心力衰竭。

患有马凡综合症的人会出现眼睛异常，特别是近视，在儿童早期发展并逐渐恶化。大约60％的个体会使眼睛的镜片远离眼球中心移位。

影响眼睛的其他症状包括异常扁平的角膜，眼睛的有色部分发育不全，以及视网膜脱落；一些患者有发生白内障或青光眼的风险，如果不及时治疗，眼睛异常会导致视力下降。

除了上面讨论的更常见的症状之外，患有马凡综合症的个体可能会在肺部顶部附近形成气穴，这会使个体容易发生胸腔内的空气泄漏和肺部塌陷，在某些情况下，气胸会复发。

马凡综合征诊断
尽管确定了致病基因，但马凡综合征尚无普遍的特异性诊断试验，分子检测（例如在FBN1中寻找突变）基因）可以帮助诊断马凡综合征，但如果没有症状情况下，不足以在确诊。

怀疑患有马凡综合症的个体通常需要进行完整的骨骼检查、心脏检查包括使用声波产生心脏图像的测试、眼睛的专门检查。至关重要的是，这种全面的诊断评估应由非常熟悉马凡综合征和相关诊断的人员协调。

了解马凡综合症的迹象可以挽救生命

患有马凡综合征的人出生后，病情的特征并不总是立即存在。有些人出生时或作为幼儿有很多马凡特特征：包括主动脉扩大等严重疾病；其他人在年轻时具有较少的特征，并且在他们是成年人之前不会出现主动脉扩张以及其他马凡综合征的迹象。马凡综合征的某些特征，如影响心脏和血管，骨骼或关节的特征，会随着时间的推移而恶化。

这使得患有马凡综合征和相关病症的人接受准确的早期诊断和治疗非常重要，一旦恶化可能面临潜在危及生命的并发症的风险，越早开始治疗，结果会越好！

国际马凡综合症社区专家估计，将近一半患有马凡综合症的人不知道自己得了这个病。

马凡综合症可以试管婴儿吗？

1996年，Harton等应用PGD三代试管婴儿技术帮助了一对马凡综合征夫妇，是世界首例成功的不受马凡综合症影响的婴儿。

所有马凡综合征病例似乎都是由于染色体 15q21 上原纤维蛋白 1 基因（FBN1; 134797 ）的杂合突变所致。

▼ 说明

马凡综合征是一种可遗传的纤维结缔组织疾病，表现出惊人的多效性和临床变异性。主要特征出现在 3 个系统中——骨骼系统、眼系统和心血管系统（McKusick，1972；Pyeritz 和 McKusick，1979；Pyeritz，1993）。它与由 FBN2 基因（ 612570 ）中的突变引起的先天性挛缩性蛛网膜炎（ 121050 ）具有重叠特征。

Gray and Davies（1996）给出了一般性的评论。他们发布了一组英国马凡综合征患者的 Kaplan-Meier 生存曲线，表明女性的生存率高于男性；Murdoch 等人也报道了类似的结果（1972）和西尔弗曼等人（1995 年）。Gray 和 Davies（1996）还提出了一个分级量表，用于马凡综合征患者的临床比较。作者提供了每个等级的标准，并建议统一使用这些量表可能有助于临床分子相关性。

▼ 临床特点

身高增加、四肢和手指过长、胸部前部畸形、轻度至中度关节松弛、脊柱畸形（脊柱侧凸和胸椎前凸）以及狭窄、高度拱形的上颚和牙齿拥挤是常见的骨骼特征。赞助商等人（1995）评估了 113 名马凡综合征患者的脊柱畸形，其中 82 名骨骼未成熟。82 名患者中有 52 名发现脊柱侧弯，男女患病率相同。除 2 名患者外，曲线的胸部部分均向右凸出。

韦斯特林等人（1998 年）通过评估 76 名马凡患者的牙模和侧位头颅图来量化颅面形态。大约 70% 的患者曾被转诊进行正畸治疗，主要是因为牙齿拥挤或上颌过度覆盖（过度咬合）。显示了腭穹窿、拥挤的牙齿和覆合的外观。

近视、眼球轴向长度增加、角膜平坦和晶状体半脱位（晶状体异位）是眼部发现（Pyeritz 和 McKusick，1979 年）。在 573 名马凡综合征患者中，Izquierdo 等人（1994）发现 110（19.2%）人有斜视；外斜视 67 人（11.7%），内斜视 12 人（2.1%），垂直偏差 8 人（1.4%），原发性下斜肌过度作用 3 人（0.5%）。

二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全、主动脉根部扩张和主动脉瓣关闭不全是心血管特征。Baer 等人在单个病例中报告了主要的危及生命的心血管并发症——主动脉瘤和主动脉夹层（1943 年）和埃特和格洛弗（1943 年）。尽管心脏检查的听诊结果正常，但仍有约三分之一的患者在超声心动图上出现二尖瓣脱垂、主动脉根部扩大或两者兼有（Brown 等人，1975 年；Pyeritz 和 McKusick，1979 年）。

其他常见或特殊的表现包括扩张纹、肺泡（易发生自发性气胸）和脊髓蛛网膜囊肿或憩室（Weir，1973；Newman 和 Tilley，1979；Cilluffo 等，1981）。通过 CT 扫描，Pyeritz 等人（1988）发现 57 名马凡综合征患者中有 36 名出现腰骶椎管扩大（硬膜扩张），而 57 名年龄和性别匹配的非马凡氏对照患者中均未发现。13 名患者出现严重变化，其中 2 名有相关的神经系统体征，包括脑膜膨出或椎弓根几乎完全侵蚀。

耶林等人（1991）描述了一位父亲和 2 个儿子患有多发性和双侧气胸。

法托里等人（1999）研究了马凡综合征中硬脑膜扩张的频率，该特征已被Beighton 等人列为主要诊断标准（1988 年）和De Paepe 等人（1996）. 对 83 名马凡综合征患者进行了胸主动脉和腰骶椎的 MRI 研究；12 名患者年龄小于 18 岁。对照组由 100 人组成，他们接受了腰椎 MRI 的常规临床适应症；他们都没有硬脑膜扩张的任何潜在原因。在 76 名（92%）患者中发现硬脑膜扩张，而对照组均未发现。硬脑膜扩张的严重程度与年龄有关；轻度硬脑膜扩张患者的平均（SD）年龄为 26 岁（14），而患有严重疾病（脑膜膨出）的患者的平均（SD）年龄为 36 岁（9）（p = 0.038）。12 名小于 18 岁的患者中有 11 名出现硬脑膜扩张。没有发现主动脉扩张和硬脑膜扩张之间存在关联。

安等人（2000）研究了 32 名根据根特标准诊断的马凡综合征志愿者的硬脑膜扩张症（ De Paepe et al., 1996 ）。他们得出结论，MRI 和 CT 诊断硬脑膜扩张具有高特异性和敏感性，并提出了成人马凡患者的诊断标准。

范登伯格等人（1996）调查了 135 名马凡综合征患者，没有发现有症状的颅内动脉瘤。

莫尔斯等人（1990 年）报告了 22 名受严重影响的婴儿的经历，这些婴儿在出生后 3 个月内被诊断为马凡综合征，并回顾了 32 名先前报告的婴儿的病例。他们指出，出生时可能存在严重的心脏异常以及先天性挛缩。受影响最严重的病例似乎是由于散发性突变；家族性病例的表现较轻，这使得它们在婴儿期更难被发现。

Buntinx 等人（1991）描述了一名患有主动脉扩张和心脏瓣膜功能不全的新生儿的严重马凡综合征，该新生儿在 20 小时时死于心力衰竭。常规超声检查在妊娠 35 周时发现心脏肥大和主动脉扩张。虽然重度新生儿挛缩的发生引发了一个关于先天性蛛形纲挛缩症（CCA; 121050 ）与马凡综合征的区别的问题，但现在 CCA 与5 号染色体上编码原纤维蛋白 2（ 612570 ）的基因有关。倾向于随着时间的推移而解决。

汉修斯等人（1995）描述了一个与Buntinx 等人的案例非常相似的案例（1991） : 一名在 34 孕周时通过胎儿超声发现患有极度心脏肥大的新生女孩。女孩在 10 小时大时死亡。尸检显示典型的马凡综合征心血管病变。对患者培养的成纤维细胞的免疫荧光研究显示免疫染色的原纤维蛋白量减少，支持严重马凡综合征的临床诊断。鲁伊斯等人（1996）描述了一名患有马凡综合征的 5 岁女孩的主动脉急性夹层。手术修复成功。患者的父亲曾因主动脉夹层手术而患有马凡综合征。母亲诊断为女儿急性夹层。

8 三体综合征（ Pai et al., 1979 ）在其骨骼特征上模拟了马凡综合征。然而，它并没有表现出马凡综合征的眼部和主动脉特征，并且确实表现出马凡综合征所没有的手掌和脚底的不寻常折痕和精神发育迟滞。大多数（如果不是全部）8三体病例是马赛克的，因此解释了大染色体三体的相对轻微表现。詹姆斯和雅各布斯（1996）确定了 8 例体质 8 三体的父母来源。在所有 4 例自然流产病例中，额外的染色体是母系的，并且有证据表明原虫减数分裂 I 是三体的基础。相比之下，所研究的所有 4 例活产 8 三体似乎都是由与额外染色体的合子后有丝分裂获得一致的机制引起的，这种机制与镶嵌现象一致。

在维也纳病理解剖博物馆对成人遗传性骨骼发育不良的调查中，Beighton 等人（1993）描绘了一名死于肺结核的男子的骨骼，当时他大约 35 岁。1904 年的病理学文献中已对骨骼进行了详细的评估，作为巨大儿的一个例子。身高191cm，手长20cm，上节/下节比为0.82。诊断明确为马凡综合征。

Cistulli 和 Sullivan（1995）提出马凡综合征与阻塞性睡眠呼吸暂停的高发病率有关。他们测量了 12 名患者和 6 名年龄、身高和体重匹配的对照者在睡眠期间的上呼吸道闭合压力。10 例患者出现阻塞性睡眠呼吸暂停。所有 12 名马凡综合征患者，包括 2 名没有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，在睡眠期间表现出上气道塌陷性增加。相比之下，只有 2 名对照受试者表现出上气道闭合，并且仅在显着更高的抽吸压力下。Verbraecken 等人（1995）报道了一名患有马凡综合征的 35 岁女性的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。他们评论说，“这样的发现并不明显，因为马凡患者的体重相当低，脖子又高又细。” 他们推测咽壁松弛度增加是导致并发症的原因。

Verbraecken 等人（2003）描述了一名患有马凡综合征的患者，并伴有阻塞性睡眠呼吸不足和限制性肺病，并发呼吸功能不全。鼻间断气道正压通气和吸氧的成功治疗似乎“减弱”了主动脉根部的进行性扩张，但并没有逆转它。Verbraecken 等人（2003）假设夜间胸内压的降低至少可以部分解释观察结果。

默多克等人（1972）报道马凡综合征患者的寿命显着缩短，并且大多数死亡是心血管疾病。西尔弗曼等人（1995）报道了一项对来自 4 个转诊中心的 417 名确诊为马凡综合征的患者的生存率研究。他们得出的结论是，自 1972 年以来，预期寿命增加了 25% 以上，并认为增加的原因可能包括：（1）人口预期寿命的总体提高；（2）心血管手术带来的好处；（3）由于诊断频率增加，轻症病例比例增加；（4）药物治疗，包括β受体阻滞剂。

格雷等人（1998）研究了 1970 年至 1990 年期间通过威尔士和苏格兰的遗传学诊所确定的 206 名马凡综合征患者。男性的中位生存期为 53 年，女性为 72 年。平均死亡年龄为 45.3 +/- 16.5 岁。严重程度是生存的最佳孤立指标。该研究无法评估β-阻断剂的功效。

帕里达等人（1997）描述了一名患有新生儿马凡综合征和大裂孔/食管旁疝并伴有明显的胃食管反流的婴儿。

怀特劳等人（2004）报道了 2 名无血缘关系的女婴患有新生儿马凡综合征和原发性小梁发育不良；在这两种情况下都证实了 FBN1 突变。

Tekin 等人（2007）在一名患有严重新生儿马凡综合征的男婴中发现了 FBN1 基因（ 134797.0046 ）的杂合突变。两个哥哥同样受到影响，所有 3 名同胞在 2 至 4 个月大时因心肺功能不全而死亡。在临床上未受影响的父亲的体细胞和生殖细胞中发现了突变的镶嵌现象。Tekin 等人（2007）指出这是家族性新生儿马凡综合征的第一份报告。

沃尔曼斯等人（2009）专门评估了 10 名马凡综合征患者的神经肌肉特征。4 名老年患者出现肌肉无力，5 名患者振动觉轻度至中度下降，所有老年患者均提到与对照组相比有轻度功能障碍。神经生理学研究显示 4 例轴索性神经病变，以及所有肌病和神经系统变化。影像学显示 7 例患者有腰骶部硬脑膜扩张。沃尔曼斯等人（2009）强调马凡综合征可能存在神经肌肉特征，特别是在老年患者中，并指出马凡本人曾报告肌肉发育不全和肌病是该综合征的一个特征。

伦德比等人（2012）发现 87 名马凡综合征患者中有 47 名（54%）通过磁共振或计算机断层扫描确定肺动脉干增宽（30 毫米或更多）。在这 47 人中，15% 的人没有升主动脉疾病的迹象。

Stheneur 等人（2014）通过与 474 名非马凡综合征儿童进行比较，研究了 259 名携带 FBN1 基因突变并符合根特标准的儿童。作者发现骨骼特征的患病率随着年龄的增长而变化：胸畸形的患病率从 0 到 6 岁的 43% 增加到 15 到 17 岁的 62%，腕部体征从 28% 增加到 67%，脊柱侧凸从 16 增加到 59 %。在同一时间间隔内，过度活动从 67% 下降到 47%，而 pes planus 从 73% 下降到 65%。条纹从 2% 增加到 84%。晶状体异位的患病率保持稳定，从 66% 到 72% 不等，类似于主动脉根部扩张，从 75% 到 80% 不等。在比较马凡综合征儿童和非马凡综合征儿童时，当身高高于平均值 3.3 个标准差时，身高似乎是一个简单的判别标准。Stheneur 等人（2014）发现，在接受 β 受体阻滞剂治疗的人群中，平均主动脉扩张在随访期间保持稳定。

▼ 生化特征

许多结缔组织蛋白或基质的异常被认为是这种疾病的生化基础（Pyeritz 和 McKusick，1981）。已有证据表明胶原一级结构（Byers 等人，1981 年）和交联（Boucek 等人，1981 年）和透明质酸合成异常（Appel 等人，1979 年）。参见120160.0020，了解在可能的非典型马凡综合征病例中 I 型胶原的 α-2 基因突变的描述。

阿佩尔等人（1979）表明，马凡成纤维细胞的无细胞提取物的透明质酸合成酶活性是正常成纤维细胞制备物的 3 到 10 倍。没有发现这种微粒体酶的性质发生变化。Pulkkinen 等人在一个芬兰家庭中，至少有 3 代的成员以某种非典型形式表现出马凡综合征（1987）发现证据表明 I 型前胶原的 α-1 链存在缺陷。来自患者的成纤维细胞显示出胶原特异性氚标记的羟脯氨酸的积累。可以在细胞内检测到与对照细胞的 α-1（I）胶原链一起迁移的额外带。普尔基宁等人（1987）表明 COL1A1 基因的缺陷是该家族的缺陷。这个家庭的非典型发现包括发生了几次死产和自然流产。

通过间接免疫荧光，Godfrey 等人（1990）证明马凡皮肤中与弹性蛋白相关的微原纤维始终明显缺乏。此外，马凡成纤维细胞培养物中相关纤维材料的积累不足。两组观察结果均以正常受试者和其他遗传性结缔组织疾病患者的观察结果为对照。在3个家系中，2代中至少有1个受累个体出现异常。在所有情况下，与马凡表型和未受影响的家庭成员共分离的免疫荧光异常是正常的。这些发现将注意力集中在原纤维蛋白上，它是弹性纤维系统中微原纤维成分的一种糖蛋白（Hollister 等人，1985 年；Sakai 等人，1986 年）。

麦古基等人（1990）研究了 21 名马凡综合征先证者的成纤维细胞将原纤维蛋白合成、分泌和掺入细胞外基质。先证者分为4组：（1）与对照组相比，其细胞合成的原纤维蛋白量约为对照组的一半，但正常分泌该蛋白质；（2）其细胞合成与对照细胞相同数量的原纤维蛋白但分泌原纤维蛋白的效率较低的细胞；（3）细胞正常合成和分泌原纤维蛋白但未将其掺入细胞外基质的；（4）合成、分泌或基质掺入未见异常者。家庭研究表明，来自同一家庭的所有受影响个体都有相同的生化缺陷；未受影响的家庭成员无生化缺陷。作者假设原纤维蛋白是导致马凡综合征的主要候选蛋白，并且大多数患有该综合征的个体具有影响该分子合成、分泌或基质掺入的突变。在完整的报告中，Milewicz 等人（1992）对 26 名患者的真皮成纤维细胞进行了研究。来自 7 名患者的细胞合成了大约一半正常量的原纤维蛋白。另外 7 名患者的细胞合成了正常量的原纤维蛋白，但分泌该蛋白质的效率低于对照细胞。在另外 8 名先证者中，细胞合成并分泌了正常量的原纤维蛋白，但该蛋白质很难融入细胞外基质。只有 4 名先证者的原纤维蛋白的合成和加工与对照细胞中的那些没有区别。

Superti-Furga 等人（1992）研究了新生儿致死马凡综合征患者培养的成纤维细胞中原纤维蛋白和核心蛋白聚糖的合成。尽管原纤维蛋白 mRNA 的量正常，但细胞外基质中的原纤维蛋白免疫反应性显着降低，并且不存在原纤维模式。基质中的核心蛋白聚糖 mRNA、合成和免疫反应性也降低了。他们怀疑原纤维蛋白的缺陷是主要的，而核心蛋白聚糖的低表达是次要的。然而，这种组合可能导致严重的临床表型。有关马凡综合征中核心蛋白聚糖表达异常的证据，请参见125255。

▼ 遗传

马凡综合征中的可变表达是规则，但尚未明确记录完全不外显。大约四分之一的受影响个体作为新突变出现；平均而言，在散发病例中存在父亲年龄效应。卡波托蒂等人（1959）描述了一个意大利亲属，其中 3 代的 16 名成员表现出马凡综合征。亲属中有一个受影响的第一代堂兄弟结婚的例子。他们的9个孩子中，4个受影响，1个正常，3个在婴儿期死亡，1个死产。4 名活着的受影响儿童中有 2 名表现出比家系中任何其他患者更严重的表现。这个同胞的一些成员可能是马凡基因的纯合子。

Chemke 等人报道的家庭也提出了纯合性（1984 年）和Schollin 等人（1988 年）。卡特图宁等人（1994）证明Schollin 等人报道的家庭中可能是纯合子的孩子（1988）事实上，它是一种复合杂合子。父亲有一个杂合形式的 trp217 到 gly 突变，而母亲是一个 gly2627 到 arg 替代的杂合子，孩子继承了这两个突变。婴儿出生时全身多处皮肤皱襞；1 周龄时，眼科检查显示双侧晶状体脱位。婴儿四肢长，4 个月大时因充血性心力衰竭死亡。父亲有眼部、骨骼和心脏表现以及阳性家族史；母亲身材高大，近视，母亲死于主动脉瘤破裂，享年 51 岁。

布尔吉奥等人（1988）描述了一个女孩，其中马凡综合征的临床表现主要局限于身体左侧。晶状体半脱位仅出现在左侧，左侧肢体明显较长。作者将这些发现解释为表明合子后突变。镶嵌状态可能是由于早期体细胞突变影响极少数细胞中的一个细胞而产生的，或者它可能是通过单链（半染色单体）突变产生的，在受精卵第一次有丝分裂后，会导致 1 个正常细胞和 1 个携带突变的细胞（Lenz，1975）。成纤维细胞的 HLA 分型似乎排除了嵌合现象，即个体来自 2 个不同受精卵的机制。弹性蛋白相关微纤维的免疫组织病理学研究证实了身体两侧之间的差异（Hollister，1988 年）。戈弗雷等人（1990）全面报告了这些组织病理学发现，并提供了一张患者的临床照片，该患者的左臂和腿较长，左侧有蛛网膜下腔。Steinmann（1996）提请注意Maffei（1938）报道的一种可能的类似病例，描述为 hemidolichostenomelia 或单侧 dolichostenomelia 。

Buntinx 等人（1991）回顾了严重的早发性马凡综合征病例。大多数病例是散发的，可能是杂合的。

Fried 和 Krakowsky（1977）报告了一个代表“可能的常染色体隐性遗传马凡综合征”的家庭：2 名父母非近亲且表面上未受影响的女孩受到影响。

德弗里斯等人（2007）描述了他们认为是第一个在分子上证实马凡综合征的常染色体隐性遗传的家族。来自土耳其近亲家庭的两个堂兄弟受到影响。先证者是一名 22 岁男性，患有晶状体异位、高腭弓、漏斗胸、自发性气胸、轻度脊柱侧弯和主动脉瘤夹层。他 13 岁的表妹患有晶状体异位、高弓腭和腰骶导管扩张症。她的主动脉正常。两个表弟都没有皮纹或关节松弛，拇指和手腕体征均为阴性。对于 arg485 到 cys 突变（R485C；134797.0047），两个表亲都是纯合子。所有 4 名健康的父母都是该突变的杂合子，并且没有人符合马凡综合征的根特标准。

▼ 测绘

在马凡综合征位点被明确定位到 15 号染色体之前，Mace（1979）报告了与 Rh 连锁的低阳性 lod 评分（θ 0.30 时为 1.17）。

虽然Byers 等人报告的患者（1981）似乎 I 型胶原蛋白的 α-2 链的结构发生了变化（COL1A2；见120160），后来的研究排除了与几种胶原蛋白基因的联系，包括 COL1A2。Borresen 等人（1985）研究了一个大型 4 代家庭中 COL1A2 基因座的 3 个 RFLP，其中 21 人具有马凡综合征的典型表现。找不到与 COL1A2 的联系。齐普拉斯等人（1986 年）和Ahti 等人（1987）还报告了不包括与 COL1A2 关联的观察结果。达格利什等人（1987）证明 COL1A2 和 COL3A1（ 120180）基因是导致马凡综合征的突变位点；在一个大家族中，马凡综合征孤立于 2 个基因座的 RFLP 标记物分离。奥格尔维等人（1987）发现马凡综合征孤立于 4 个主要的纤维状胶原基因分离：COL1A1（ 120150 ）、COL1A2、COL2A1（ 120140 ）和 COL3A1。通过各自基因的 RFLP 和重组体的演示，Francomano 等人（1988）还排除了 COL1A2、COL2A1 和 COL3A1 作为突变位点。

凯努莱宁等人（1990）马方综合征的证明nonlinkage至5个基因上2Q，对于结缔组织组件的代码：纤连蛋白（135600），COL6A3（120250），弹性蛋白（130160），COL3A1，COL5A2和（120190）。

根据研讨会上提供的数据，Blanton 等人（1990）构建了马凡综合征关联的排除图。

通过 5 个家族的连锁分析，Kainulainen 等人（1990）将 Marfan 突变对应到 15 号染色体。三个多态性标记在 theta = 0.0 时给出了 3.92 的复合 lod 得分。使用 D15S45 在 theta = 0.0 +/- 0.12 处获得 3.32 的 lod 分数，他们位于带 q22.1 中。

在 4 个患有经典马凡综合征的大型复合美国家庭中，Dietz 等人（1991）证实了 MFS1 基因分配给 15 号染色体，但建立了一个更多的着丝粒位置，由标记 D15S25 和 D15S1 定义；lod 得分 = 12.1，θ = 0.00。他们建议位置 15q15-q21.3。

来自连锁研究，Tsipouras 等人（1991）得出结论，马凡综合征基因座可能位于标记 D15S48 和 D15S49 之间。

马吉尼斯等人（1991）和李等人（1991）通过原位杂交将原纤维蛋白基因定位到染色体 15q21.1。使用原纤维蛋白基因座内的多态性标记的连锁研究证明了马凡表型和原纤维蛋白之间的紧密联系（Lee 等人，1991；Dietz 等人，1991）。迪茨等人（1991）证明了马凡综合征患者的第一个原纤维蛋白突变，从而完成了马凡综合征是由 15 号染色体上的原纤维蛋白基因座突变引起的证明。

在研究来自 5 个不同人群的 17 个家族的 15 号染色体标记时，Kainulainen 等人（1991）没有发现与 15 号染色体上的突变不一致的证据。同样，Tsipouras 等人报告的大型国际合作研究（1992）没有发现马凡综合征遗传异质性的证据。研究了 28 个家庭。两个家庭有可能分离出晶状体异位（129600）也被发现节目联动，15号染色体，但1个系列与annuloaortic扩张（607086）未在5号染色体展店联动的15号染色体基因原纤维或原纤维蛋白基因在海沃德等人于 1992 年 2 月 4 日收到的信函（1992）表示在截至当时发现的 2 种原纤维蛋白突变中，arg1137-to-pro 在 111 例中发现了两次，cys2307-to-ser 在 140 例中发现了一次（每个散发病例的突变评分一次，每个家庭都分离基因）。他们得出的结论是，可能有许多不同的 FBN1 突变导致马凡综合征。

萨法拉齐等人（1992）报告了一项由国际财团进行的研究，涉及 22 个家庭和 225 名受影响的人。Boileau 等人报道的研究中的一个家庭（ 1992 , 1993 ），未显示与 15q 上的基因座的连锁。在这个家族中（参见 LDS2, 610168），Collod 等人（1994）证明了与 3p25-p24.2 中的标记的联系，他们认为第二种形式的马凡综合征位于该区域。随后，该家族的受影响成员显示携带 TGFBR2 基因（190182.0004）突变。

▼ 分子遗传学

有关马凡综合征分子遗传学的讨论，请参阅有关 fibrillin-1（FBN1; 134797 ）的条目。

▼ 基因型/表型相关性

阿提亚斯等人（2009）比较了 71 名 TGFBR2（ 190182）患者的临床特征和结果）对 243 名 FBN1 突变患者的突变。在 TGFBR2 和 FBN1 组中，主动脉扩张的患者比例相似（分别为 78% 和 79%），但差异很大；两组胸主动脉手术和主动脉夹层的发病率和平均年龄也相似。TGFBR2 组的二尖瓣受累频率低于 FBN1 组（粘液性瓣膜、脱垂或二尖瓣关闭不全的 p 小于 0.05）。主动脉扩张、夹层或猝死是 65% 的 TGFBR2 突变家族与 32% 的 FBN1 突变家族进行基因诊断的指标事件（p = 0.002）。TGFBR2 家族在诊断前死亡率较高，但一旦发现疾病，死亡率相似。两组的大多数怀孕都平安无事。71 名 TGFBR2 突变患者中有 7 名（10%）符合马凡综合征的根特标准，其中 2 名患有晶状体异位症，而 FBN1 组 243 名患者中有 140 名（58%）（p 小于 0.0001）；TGFBR2 组中有 3 名患者符合 Loeys-Dietz 的诊断标准（见610168 ）和马凡综合征。Attias 等人指出，两组接受治疗的患者的临床结果相似（2009）得出结论，预后取决于临床疾病的表达和治疗，而不仅仅是 TGFBR2 突变的存在。

Hilhorst-Hofstee 等人使用来自 300 名具有 MFS 临床特征或相关表型的患者的 DNA 样本，这些患者先前已通过 DHPLC 筛查，且 FBN1 基因中未发现突变（2011）进行了多重连接依赖性探针扩增（MLPA），并确定了来自 5 个家庭的 9 名患者，其中 1 个完整的 FBN1 等位基因缺失。通过细胞遗传学分析和阵列 CGH 确定了第十名 FBN1 完全缺失的患者。所有患者均具有 MFS 的面部和骨骼特征，10 名患者中有 7 名符合根特标准；未呈现 MFS 完整临床表现的 3 名患者都很年轻（分别为 5 岁、8 岁和 13 岁）。6 例患者出现主动脉根部扩张，其中 2 例在相对年轻时接受了手术修复。Hilhorst-Hofstee 等人（2011）得出结论，完全丧失 1 个 FBN1 等位基因并不能预测轻度表型，并且他们的研究结果支持这样的假设，即真正的单倍体不足可导致马凡综合征的经典表型。

阿诺德等人（2021）评估了 1,575 名马凡综合征患者及其亲属之间的基因型/表型相关性。在 FBN1 基因中鉴定的 643 个致病突变中，379 个（59%）被归类为框内突变，264 个（41%）被归类为提前终止密码子（PTC）突变（无意义，框外 in/dels 、外显子重复或缺失、剪接）。与框架内突变相比，PTC 突变与更严重的心血管表型相关，包括更高的主动脉夹层（11% 对 7%）或手术（25% 对 17%）的终生风险和更短的预期寿命。有 PTC 突变的患者中有一半患有严重的脊柱侧弯。相比之下，PTC 突变患者很少需要异位晶状体手术。导致半胱氨酸残基丢失的框内突变与严重的表型相关，包括 73% 的主动脉夹层或手术的终生风险、45% 的严重脊柱侧弯和晶状体异位手术的高风险（43%）。导致获得半胱氨酸残基的框内突变与 29% 的主动脉夹层或手术的终生风险、低脊柱侧弯风险（16%）和高风险（48%）的异位晶状体手术相关。在评估与突变位置相关的表型/基因型相关性时，只有“新生儿区域”（外显子 23-32）中的突变与更严重的表型相关。晶状体异位手术的高风险（48%）。在评估与突变位置相关的表型/基因型相关性时，只有“新生儿区域”（外显子 23-32）中的突变与更严重的表型相关。晶状体异位手术的高风险（48%）。在评估与突变位置相关的表型/基因型相关性时，只有“新生儿区域”（外显子 23-32）中的突变与更严重的表型相关。

▼ 发病机制

有关原纤维蛋白 1 缺陷及其在马凡综合征中提出的致病机制的详细讨论，请参阅 FBN1。

亚伯拉罕等人（1982）提出主动脉弹性蛋白有异常，可能是马凡综合征的某些病例的原发性。在 3 个典型案例中，他们发现地氨苯胺和异地氨苯胺减少（约为对照值的二分之一），赖氨酰残基相应增加。此外，每毫克干重的弹性蛋白浓度也降低了。2 中弹性蛋白的羟脯氨酸含量增加。碱处理使马凡主动脉中 46.2% 的弹性蛋白制剂溶解，而对照组为 23.7%。胶原的浓度和溶解度没有变化，不溶性胶原的氨基酸组成和遗传类型正常。

回顾眼小带的性质，Streeten（1982）指出，小带纤维在染色特征、超微结构形态和氨基酸组成方面与弹性组织的微纤维非常相似。此外，它们与弹性组织的微纤维共享抗原决定簇。dolichostenomelia 和 arachnodactyly，以及 pectus excavatum 和 pectus carinatum，似乎代表了四肢、手指和肋骨中管状骨的过度纵向生长。假设由于骨膜纤维成分的缺陷导致对纵向生长的正常控制被释放（McKusick，1956）。当发现原纤维蛋白时（Sakai et al., 1986），它存在于悬韧带、主动脉和骨膜中，这促使Hollister（1988）怀疑它与马凡综合征有关。

青山等人（1995）研究了 57 名经典马凡综合征患者的真皮成纤维细胞，15 名 MFS 模棱两可，8 名单器官表现，16 名其他结缔组织疾病，包括同型胱氨酸尿症和 Ehlers-Danlos 综合征（ 225310）。在 70 个样品中鉴定出异常的原纤维蛋白代谢，这些样品根据原纤维蛋白合成和基质沉积的定量分为 4 个不同的组。发现表型特征显着相关，包括蛛形纲、扩张纹、心血管表现和原纤维蛋白组 II 和 IV，其中包括 70% 的 MFS 患者。此外，与 I 组和 III 组相比，这 2 组与“缩短的无事件”生存期和更严重的心血管并发症相关。第 III 组包括大多数具有原纤维蛋白异常的模棱两可的 MFS/单一表现患者。在这项研究中，合成减少被定义为原纤维蛋白产量低于正常值的 70%。同样地，沉积减少被定义为少于 70% 的原纤维蛋白通常掺入到细胞外基质中。第 I 组的特点是合成和沉积减少了控制值的 35% 和 70% 之间，而第 II 组的值小于 35%。III 组中的样品合成正常，但原纤维蛋白沉积值在 35% 和 70% 之间，而在 IV 组中，正常合成伴随着严重减少的沉积，低于对照组的 35%。结果被解释为表明蛋白质水平上的原纤维蛋白缺陷本身并不是马凡综合征特有的，而是由异常原纤维蛋白分子在定义为第 II 组和第 IV 组的人中的显性负效应引起的显着减少的原纤维蛋白沉积，具有预后和可能的诊断意义。第 I 组的特点是合成和沉积减少了控制值的 35% 和 70% 之间，而第 II 组的值小于 35%。III 组中的样品合成正常，但原纤维蛋白沉积值在 35% 和 70% 之间，而在 IV 组中，正常合成伴随着严重减少的沉积，低于对照组的 35%。结果被解释为表明蛋白质水平上的原纤维蛋白缺陷本身并不是马凡综合征特有的，而是由异常原纤维蛋白分子在定义为第 II 组和第 IV 组的人中的显性负效应引起的显着减少的原纤维蛋白沉积，具有预后和可能的诊断意义。第 I 组的特点是合成和沉积减少了控制值的 35% 和 70% 之间，而第 II 组的值小于 35%。III 组中的样品合成正常，但原纤维蛋白沉积值在 35% 和 70% 之间，而在 IV 组中，正常合成伴随着严重减少的沉积，低于对照组的 35%。结果被解释为表明蛋白质水平上的原纤维蛋白缺陷本身并不是马凡综合征特有的，而是由异常原纤维蛋白分子在定义为第 II 组和第 IV 组的人中的显性负效应引起的显着减少的原纤维蛋白沉积，具有预后和可能的诊断意义。III 组中的样品合成正常，但原纤维蛋白沉积值在 35% 和 70% 之间，而在 IV 组中，正常合成伴随着严重减少的沉积，低于对照组的 35%。结果被解释为表明蛋白质水平上的原纤维蛋白缺陷本身并不是马凡综合征特有的，而是由异常原纤维蛋白分子在定义为第 II 组和第 IV 组的人中的显性负效应引起的显着减少的原纤维蛋白沉积，具有预后和可能的诊断意义。III 组中的样品合成正常，但原纤维蛋白沉积值在 35% 和 70% 之间，而在 IV 组中，正常合成伴随着严重减少的沉积，低于对照组的 35%。结果被解释为表明蛋白质水平上的原纤维蛋白缺陷本身并不是马凡综合征特有的，而是由异常原纤维蛋白分子在定义为第 II 组和第 IV 组的人中的显性负效应引起的显着减少的原纤维蛋白沉积，具有预后和可能的诊断意义。

唐宁等人（1996）描述了来自人原纤维蛋白-1 的一对共价连接的钙结合表皮生长因子（cbEGF）样结构域的 NMR 衍生溶液结构。这两个结构域呈刚性棒状排列，通过结构域间的钙结合和疏水相互作用稳定。他们提出了一个模型，用于协调结构和抗体结合数据的微纤维中原纤维蛋白单体的排列，他们描述了一组致病突变，这些突变为钙结合 EGF 结构域相互作用的特异性提供了第一条线索。

在一个由 60 名马凡先证者组成的小组中，Liu 等人（1996）确定了 6 个外显子跳跃突变。所有跳过的外显子都编码 cbEGF 样结构域并保持阅读框。他们证明了缺失框内外显子的突变 mRNA 是稳定的，并且仅比正常的原纤维蛋白略短。他们还证明了正常和异常形式都被分泌，并且两种形式的原纤维蛋白分子都参与了微原纤维的形成。刘等人（1996）得出结论，异常的原纤维蛋白形式具有显性负效应。

帕尔兹等人（2000）分析了 124 名不相关的 MFS 患者 FBN1 基因的末端 7 个外显子（外显子 59-65），并确定了 5 个新突变。他们的结果，以及Collod-Beroud 等人对突变的回顾中的发现（1998）表明，40%（8/20）的 FBN1 外显子 59-65 突变与以缺乏主动脉根部病变为特征的轻度表型相关。相比之下，在基因的其余部分中报告的突变中只有 7% 导致轻度表型，没有主动脉根部病变，即使突变发生在 cbEGF 基序的相同位置。帕尔兹等人（2000）建议受影响的基序的位置，也许还有取代残基的性质，更重要。

蒂克等人（2001 年）通过温度梯度凝胶电泳分析了 124 名马凡综合征无关患者的 FBN1 基因外显子 24-40，并确定了 12 种可能的致病突变，其中 10 种是新的。复发性突变（134797.0036）在 2 名具有非典型严重临床表现的无关患者中发现了第 24 外显子。他们的结果与其他报告中的结果一起显示，非典型严重 MFS 患者的 14 个错义突变中有 12 个聚集在外显子 24-32 中，表明该区域具有关键的功能作用。非典型重度 MFS 的特点是儿童期需要手术的心血管并发症以及面部和耳朵异常，伴有或不伴有先天性挛缩。与新生儿 MFS 相关的错义突变主要在外显子 25 和 26 中发现。尽管与新生儿和非典型严重 MFS 相关的突变聚集在一起，但与经典 MFS 相关的突变发生在同一区域。基于这些发现，Tiecke 等人（2001）得出的结论是，无法预测外显子 24-32 中的给定突变是否与经典、非典型严重或新生儿 MFS 相关。

一个独特的马凡综合征个体亚组有远端气腔扩大，历史上被描述为肺气肿，这经常导致自发性肺破裂（气胸）。海王星等人（2003 年）表明，fibrillin-1 缺陷的小鼠具有明显的转化生长因子-β（TGFB1；190180）激活和信号传导，导致发育中的肺细胞凋亡。TGF-β 与 TGF-β 中和抗体的围产期拮抗作用减弱了细胞凋亡并在体内挽救了肺泡分隔。这些数据表明，细胞因子的基质隔离对其调节的激活和信号传导至关重要，并且这种功能的扰动可能导致疾病的发病机制。他们提出了这些实验揭示的发病机制可能是马凡综合征其他表现的基础，这些表现不容易通过机械组织完整性的丧失来协调，包括瓣叶的粘液性变化和骨骼过度生长。此外，选择性病理学可能适用于减弱过度细胞因子活性的治疗。

在用含有 fibrillin-1 的 RGD（arg-gly-asp）整合素结合基序的重组 fibrillin-1 片段处理的培养的人真皮成纤维细胞中，Booms 等人（2005）观察到基质金属蛋白酶 MMP1（ 120353 ）和 MMP3（ 185250 ）的显着上调。他们认为原纤维蛋白片段本身可能通过导致 MMPs 的上调而产生致病作用，而 MMPs 反过来可能与被认为在 MFS 中起作用的微原纤维的进行性分解有关。

哈钦森等人（2003）描述了一名 FBN1 缺失患者（46,XXdel（15）（q15q22.1）），其 fibrillin-1 蛋白和 mRNA 水平显着高于单个 FBN1 等位基因的预期。RNA 分析发现，与未受影响的对照个体相比，携带过早终止密码子（PTC）引起突变的 3 个相关个体的总 FBN1 转录物（78% 至 27%）可变减少。fibrillin-1 生物合成的脉冲追踪分析和 RNase 保护分析都表明，这些差异是由于正常 FBN1 等位基因表达的变化而不是无义介导的突变 RNA 衰减。作者认为，正常 FBN1 表达的差异可能导致马凡综合征家族的临床变异性。

▼ 诊断

马凡综合征的诊断基于典型的临床特征——骨骼、眼部和心血管——以及阳性家族史（如果有）。Beighton 等人建立的标准（1988）指出，在没有明确受影响的一级亲属的情况下，应要求骨骼和至少 2 个其他系统受累，至少有 1 个主要表现（晶状体异位、主动脉扩张/夹层或硬脑膜扩张） . 如果有明确受影响的一级亲属，则只需涉及 2 个器官系统。

Schott（1992）质疑“跨度大于身高”在马凡综合征诊断中的有用性。他指出，跨度和高度相等，可以将人描绘在一个正方形内，这是一个可以追溯到罗马建筑师维特鲁威的概念，当然也被列奥纳多·达·芬奇（Leonardo da Vinci）永垂不朽。然而，人体测量学显示，大多数（59-78%）正常成年白人男性的跨度超过身高。

德佩佩等人（1996）提出修订马凡综合征及相关病症的诊断标准。最值得注意的是：对明确受影响个体亲属的马凡综合征诊断要求更加严格；如果存在 8 种典型骨骼表现中的至少 4 种，则骨骼受累作为主要标准；分子分析对马凡综合征诊断的潜在贡献；并描述诊断具有部分重叠表型的其他遗传疾病的初始标准。最为关注的是所出现由仅以柏林疾病分类学依赖亲属的误诊（Beighton等人，1988。的第一度相对的明确的诊断（后）Pereira等人，1994。 ;迪茨等人，1995 年）。分子证据表明，阳性家族史的标准可能会产生有利于过度诊断的偏见。德佩佩等人（1996）复制了Roman 等人报道的儿童和成人主动脉根部尺寸正常范围与体表面积的关系图（1989 年）。

罗斯等人（2000）比较了柏林（ Beighton et al., 1988 ）和根特（ de Paepe et al., 1996 ）的分类学。在 NIH 的一项研究中，他们发现在柏林标准下诊断出的患者中有 19% 未能达到根特标准。他们还发现，硬脑膜扩张是第二常见的主要诊断表现，根据 Ghent 标准，对 23% 的患者进行硬脑膜扩张筛查确定了马凡综合征的诊断。

德贝克尔等人（2006 年）评估了马凡综合征中轻微心血管表现的患病率，以评估它们在诊断环境中的有用性。77 名 4 个月至 55 岁的马凡综合征患者接受了超声心动图检查，以评估二尖瓣脱垂的存在和主肺动脉的直径。29 名成年马凡综合征患者的一个子集也接受了胸腹主动脉直径的 MRI 评估。66% 的马凡综合征患者出现二尖瓣脱垂，典型和非典型二尖瓣脱垂的分布相同。与对照组相比，所有年龄段的马凡综合征患者的主肺动脉直径均显着增大。在成人组（14 岁以上）中，德贝克尔等人（2006）提供了 23 mm 的截止值来定义肺动脉扩张。降主动脉扩大，但与对照有大量重叠，因此排除了使用截止值。德贝克尔等人（2006）得出结论，二尖瓣脱垂和主肺动脉扩张是所有年龄段马凡综合征患者的常见表现，并且易于通过超声心动图评估。德贝克尔等人（2006）推荐对马凡综合征进行心血管诊断评估的患者进行二尖瓣脱垂和主肺动脉直径的超声心动图评估。

洛伊斯等人（2010 年）报告建立了用于诊断马凡综合征的修订根特疾病分类学，该分类学强调心血管表现，其中主动脉根部动脉瘤和晶状体异位被认为是主要临床特征。在没有任何家族史的情况下，这两种表现的存在足以明确诊断 MFS。如果没有这两个特征中的任何一个，则需要存在 FBN1 突变或系统性表现的组合，对此有修订的评分系统。洛伊斯等人（2010）指出，在修订后的疾病分类学中，FBN1 测试不是强制性的，但在诊断评估中具有更大的权重。

Radonic 等人（2011 年）将修订后的根特标准应用于已确诊的 180 名马凡综合征患者。在 164 名患者（91%）中，诊断成立。在其中诊断被拒绝的16例患者中，4人被诊断患有MASS表型（604308）和3与晶状体异位症（参见129600）; 在 9 中，没有建立替代诊断。13 名患者的 MFS 诊断被拒绝，因为主动脉根部 Z 评分小于 2，3 名患者因为对硬脑膜扩张的影响较小而拒绝了 MFS 诊断。

Hennekam（2012）评论了 2 篇论文，其中一篇由Aalberts 等人撰写，回顾了根特和修订的根特分类学在诊断马凡综合征方面的区别（2012）在荷兰人口和杨等人的另一个（2012）在韩国人群中发现，除了二尖瓣脱垂（见157700）和 MASS 综合征的特异性略有改善外，诊断率没有显着差异。

产前诊断

戈弗雷等人（1993）报道了在一个 4 代马凡家族中通过连锁法进行产前诊断。在妊娠 11 周时使用 CVS 材料进行诊断。婴儿出生时出现骨骼变化，提示马凡综合征。该突变涉及 FBN1 基因（ 134797.0014 ）中的供体剪接位点。Rantamaki 等人在第三代怀孕的受影响女性中（1995）成功地通过绒毛膜绒毛取样进行产前诊断。

▼ 临床管理

马凡综合征的早期死亡率主要由与主动脉扩张相关的并发症引起。Valsalva 鼻窦的这种对称扩张在整个生命过程中都是渐进的，并且通常在婴儿期就可以检测到。

1970 年代早期有人提出，β-肾上腺素能阻滞剂可能会降低马凡综合征患者主动脉夹层的风险（McKusick，1972 年）。海岸等人（1994）报道了一项为期 10 年的开放标签、普萘洛尔随机试验，该试验在 70 名患有经典马凡综合征的青少年和成人患者中进行。治疗组接受个体化大剂量心得安，以确保负离子作用。与对照组相比，治疗组的主动脉根部扩张速度显着减慢，达到临床终点（死亡、充血性心力衰竭、主动脉瓣关闭不全、主动脉夹层或心血管手术）。海岸等人（1994）指出该结果为考虑在早期实施β-肾上腺素能阻断提供了依据。他们还指出，与普萘洛尔的非选择性作用相比，更新的、作用时间更长的β-选择性药物具有潜在优势。

升主动脉手术修复的成功率大大提高；对于中度主动脉瓣关闭不全或主动脉根部明显扩张（直径超过 5.5 厘米）的患者，现在建议使用复合主动脉瓣升主动脉导管完全置换（Bentall 手术）（McDonald 等人，1981 年）。戈特等人（1986）报道了 50 例连续的复合移植手术，只有 1 例院内死亡。

Koenig 和 Mieler（1996）描述了马凡综合征家庭 4 名成员的晶状体矫正手术。脱位的晶状体通过平坦部晶状体切除术和玻璃体切除术技术去除。手术性无晶状体通过 Kelman 型前房眼内植入物进行管理。这种用于晶状体异位的封闭系统内外科技术是单方面尝试的。随访时间为 4 至 9 个月。2 例患者出现假性瞳孔阻滞，并通过 YAG 激光虹膜切开术进行矫正。

通常的做法是建议不要进行接触性运动，在马凡综合征中可能会发生胸部撞击损伤。McKusick（1955）描述的患者最初并未发现马凡综合征，该患者有铆钉机滑脱病史，对胸部前部造成严重冲击。他的升主动脉弥漫性扩张归因于这种损伤，事实上，它可能有所贡献。马凡综合征患者也应注意举重和其他等长运动。德维吉里奥等人（1990）描述了 4 名 A 型主动脉夹层患者，其中 3 名年龄小于 40 ，具有长期举重历史。所有人都有主动脉壁的囊性内侧变化，有主动脉夹层（2人在举重时出现症状），并接受了成功的手术修复。鲍姆加特纳等人（1997）描述了一名 19 岁的马凡综合征男性，他是一名狂热的举重运动员，在锻炼期间出现胸痛。采用复合移植手术成功修复了 A 型主动脉瓣反流的升主动脉夹层。

戈特等人（1999）回顾了 1968 年 10 月至 1996 年 3 月期间在 10 个外科中心（北美 7 个和欧洲 3 个）治疗的 675 名马凡综合征患者用人工移植物和瓣膜置换主动脉根部的结果。30 天死亡率择期修复的 455 例患者的发生率为 1.5%，紧急修复的 117 例患者（手术后 7 天内）的发生率为 2.6%，接受紧急修复的 103 例患者（手术后 24 小时内）的发生率为 11.7%外科会诊）。在 675 名患者中，202 名（30%）的主动脉夹层涉及升主动脉。在 158 名患有主动脉夹层且有记录的主动脉直径的成人患者中，有 46% 发现了直径为 6.5 厘米或更小的动脉瘤。晚期死亡114人（术后30天以上）；残余主动脉夹层或破裂（22 名患者）和心律失常（21 名患者）是晚期死亡的主要原因。死亡风险在手术后的前 60 天内最高，然后在第一年年底迅速下降至恒定水平。戈特等人（1999）得出结论，由于近一半的成人主动脉夹层患者在手术时主动脉根部直径小于等于 6.5 厘米，因此对马凡综合征患者进行主动脉瘤的预防性修复可能是谨慎的。主动脉的大小远低于该大小。

戈特等人（2002 年）报告了 1976 年至 2000 年的 24 年间在约翰霍普金斯医院进行了主动脉根部置换术的总共 271 名马凡综合征患者。232 名患者接受了 Bentall 复合移植物置换术。主动脉根部，15 人接受了同种移植物，24 人接受了瓣膜保留手术。在接受选择性主动脉根部置换术的 232 名马凡患者中，没有 30 天死亡率。36 名接受紧急或急诊手术的患者中有 2 例早期死亡。83% 的患者在报告时还活着。

马凡综合征的选定表现反映了 TGF-β 细胞因子家族的过度信号传导。羽桥等人（2006）表明，马凡综合征小鼠模型中的主动脉瘤与 TGF-β 信号传导增加有关，并且可以通过 TGF-β 拮抗剂如 TGF-β 中和抗体或血管紧张素 II 1 型受体（AGTR1; 106165）来预防）阻滞剂氯沙坦。Habashi 等人使用产前和产后管理方案（2006）表明，在这种马凡综合征模型中，用氯沙坦阻断 AT1 可以完全纠正小鼠主动脉壁的表型异常。AT1 拮抗作用还部分逆转了马凡综合征的非心血管表现，包括肺泡分隔受损。羽桥等人（2006 年）得出的结论是，数据表明氯沙坦是一种已经在临床上用于治疗高血压的药物，值得研究作为马凡综合征患者的治疗策略，并且有可能预防这种疾病的主要危及生命的表现。

Gelb（2006）讨论了 TGF-β 与细胞外基质相互作用的机制以及原纤维蛋白的作用。他指出，如果氯沙坦被证明对马凡综合征患者有效，那么它也可以用于治疗TGF-β受体编码基因突变的患者，即TGFBR1（190181）和TGFBR2（190182），以及 FBN2 基因突变导致先天性挛缩性蛛网膜炎的患者（CCA；121050）。由于在葡萄糖代谢失调的情况下，过度的 TGF-β 活性可能与动脉疾病的发病机制有关，因此抗 TGF-β 疗法可能在治疗获得性血管疾病中发挥更大的作用，例如与糖尿病相关的血管病。

布鲁克等人（2008）回顾性回顾了 18 名马凡综合征儿科患者的记录，这些患者在 12 至 47 个月内接受了血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）治疗，以防止在其他药物治疗失败后进行性主动脉根部扩大。主动脉根部直径的平均变化率从每年 3.54 毫米显着下降到每年 0.46 毫米（p 小于 0.001）。在马凡综合征中也容易扩张的窦管交界处在 ARB 治疗期间也显示出直径变化率降低，而在马凡综合征中通常不会扩张的远端升主动脉不受 ARB 治疗的影响.

▼ 动物模型

贝塞尔等人（1990）描述了利穆赞牛的马凡综合征。受影响的小腿有后凸畸形、严重的关节松弛、远端肢体过长和过细、小球囊、背侧或背内侧晶状体异位、超声检查主动脉通路扩大、年轻时因主动脉破裂而猝死。可以通过减少皮肤对弹性蛋白的染色来区分受影响的小牛和正常小牛，但不能通过弹性蛋白相关微纤维蛋白原纤维蛋白的染色差异来区分。波特等人（1993 年）证明了来自牛马凡综合征动物的培养的主动脉平滑肌细胞和成纤维细胞的原纤维蛋白合成缺陷。波特和贝瑟（1994）详细介绍了心血管病变。在一种情况下，存在继发于肺动脉破裂的宫内心脏压塞。蒂尔斯特拉等人（1994）发现牛原纤维蛋白基因的 cDNA 序列与人类基因密切相关，并且它对应到牛染色体 10。人类和牛序列之间的同一性在氨基酸水平上为 97.8%，在核苷酸水平上为 92% . 牛原纤维蛋白序列包含与 FBN1 序列相同数量和类型的基序，包括相同数量的假定钙结合位点。所有基序都符合人类序列中显示的模式，并且序列之间的许多同一性差异是保守的。佩西尔和波特（1996）发现人和牛马凡综合征的眼部病理学在许多特征上相似。比较了正常奶牛和马凡综合征奶牛的大体检查、光学显微镜和扫描电镜检查结果。讨论了患有马凡综合征的人和奶牛的眼部发现之间的差异。此外，外植睫状体细胞的原纤维蛋白免疫染色降低，这与马凡综合征牛的主动脉平滑肌细胞和成纤维细胞的结果相似。辛格尔顿等人（2005）据报道，患有马凡综合征的奶牛在 FBN1 基因的外显子 29 中具有杂合的 3598G-A 转换，导致在进化上保守的残基处发生 glu1200 到赖氨酸（E1200K）的取代。该残基是钙结合表皮生长因子样模块的一部分，该模块在人类马凡综合征中经常发生改变。对原始公牛精子的基因组 DNA 分析表明，只有不到 20% 的精子含有突变，这与种系嵌合体的存在一致。

在 Fbn1 缺陷小鼠中，Cohn 等人（2007）证明，通过抑制卫星细胞增殖和分化，增加的 TGF-β（ 190180 ）活性导致肌肉再生失败。通过给予 TGF-β 中和抗体或 AGTR1 阻滞剂氯沙坦对 TGF-β 的全身性拮抗使体内肌肉结构、修复和功能正常化。

钟等人（2007）相比，MMP2（的激活120360）和MMP9（120361）在来自 Fbn1 缺陷小鼠的动脉瘤和非动脉瘤胸主动脉组织与来自野生型同窝仔猪的主动脉组织中。在马凡动脉瘤小鼠组织中，Mmp2和Mmp9 mRNA和蛋白的表达在3个月时可以检测到，在6个月时达到峰值，并伴有严重的弹力纤维断裂和降解。扩张的胸主动脉弹性增加，但扩张导致收缩明显丧失，表明主动脉壁减弱；动脉瘤主动脉的断裂应力是对照小鼠组织的 70%。与对照组相比，动脉瘤胸主动脉对去极化或受体刺激的收缩力降低 50% 至 80%，但 α-平滑肌肌节蛋白（ACTC1; 102540）在马凡和野生型小鼠的主动脉中没有显着差异。钟等人（2007）得出结论，MMP2 和 MMP9 在马凡综合征胸主动脉瘤形成过程中上调，由此产生的弹性纤维变性伴主动脉收缩和机械性能恶化可能解释了胸主动脉瘤的发病机制。

霍尔姆等人（2011）表明，细胞外信号调节激酶 Erk1（ 601795 ）和 Erk2（ 176948 ）和 Smad2（ 601366 ）在马凡综合征小鼠模型中被激活，并且都受到针对 TGF-β 的治疗的抑制。虽然选择性抑制 Erk1/2 激活可改善主动脉生长，但 Smad4（ 600993 ）缺乏会加剧马凡综合征小鼠的主动脉疾病并导致过早死亡。Smad4 缺陷型马凡综合征小鼠独特地表现出 Jnk1（ 601158 ）的激活，并且Jnk拮抗剂改善了缺乏或保留完全 Smad4 表达的马凡小鼠的主动脉生长。因此，霍尔姆等人（2011）得出的结论是，非经典（Smad 孤立）TGF-β 信号传导是马凡综合征小鼠主动脉疾病的主要驱动因素，抑制 ERK1/2 或 JNK1 通路是该疾病的潜在治疗策略。

羽桥等人（2011）表明，血管紧张素 2 2 型受体（AGTR2; 300034 ）表达的缺失加速了马凡综合征小鼠模型中主动脉的异常生长和破裂。选择性 AT1 受体阻滞剂（ARB）氯沙坦消除了小鼠动脉瘤的进展；全面保护需要完整的 AT2 信令。血管紧张素转换酶抑制剂依那普利限制了通过两种受体的信号传导，但效果较差。这两种药物都减弱了主动脉中典型的 TGF-β 信号传导，但氯沙坦通过允许通过 AT2 的持续信号传导，独特地抑制了 TGF-β 介导的 ERK 激活。羽桥等人（2011）得出的结论是，他们的数据突出了 AT2 信号传导的保护性质，并可能为马凡综合征和相关疾病的治疗选择提供信息。

Cook 等人使用马凡综合征的 Fbn1（mgR/mgR）小鼠模型（2014）确定原纤维蛋白 1 缺陷小鼠的扩张型心肌病（DCM）是细胞外基质诱导的心肌细胞异常机械信号传导的主要表现。Fbn1（mgR/mgR）小鼠表现出心脏增大和功能障碍的自发出现、心肌组织的物理特性改变以及慢性机械应力的生化证据，包括增加的 AGTR1（ 106165 ）信号传导和减弱的粘着斑激酶（FAK; 600758）活动。心肌细胞中的部分原纤维蛋白-1 基因失活足以在其他表型正常的小鼠中沉淀 DCM。与异常的机械信号一致，在用 AGTR1 拮抗剂治疗的 Fbn1（mgR/mgR）小鼠和缺乏 AGTR1 或 β-arrestin-2（ARB2; 107941 ）的Fbn1（mgR/mgR）小鼠中恢复了正常的心脏大小和功能，但没有在用血管紧张素转换酶（ACE; 106180 ）抑制剂治疗或缺乏血管紧张素原的Fbn1（mgR/mgR）小鼠中。相反，库克等人（2014）发现，DCM与异常AGTR1和FAK信号传导相关的是在小鼠中唯一的异常那名为原纤蛋白1和β-1整联蛋白（ITGB1二者haploinsufficient; 135630）。作者得出的结论是，这些发现表明原纤维蛋白 1 参与了心肌对高负荷的生理适应。

▼ 历史

Marfan（1896）首次在 5.5 岁女孩 Gabrielle P 中描述了这种疾病的骨骼特征。他将这种疾病称为长短节症（长而细的四肢）。Hecht 和 Beals（1972）认为这种情况实际上是 CCA。Boerger（1914）报道了晶状体异位的关联。Ruettimann 和 Steinmann（1996）对文献的系统回顾表明，同名命名最初是由Carrau（1929）提出的，他解释了为什么术语 dolichostenomelia、arachnodactyly、acromacria 和 hyperchondroplasia 不完整且不令人满意。

在 1950 年代，对大量患者及其家属的研究描绘了马凡综合征的自然史，特别是心血管并发症（McKusick，1955），确定了多效性和变异性的范围，并确定了其常染色体显性遗传。

因为这种疾病在杂合子中表达，结缔组织的结构性非酶元素的单一缺陷似乎很可能。1956 年，有可能写道（McKusick，1956 年）：“晶状体悬韧带与主动脉中膜的共同点是模糊不清的。如果[这是已知的]，[马凡]综合症的基本缺陷可能会被理解。实际上，悬韧带以及骨的骨膜和主动脉中层中的丰富原纤维蛋白是关注结缔组织蛋白的关键因素（McKusick，1991）。

至少有 2 位历史人物提出了马凡综合征的诊断，亚伯拉罕·林肯（ McKusick, 1991 ）和帕格尼尼（ Schoenfeld, 1978 ）。