马歇尔综合症

有证据表明马歇尔综合征（MRSHS）是由染色体 1p21 上的 COL11A1 基因（ 120280 ）中的杂合突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。

Stickler综合征 II 型（ 604841 ）是一种具有重叠特征的等位基因疾病。

▼ 说明

马歇尔综合征（MRSHS）的特征是面中部发育不全、腭裂、眼部异常，包括高度近视和白内障、感音神经性听力损失、身材矮小伴脊椎骨骺发育不良和关节病。与 II 型 Stickler 综合征相比，它的眼部表现不那么严重，但明显的眼距过远、更明显的上颌发育不全和外胚层异常（Shanske 等人的总结，1997和Ala-Kokko 和 Shanske，2009）。

▼ 临床特点

Marshall（1958）报道了一个家族的 4 代，其中 7 名成员有（1）鼻缺损和无汗性外胚层发育不良的面部特征；（2）先天性和幼年性白内障；（3）近视和液体玻璃体；（4）先天性白内障自发、突然成熟和吸收；（5）白内障脱位和（6）先天性听力损失。出汗不足是最小的。遗传是常染色体显性遗传。

Marshall（1958）强调了外胚层异常，包括他报告的家族中的出汗和牙齿结构缺陷，该家族在 3 代中有 7 名受影响的成员。尚斯克等人（1997）发现了 7 个随后报告的家庭的报告，似乎患有相同的疾病；他们在 4 代中增加了第 8 个家庭，其中有 6 个受影响的个体。受影响的个体有外胚层发育不良和眼距过远，这是Stickler综合征（见108300）、Wagner 综合征（143200）或 Weissenbacher-Zweymuller 综合征（WZS；184840）所不具备的特征），所有这些都是经常与马歇尔综合症混淆的情况。非裔美国人家庭的求婚者头皮毛发稀疏，眉毛和睫毛稀疏，但她的牙齿、指甲和出汗都正常。颅面手术是针对远距症进行的。她的 2 个兄弟也受到影响并接受了颅面手术。

鲁珀特等人（1970）描述了父亲和女儿的特征与马歇尔家族的特征相似，即马鞍鼻、近视和耳聋，而父亲则患有白内障。科恩等人（1971）描述了一位父亲和 2 个儿子和 2 个女儿患有近视、透明质视网膜变性、视网膜脱离、上颌发育不全导致的扁平面部，以及父亲和他的 2 个孩子的黏膜下腭裂。作者认为患有相同疾病的家庭还包括Delaney 等人报道的家庭（1963 年）和弗兰森（1966 年）。Delaney 等人报道的一个家庭的多个成员中发生了伴有复杂性白内障和腭裂的视网膜脱离（1963 年）。两兄弟报告为 Pierre Robin 综合征（见Smith 和 Stowe（1961）和Smith（1969）的261800例眼部并发症可能患有这种情况或 Stickler 综合征。

齐薇格等人（1974）认为马歇尔综合征是一个独特的实体。他们提供了第三个记录家庭的报告，其他是Marshall（1958）和Ruppert 等人的报告（1970 年）。Cohen（1974）写道，“是时候结束所谓的马歇尔综合症了。”然而，他与人合着的那本书（Gorlin 等人，1976 年）将其列为一个独特的实体并对其进行了讨论。Cohen（1974）认为报告的家庭实际上患有 Stickler 综合征。奥唐奈等人（1976）坚持认为马歇尔综合征与斯蒂克勒综合征不同，因为前者的腭裂罕见，后者的耳聋罕见。他们在一个病例中发现了大脑镰和脑膜的钙化，以及扁桃体。

冬天等人（1983）描述了在 Weissenbacher-Zweymuller 综合征、Stickler 综合征和 Marshall 综合征之间表现出疾病学重叠的家庭。三名具有 Weissenbacher-Zweymuller 综合征新生儿放射学特征的无关儿童，包括小下颌骨、中面发育不全、腭裂和哑铃形股骨，随后发展为 Marshall 综合征。第一个患者在 3 个月大时被发现有高度近视、广泛的玻璃体脱离和薄的周边视网膜，以及中度听力损失。第二名患者有一个自发闭合的小 VSD。他有神经性耳聋，但在 2 岁时没有发现眼睛异常。第三名患者同时患有感音神经性耳聋和严重近视。他的父亲和 2 个姐妹中的 1 个也受到影响。冬天等人（1983）将患者 3 父亲的发现解释为与 Stickler 综合征一致，并得出结论，Marshall、WZS 和 Stickler 综合征是相同突变的表现。他们还注意到与 Nance-Insley 综合征（OSMEDB; 215150 ）的表型重叠。

Ayme 和 Preus（1984）的工作强烈支持 Stickler 和 Marshall 综合征的独特性，他们调查了已发表的 2 种综合征报告。一组 18 名患者的临床描述、照片和 X 线照片被用来将 53 种体征列表制成表格。使用这些迹象的聚类分析显示了 2 组患者。基于 20 个最具鉴别力的体征的指数评分应用于其他报告的患者，并确认了作者的诊断。艾姆和普鲁斯（1984）因此得出结论，“没有客观理由认为这两种综合征不是具有可变表现力的孤立显性疾病。” 他们认为这些相不同。Marshall 综合征患者的中面扁平或缩回，而 Stickler 综合征患者的牙髓扁平，通常被错误地描述为扁平的中面。马歇尔综合征患者有厚颅盖、异常额窦和颅内钙化。眼球看起来很大，可能是因为轨道较浅。Opitz 和 Lowry（1987）说：“尽管临床重叠，但我们有一个强烈的印象，即 Marshall 综合征与 Stickler 综合征不同。”

斯特拉顿等人（1991）报道了母女的马歇尔综合征；女儿也有皮埃尔罗宾序列。母亲身高147厘米。侧面照片显示扁平相，鼻短，鼻尖和鼻孔上翘。她戴着双侧助听器，患有高度近视。有轻度短头畸形伴枕部皮肤发育不全，自出生以来就存在。COL2A1 基因（ 120140 ）的研究显示没有明显的重排。

格里菲斯等人（1998）描述了一个患有马歇尔综合征的大家族，其中 3 代中 9 名受影响的家庭成员可供研究。Marshall 综合征的特征包括明显短鼻、扁平根、鼻梁凹陷、鼻孔前倾和中面缩回。受影响的人中有 4 人患有腭裂和复发性中耳炎，这也与 1 人的 Pierre Robin 序列有关。其他四名受影响的人有双歧悬雍垂。没有观察到牙齿异常。受影响的个体患有近视和白内障，在生命的最初十年中变得明显，并且位于囊下、皮质、核、小带或前轴胚胎部位。所有接受白内障手术的受影响个体都存在液体玻璃体液。早在 3 岁时就注意到感音神经性听力损失，到成年后期逐渐发展为中度或重度水平。其他特征包括相对于未受影响的家庭成员身材矮小和身材矮小。还观察到症状性骨关节炎始于 40 岁或 50 ，影响膝盖和腰骶椎，以及一些受影响的家庭成员出现轻度少毛症和少汗症。放射学检查结果包括上颌骨、鼻骨和额窦发育不全，颅骨增厚和颅内钙化，关节间隙变窄，髋关节和膝关节骨赘变性。还观察到症状性骨关节炎始于 40 岁或 50 ，影响膝盖和腰骶椎，以及一些受影响的家庭成员出现轻度少毛症和少汗症。放射学检查结果包括上颌骨、鼻骨和额窦发育不全，颅骨增厚和颅内钙化，关节间隙变窄，髋关节和膝关节骨赘变性。还观察到症状性骨关节炎始于 40 岁或 50 ，影响膝盖和腰骶椎，以及一些受影响的家庭成员出现轻度少毛症和少汗症。放射学检查结果包括上颌骨、鼻骨和额窦发育不全，颅骨增厚和颅内钙化，关节间隙变窄，髋关节和膝关节骨赘变性。

尚斯克等人（1998）建议格里菲斯等人报道的家庭（1998）患有斯蒂克勒综合症，而不是马歇尔综合症。尚斯克等人（1997）报道了一个家庭，其中 4 代中有 6 名成员患有马歇尔综合征。通过对文献的回顾，他们试图区分 Stickler 和 Marshall 综合征。在这两种疾病中，都报告了眼科异常，包括高度近视、中面部发育不全、伴有或不伴有腭裂的小颌畸形和非特异性骨骼异常。尽管有这些重叠，但每种疾病都有其独特的特征。仅在马歇尔综合征中报道了引人注目的眼距过远和外胚层衍生物异常。Griffith 等人描述的表型（1998）仅包括“轻度”眶距过远，没有外胚层衍生异常的证据。尚斯克等人（1998）因此，建议格里菲斯等人报道的家庭（1998 年）很可能没有马歇尔综合征，但在与 COL11A1 突变相关的家族中具有斯蒂克勒综合征的子集。

沃曼等人（1998）在他们报告的家庭中大力捍卫马歇尔综合征的诊断（ Griffith et al., 1998 ）。他们认为，将Marshall（1958）报告的主要发现与他们家族的发现进行比较显示出高度的一致性，而与Shanske 等人报告的患者进行比较（1997）显示低一致性。马歇尔氏症患者及其患者均患有先天性或幼年性白内障和液体玻璃体；Shanske 等人描述的患者都没有（1997）有这些条件。马歇尔的病人和他们的病人都有明显的听力损失；Shanske 等人描述的患者都没有（1997）有听力损失。马歇尔的病人和他们的病人一样，都有“充足而正常的头发”。Shanske 等人描述的患者（1997）所有人都有“稀疏”的头发或“缺乏头发”。对马歇尔的两名患者进行了放射学研究。每个人的鼻骨都“小、短、远离正常位置”。这些患者还具有“额部凸台突出”，这有助于“突出鼻梁的扁平或凹陷”，以及“颅骨外台增厚和额窦缺失”。在他们的报告中（Griffith 等人，1998 年），患者照片和头颅 CT 扫描包括显示几乎相同的特征。相比之下，Shanske 等人描述的患者（1997）有“显着的正面衰退”和正常的骨骼调查。

沃曼等人（1998）指出，尽管Marshall（1958）的患者中存在外胚层异常，例如稀疏的头发、眉毛和睫毛，但实际上患者并没有这些异常；相反，Marshall（1958）认为他的病人出汗的能力发生了改变。在将他的患者与 32 岁的女性对照进行比较时，Marshall（1958）观察到出汗量“减少了，可能比正常水平低 25%”。

▼ 分子遗传学

Griffith 等人在马歇尔综合征的一个大家族中受影响的成员中，连锁分析已将表型对应到 1p21 区域（1998）证明了 COL11A1 基因（ 120280.0002 ）中的剪接供体位点突变。结果证明马歇尔综合征与与 COL11A1 突变相关的 Stickler 综合征家族子集的等位性。

Stickler 综合征和 Marshall 综合征都是显性遗传的软骨发育不良，其特征是面中部发育不全、高度近视和感觉神经性听力障碍。由于这些综合征的特征重叠，因此一直争论它们是不同的实体还是单一综合征的不同表现。在COL2A1基因中发现了几种引起Stickler综合征的突变（参见例如120140.0005 ），并且在COL11A1基因中检测到1种引起Stickler综合征（ 120280.0001 ）和1种引起Marshall综合征（ 120280.0002 ）的突变。通过筛查患有Stickler综合征、Stickler样综合征或 Marshall 综合征的患者，Annunen 等人（1999）鉴定了 COL11A1 基因的 23 个新突变。基因型-表型比较揭示了马歇尔综合征表型与 COL11A1 基因 C 末端区域中 54 bp 外显子的剪接突变之间的关联。COL2A1 基因中的空等位基因突变导致了 Stickler 综合征的典型表型。然而，一些患者出现了 Marshall 和Stickler综合征的表型（ 120280.0003 ）。

马贾瓦等人（2007）分析了 44 名表型提示 Stickler 综合征或 Marshall 综合征的患者，这些患者的 COL2A1 基因突变为阴性，他们确定了 10 名患者的 COL11A1 突变（参见，例如，120280.0002和120280.0006）。10 名突变阳性患者中有 4 名被诊断出患有 Marshall 综合征，但其余 6 名显示出重叠的 Marshall/Stickler 表型。马贾瓦等人（2007）得出结论，杂合 COL11A1 突变可导致 Marshall 综合征或 Stickler 综合征，以及难以对这两种疾病进行分类的表型。在 COL11A1（120280.0006）突变的患者中诊断出 I 型玻璃体异常），表明玻璃体表型并不总是可以预测 Stickler 和 Marshall 综合征中的缺陷基因。

Ala-Kokko 和 Shanske（2009）报告了一名患有马歇尔综合征的 3 岁男孩，他们在其中发现了 COL11A1 基因（ 120280.0012 ）中剪接位点突变的杂合性。在他受轻微影响的母亲身上证明了相同突变的镶嵌现象，并被认为是她表现不太严重的原因。Ala-Kokko 和 Shanske（2009）指出，这是马歇尔综合征嵌合体的第一份报告。