皮肤肥大细胞增多症

某些皮肤肥大细胞增多症（MASTC）病例是由染色体 4q12 上的 KIT 基因（ 164920 ）中的杂合种系突变引起的，因此此条目使用了数字符号（#）。系统性肥大细胞增多症和一些皮肤肥大细胞增多症是由 KIT 基因的体细胞突变引起的。

▼ 说明

肥大细胞增多症或肥大细胞病是一组异质的临床疾病，其特征是肥大细胞在各种组织中的异常积累，特别是在皮肤和造血器官中。肥大细胞增多症通常出现在婴儿期或成年早期。在大多数儿科病例中，该疾病仅限于皮肤，但由于肥大细胞释放介质，即使没有全身浸润，它也可能与全身症状有关。它通常具有良好的预后，在青春期前有显着改善或自发消退。在极少数情况下，该疾病可能在青春期作为全身性成人肥大细胞增多症保持活跃。皮肤肥大细胞增多症的特征是皮肤出现斑疹、丘疹、结节或弥漫性浸润，通常与局部色素沉着过度有关。轻柔摩擦损伤部位会诱导机械激活的肥大细胞释放组胺，导致局部风团、红斑和瘙痒，这种现象称为“Darier 征”。与儿童期发病的肥大细胞增多症相比，成人发病的肥大细胞增多症通常会在患者的一生中持续存在，并且更有可能是一种涉及多个器官的严重全身性疾病。在某些情况下，它与克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病有关，例如骨髓增生异常或骨髓增生性疾病。成人发病的肥大细胞增多症也可导致罕见的肥大细胞白血病，这种白血病具有很高的死亡风险（总结如下：与儿童期发病的肥大细胞增多症相比，成人发病的肥大细胞增多症通常会在患者的一生中持续存在，并且更有可能是一种涉及多个器官的严重全身性疾病。在某些情况下，它与克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病有关，例如骨髓增生异常或骨髓增生性疾病。成人发病的肥大细胞增多症也可导致罕见的肥大细胞白血病，这种白血病具有很高的死亡风险（总结如下：与儿童期发病的肥大细胞增多症相比，成人发病的肥大细胞增多症通常会在患者的一生中持续存在，并且更有可能是一种涉及多个器官的严重全身性疾病。在某些情况下，它与克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病有关，例如骨髓增生异常或骨髓增生性疾病。成人发病的肥大细胞增多症也可导致罕见的肥大细胞白血病，这种白血病具有很高的死亡风险（总结如下：Bodemer 等人，2010 年和Kambe 等人，2010 年）。

▼ 临床特点

Burgoon 等人（1968）观察到皮肤肥大细胞增多症与肥大细胞在父亲和女儿以及无关女孩的其他器官中的弥漫性浸润有关。

巴泽克斯等人（1971）回顾了 1891 年至 1971 年间报告的 35 个家庭。Fowler 等人（1986）又增加了 14 个家庭。

奥等人（1990）描述了一位母亲和 2 个女儿和一个儿子的大疱性肥大细胞增多症。成人肥大细胞的外观与儿童不同，随着时间的推移，临床特征的改善自发发生。

克拉克等人（1990）描述了一个姐妹和兄弟以及他们的外祖父的色素性荨麻疹，他们的外祖父有一个女儿（兄弟姐妹的姑姑），组织学诊断为色素性荨麻疹。一个不寻常的特征是皮肤病的显着多样性：典型的皮损、持续性黄斑毛细血管扩张症和临床上正常的皮肤，皮肤有过多肥大细胞的阳性真皮浸润。

安斯蒂等人（1991）描述了一名妇女和她的女儿在婴儿早期都出现了弥漫性皮肤肥大细胞增多症。两种病例的肥大细胞颗粒在电子显微镜下均发现有异常的超微结构。James 和 Eady（1981）在家族病例中发现了类似的巨大颗粒。

朗利等人（1996）研究了一名患有侵袭性全身性肥大细胞增多症并伴有大量脾脏受累的患者，该患者在 40 岁时首次注意到他大腿上的色素性荨麻疹色素斑。皮损最初没有症状，但在接下来的 2 年里，皮损逐渐累及他的躯干和上肢，并且诊断为皮肤肥大细胞增多症。他需要抗组胺药治疗瘙痒，在 42 岁时首次发现脾肿大。第二年出现轻度贫血，在他的骨髓中发现了伴有纤维化和嗜酸性粒细胞浸润的小梁旁肥大细胞，他需要无麸质饮食和 I 型和 II 型组胺受体拮抗剂来控制痉挛和腹泻。由于血脾功能亢进，脾脏逐渐增大，需要到偏远地区旅行，

皮农等人（1997）报道了一名 44 岁的男性，他有 2 个月的虚弱、胃痛和潮红病史。他被发现有中度脾肿大。虽然没有循环肥大细胞，但骨髓抽吸物显示 40% 的异常肥大细胞，通常成簇排列。尽管化疗后进行了家族性 HLA 匹配的骨髓移植，似乎实现了植入，但患者在 4 个月后复发并死于肥大细胞增多症的大量多内脏器官受累。

唐等人（2004）研究了一个家庭，其中 5 个人超过 3 代患有弥漫性皮肤肥大细胞增多症。先证者在 4 个月大时头皮出现全身瘙痒和水疱，在 9 个月大时躯干出现皮肤病。他的头皮和后躯干有间歇性的水泡群，手臂上有一个黄褐色的丘疹，外观类似于孤立的肥大细胞瘤，2 年内没有变化。他没有皮肤色素异常或器官肿大。临床正常和受累皮肤的活检显示，在真皮上部有致密的成熟肥大细胞浸润。他的父亲在 4 个月大时，他的躯干和头皮上也出现了水泡，到 2 岁时消退了。他的皮肤仍然发痒、干燥、弥漫性增厚并伴有不明确的弯曲色素沉着。25岁时，他患有阑尾炎，当时发现他的阑尾和骨髓有肥大细胞浸润。从那时起，他没有进一步的血液学或胃肠道症状。先证者的伯父、祖父和一位曾姑姑在婴儿期也被诊断为皮肤肥大细胞增多症，表现为躯干和头皮起水泡；他们有与皮肤划痕症相关的弯曲区域的弥漫性皮肤增厚和色素沉着，但没有全身受累的证据。已知受影响的家庭成员中没有一个患有胃肠道间质瘤（GIST；一位父亲的姑姑在婴儿期也被诊断出患有皮肤肥大细胞增多症，表现为躯干和头皮起水泡；他们有与皮肤划痕症相关的弯曲区域的弥漫性皮肤增厚和色素沉着，但没有全身受累的证据。已知受影响的家庭成员中没有一个患有胃肠道间质瘤（GIST；一位父亲的姑姑在婴儿期也被诊断出患有皮肤肥大细胞增多症，表现为躯干和头皮起水泡；他们有与皮肤划痕症相关的弯曲区域的弥漫性皮肤增厚和色素沉着，但没有全身受累的证据。已知受影响的家庭成员中没有一个患有胃肠道间质瘤（GIST；606764）。

张等人（2006）描述了一对患有肥大细胞增多症的母女。这位母亲患有未确诊的儿童皮肤病，在 26 岁时出现肝脾肿大、鱼鳞病皮肤和皮肤病。骨髓检查证实了肥大细胞增多症的诊断，根据 WHO 对肥大细胞疾病的分类，将其命名为“冒烟性全身性肥大细胞增多症”。五年后，她因腹痛接受了脾切除术，并出现进行性肝肿大伴广泛坏死、纤维化和肥大细胞浸润。她的女儿在 16 岁时出现苔藓样皮肤，婴儿期有轻微外伤时起水泡和伤口，暴露于寒冷时皮肤出现斑点，8 岁起颈部和背部出现红棕色盘状斑丘疹病变。皮肤活检与色素性荨麻疹一致。在十多年的随访中，她没有出现器官肿大；因此她的诊断仍然是皮肤肥大细胞增多症。女儿生下了一个儿子，他从出生起就有不寻常的皮肤症状，有皮疹和水泡，但他没有接受过肥大细胞病的评估。

瓦萨格等人（2011）报道了一位波兰父亲和 2 名儿童，他们表现出色素性荨麻疹是肥大细胞增多症的唯一表现。这位 33 岁的父亲从孩提时代起就在躯干和下肢出现轻度瘙痒的皮肤损伤。他没有其他症状，胸部X光和腹部超声未见异常。他 5 岁的女儿和 1 岁的儿子从婴儿期开始就有类似的皮肤损伤，没有全身症状或任何食物不耐受或过敏。3例患者均经皮肤活检证实临床诊断为色素性荨麻疹，父亲骨髓分析肥大细胞增多阴性。在 3 年的随访期间，除色素性荨麻疹外，没有一个受影响的家庭成员出现肥大细胞增多症的任何症状。

▼ 遗传

塞尔曼诺维茨等人（1970）描述了 3 代中 8 名女性的皮肤肥大细胞增多症，其中男性携带者代表“跳过的一代”。他们还回顾了双胞胎的经历。Selmanowitz 和 Orentreich（1970）指出，已知大约 40 个家族病例和 6 对一致的同卵双胞胎。显性遗传和隐性遗传都被假定（Shaw，1968）。福勒等人（1986）报道 4 人患有色素性荨麻疹

在 2 代中（父亲和儿子以及父亲的 2 个姐妹）。未发现一致的 HLA 单倍型；例如，受影响的男孩和他未受影响的兄弟具有相同的单倍型。

Rockoff（1978）汇编了 11 对双胞胎和 1 对患有色素性荨麻疹的三胞胎，并在其中添加了他自己的报告。博亚诺等人（1990）描述了同时患上色素性荨麻疹的同卵男性双胞胎。博亚诺等人（1990）建议这是第十个这样的对被报道。诺托等人（1995 年）对同卵双胞胎进行了 5 年的随访，其与色素性荨麻疹的特定临床特征惊人地一致。

在 50 个报告的家族性皮肤肥大细胞增多症家族中，Anstey 等人（1991）发现 22 有 2 代或更多代受到影响；在 20 个家庭中，只有女性受到影响，在 17 个家庭中，男女成员都受到影响。

▼ 测绘

唐等人（2004）对 3 代家族中的 5 名受影响和 3 名未受影响的成员进行基因分型，孤立常染色体显性遗传性弥漫性皮肤肥大细胞增多症的 7 个串联重复标记，跨越 KIT 基因座周围 4q12 染色体的 8 cM，并获得最大非参数 lod 评分 2.3（p = 0.03）。

▼ 分子遗传学

种系突变

在 3 代家族的 5 名受影响成员中，将常染色体显性遗传性弥漫性皮肤肥大细胞增多症定位到染色体 4q12，Tang 等人（2004）确定了 KIT 基因中错义突变的杂合性（A533D; 164920.0026 ）。3 名未受影响的家庭成员或 56 名对照中不存在该突变。从先证者及其受影响父亲的口腔冲洗液中提取的 DNA 中存在 A533D，证实了突变的种系性质。唐等人（2004）还筛选了受影响个体的 IL4R 基因（ 147781.0001）中的 Q576R功能获得变体。）与特应性相关，并在该家族的 5 个受影响个体中的 2 个中检测到变异；然而，有和没有 Q576R 的患者之间的疾病严重程度没有明显差异，并且唯一患有已知全身性疾病的个体没有携带多态性。

Wasag 等人在一名波兰父亲和 2 名儿童患有色素性荨麻疹作为肥大细胞增多症的唯一表现（2011）确定了 KIT 基因中种系错义突变的杂合性（N822I; 164920.0027 ）。功能分析表明，N822I 是一种激活突变，主要导致不成熟的 KIT 同种型，并且对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼具有抗性。

体细胞突变

在人类肥大细胞白血病系 HMC-1 中，Furitsu 等人（1993）鉴定了 KIT 基因（D816V; 164920.0009 ）中的错义突变，他们确定该突变在 HMC-1 细胞中 c-Kit 产物的组成型激活中起主要作用。

Nagata 等人在来自 4 名肥大细胞增多症患者的外周血单个核细胞（PBMC）中发现，这些患者与主要为骨髓增生异常特征的血液疾病相关（1995）确定了 KIT 基因中的 D816V 突变。

Longley 等人在患有侵袭性全身性肥大细胞增多症并伴有大量脾脏受累的患者的肥大细胞中（1996）确定了 KIT 中 D816V 替代的杂合性。在颊粘膜的外胚层来源的上皮细胞或非肥大细胞白细胞中未发现体细胞突变。

Pignon 等人在一名 44 岁患有侵袭性肥大细胞疾病的男性中，未携带 D816V 突变（1997）在 KIT 基因中发现了一个不同的体细胞突变（D820G; 164920.0010 ）。

在 65 名全身性肥大细胞增多症患者中，16 名（25%）的 PBMC 中，Worobec 等人（1998）确定了 D816V KIT 突变。携带 D816V 的患者表现出更严重的疾病模式，并且通常有骨硬化骨受累以及免疫球蛋白失调和外周血异常。对 3 个家族的谱系分析提供了该突变是体细胞的证据。

朗利等人（1999 年）分析了 25 名皮肤肥大细胞增多症患者的 KIT 基因，并确定了 11 名患有进行性或持续性色素性荨麻疹的散发性成人患者皮损中的体细胞 D816V 突变的杂合性，其中 3 名全身受累，8 名无全身受累。此外，4 例临床罕见疾病的儿童期发病病例也有体细胞密码子 816 激活突变：D816Y（ 164920.0018）在 2 名患有全身性骨髓、肝脏和脾脏受累的广泛皮肤病患者中检测到；D816V 在 1 名患有进行性皮肤病且无全身受累的患者中；和 D816F 在 1 名患有广泛皮肤病的患者中，包括丘疹、结节和斑块。在 3 名患有典型色素性荨麻疹的无关儿童中，作者检测到 KIT（ 164920.0020 ）中体细胞 E839K 突变的杂合性。在一个患有持续性色素性荨麻疹家族的 3 名成员中未检测到 KIT 突变；朗利等人（1999）提出在一些肥大细胞增多症患者中存在额外的病理机制，这在这一亲属中是遗传的。

柳堀等（2005 年）筛选了 16 名患有惰性皮肤肥大细胞增多症的散发性日本患者的病变，其中 12 名患有色素性荨麻疹，2 名患有孤立性肥大细胞瘤，2 名患有弥漫性皮肤肥大细胞增多症，最常见的 KIT 突变位于密码子 816、560、820 和 839。 12 名儿童中有 10 名（83.3%）和所有 4 名成年患者在密码子 816 处发生错义突变，其中 9 人为 D826V，5 人为 D816F。与 D816V 相比，D816F 患儿出现皮肤肥大细胞增多症的年龄似乎更早（平均发病年龄为 1.3 个月对 5.9 个月）。没有检测到其他突变。

泰弗里等人（2009）对42 名符合 WHO 系统性肥大细胞增多症（SM）标准的患者的骨髓细胞中的 TET2 基因（ 612839 ）进行了测序，并在 12 名患者（29%）中发现了 17 个不同的突变，包括 13 个移码、2 个无意义和 2 个错义突变。在突变阳性患者中，2 名患有惰性 SM，2 名患有侵袭性 SM，8 名患有与克隆性非肥大细胞系造血疾病相关的 SM。泰弗里等人（2009）还分析了 KIT 基因（ 164920.0009 ）中的 D816V 突变和 JAK2 基因（ 147796.0001 ）中的 V617F 突变，发现 6 名 TET2 突变患者在 KIT 中也显示 D816V，1 名 TET2 突变患者在 JAK2 中有 V617F。泰弗里等人（2009）得出结论，TET2 突变在系统性肥大细胞增多症中很常见，并且与 KIT 中的 D816V 突变分离。

博德默等人（2010）分析了 50 名肥大细胞增多症儿童皮肤活检的整个 c-KIT 序列，并确定了 43 名（86%）的体细胞激活突变的杂合性。在 21 名（42%）的儿童中，突变涉及密码子 816，其中 18 名 D816V，2 名 D816Y，1 名 D816I。出乎意料的是，一半的突变位于 KIT 胞外域的第五个 Ig 环，由外显子 8 和 9 编码，包括 9 处涉及密码子 419 的变化。在 4 名家族性肥大细胞增多症儿童中，2 名携带 D816V 突变，没有任何 KIT 病史相关肿瘤，另外 2 个缺乏 c-KIT 突变。总体而言，没有明确的基因型/表型相关性，并且 KIT 的短（GNNK）或长（GNNK+）同种型的相对表达没有显着变化，这已被证明。Caruana et al., 1999 ）通过不同的途径发出信号并具有不同的转化活动。博德默等人（2010）得出结论，大多数儿童期发病的肥大细胞增多症病例本质上是克隆性的，并且与 c-KIT 中的激活突变有关。

排除研究

罗斯博瑟姆等人（1999）确定了 3 个患有色素性荨麻疹的同胞。他们指出，散发性非家族性色素性荨麻疹病例与 KIT 基因（ 164920 ）突变有关。他们使用跨越 8-cM 区间的 7 个微卫星重复标记，包括 KIT 基因，构建了排除 KIT 作为该家族中色素性荨麻疹原因的单倍型。两个受影响的个体遗传了具有相同父系单倍型的不同母系单倍型。正如克拉克等人所建议的，该家族假定为常染色体显性遗传，外显率不完全（1990）。SSCP 分析未检测到该家族中 KIT 基因的外显子 17 中的突变。