Keutel综合征

基质 Gla 蛋白（MGP） 是最初从牛骨中分离出来的一种含有 84 个残基的维生素 K 依赖性蛋白。MGP 在心脏、肾脏和肺中也有高水平表达，并且在骨细胞中被维生素 D 上调。坎塞拉等人（1990）使用 MGP cDNA 探针克隆了人类基因组文库。他们发现人类 MGP 基因跨度为 3.9 kb，由 4 个外显子组成，由 3 个大的插入序列隔开，占基因的 80% 以上。人类基因组包含该基因的单个拷贝。MGP 的每个外显子对应于在所有已知的维生素 K 依赖性脊椎动物蛋白中发现的结构域：一个跨膜信号肽，然后是一个 γ-羧化（GGCX; 137167） 识别位点和一个含 Gla 的结构域。MGP 还包含第四个功能未知的外显子，它编码 11 个残基，位于跨膜信号肽和假定的 γ-羧化酶识别位点之间。这种 4 外显子组织与骨 Gla 蛋白（ 112260 ） 的组织基本相同，并且与其他已知的维生素 K 依赖性蛋白中编码该区域的 2 外显子组织完全不同。坎塞拉等人（1990）确定了包含视黄酸和维生素 D 受体可能结合位点的启动子的 2 个区域。

莱泽等人（2005）指出，MGP 是一种 10 kD 的蛋白质，由血管平滑肌细胞和软骨细胞产生和分泌，并在骨骼、软骨和牙本质中显着积累。MGP 具有几个推定的磷酸化位点、一个位于 GGCX 识别位点之后的蛋白水解切割位点、一个分子内二硫键和一个 C 末端蛋白水解切割位点。

Marulanda 等人使用报告基因系统（2017）发现 Mgp 启动子在 2 周大的小鼠的颅缝、颅底同步软骨和鼻中隔软骨中具有高度活性。

▼ 测绘

通过分析一系列中国仓鼠/人类杂交克隆，Cancela 等人（1990）将 MGP 基因分配给 12p。渡边等人（1998）从含有 MGP 基因的基因组克隆中分离出多态性二核苷酸 CA 重复标记，并用它通过辐射杂交作图确认分配到 12p。他们提出该多态性将在动脉硬化和骨质疏松症的遗传学研究中有用。

通过研究体细胞全细胞杂种和核型简单的微细胞杂种，Johnson 等人（1991）将 Mglap 基因定位到小鼠 6 号染色体。

▼ 分子遗传学

克特尔综合征

Keutel 综合征（KTLS; 245150 ） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是软骨钙化异常、外周肺动脉狭窄和面中部发育不全。在使用纯合子图谱对分离 Keutel 综合征的 2 个土耳其血缘家族进行基因组搜索时，Munroe 等人（1999）将疾病位点对应到 12p13.1-p12.3（最大多点 lod 得分 = 4.06）。因此，MGP 因其定位于该染色体区域及其蛋白质的已知功能而成为候选者。通过对 3 名无关先证者的 MGP 进行突变分析，Munroe 等人（1999）确定了 3 种不同的突变（ 154870.0001 - 154870.0003 ），所有这些突变都预测了无功能的 MGP。

保留天然牙齿

平野等人（2003）指出遗传因素与自然牙齿脱落的确定有关。保持完整的天然牙齿（NTI） 数量减少的程度因人而异；因此，NTI 的异质性可能反映了群体内的遗传变异。通过抑制骨/牙齿形成，MGP 被认为是骨丢失发病机制中的候选基因。平野等人（2003）研究了 458 名日本老年女性 MGP 基因座的 CA 重复多态性与 NTI 之间可能存在的关联。在测试的916条染色体中，观察到10个多态性核苷酸重复的等位基因（称为A1-A10），其中5个等位基因被认为是主要的等位基因进行关联测试。在 27 名拥有 A6 等位基因（164 bp）的女性中观察到的 NTI 显着高于未携带该大小等位基因的其余参与者（平均 10.0 颗牙齿对 5.6 颗牙齿；p = 0.007）。

▼ 进化

莱泽等人（2005）仅在脊椎动物和软骨鱼中发现了 MGP 的直系同源物。MGP 和相关的 BGP（BGLAP; 112260 ） 基因似乎起源于 2 个基因组重复，它们分别发生在 500 和 4 亿年前，分别在无颌和有颌鱼类进化之前。MGP 伴随着软骨结构的出现而出现，而源自 MGP 的 BGP 则与骨结构一起出现。

▼ 动物模型

在检查调节细胞外基质（ECM） 钙化的分子决定因素时，Luo 等人（1997）研究了由血管平滑肌细胞和软骨细胞合成的 MGP，这两种细胞类型会产生未钙化的 ECM。为了研究体内 Mgp 功能，Luo 等人（1997）通过胚胎干细胞中的基因靶向产生具有破坏的 Mgp 等位基因的小鼠。将存活的杂合小鼠杂交以产生纯合Mgp缺陷小鼠。这些小鼠发育到足月，但由于动脉钙化导致血管破裂而在 2 个月内死亡。在受影响的动脉中可以看到形成典型软骨基质的软骨细胞。Mgp 缺陷小鼠还表现出各种软骨（包括生长板）的不适当钙化，最终导致身材矮小、骨质减少和骨折。结果表明，ECM钙化必须在软组织中得到积极抑制。这似乎是第一个在体内表征的动脉和软骨钙化抑制剂。

在动脉粥样硬化病变中也发现了几种参与调节骨骼形成的蛋白质，包括 MGP 和骨桥蛋白（OPN，或 SPP1；166490）。OPN 在钙化动脉中大量表达，但在正常软组织和血管中不存在。斯佩尔等人（2002）生成缺乏 Mgp 和/或 Opn 的小鼠。没有胚胎致死性，但 Mgp -/- Opn -/-、Mgp -/- Opn +/-、 Mgp -/- Opn +/+ 和 Mgp +/- Opn -/- 小鼠在 3 到 4 岁时开始死亡出生后数周因血管破裂和出血，很可能是因为严重的血管钙化。免疫组织化学分析表明，Opn 包覆矿物质沉积物，并在 Mgp -/- Opn +/+ 小鼠而非野生型小鼠中共定位于钙化内侧层的细胞。合成 Opn 的细胞缺乏平滑肌细胞标记，但大多数不是巨噬细胞。Mgp -/- Opn -/- 小鼠在 2 周时的动脉钙化是 Mgp -/- Opn +/+ 小鼠的两倍，在 4 周时是 3 倍，而且它们的死亡时间明显更早。斯佩尔等人（2002） 得出结论，OPN是体内异位钙化的诱导型抑制剂。

马鲁兰达等人（2017）发现与野生型相比，Mgp -/- 小鼠的鼻子严重变钝，脸更圆更宽。突变动物表现出严重的牙齿咬合不正，其特征是前牙反咬合和鼻中隔进行性异位矿化。无定形磷酸钙是 Mgp 缺陷型鼻中隔的主要矿物种类。TUNEL 测定显示钙化鼻中隔的未成熟软骨细胞凋亡显着增加。软骨细胞中Mgp表达的转基因恢复完全纠正了由Mgp缺乏引起的颅面异常。

▼ 等位基因变体（ 4个精选示例）：

.0001 KEUTEL 综合征
MGP，1-BP DEL，69G
Munroe 等人在受 Keutel 综合征（KTLS; 245150 ）影响的近亲土耳其同胞中的 5 个同胞中的 4 个（1999）鉴定了 MGP 基因的 cDNA 核苷酸 69（a G ）缺失的纯合性。母亲和未受影响的同胞是突变的杂合子。

.0002 KEUTEL 综合征
MGP、IVS1、AG、-2
Munroe 等人对来自土耳其近亲家庭的 Keutel 综合征（KTLS; 245150 ）患者进行了研究（1999）确定了 MGP 基因中第一个内含子位置 -2 的 A 到 G 转换的纯合性。PCR 产物的测序揭示了隐蔽的剪接受体位点的使用，导致预计会产生由移码导致的无功能 MGP 的缺失。父亲是突变的杂合子。

.0003 KEUTEL 综合征
MGP，113T-A
在一个近亲的比利时家庭中，Munroe 等人（1999）发现 Keutel 综合征（KTLS; 245150 ） 是由 113T-A 颠换的纯合性引起的，在 MGP 基因产物的密码子 29 处引入了过早终止。父母和未受影响的同胞都是该突变的携带者。

.0004 KEUTEL 综合征
MGP，IVS2DS，GA，+1
在 3 名患有 Keutel 综合征（KTLS; 245150 ）的近亲科威特家庭的受影响同胞中，Hur 等人（2005）确定了 MGP 基因中第二个内含子（IVS22+1G-A） 位置 +1 的 G 到 A 转换的纯合性。父母是突变的杂合子。