嗜铬细胞瘤易感

MAX 蛋白是调节细胞增殖、分化和凋亡的碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链（bHLHZ）转录因子MYC（ 190080 ）-MAX-MXD1（ 600021 ）网络中最保守的二聚化成分。虽然 MAX 与 MYC 的异二聚化激活并介导其转录和转化活性，但 MAX 与 MXD1 家族成员的异二聚化通过相同 E框靶 DNA 序列的转录抑制来拮抗 MYC 依赖性细胞转化。MAX 序列的保守性在 bHLHZ 结构域中特别高，它参与蛋白质-蛋白质相互作用和 DNA 结合（Nair 和 Burley，2003 年；Comino-Mendez 等人，2011 年）。

▼ 克隆与表达

瓦格纳等人（1992）证明在所有测试的人和鼠细胞系中，2 种 RNA 与 MAX cDNA 探针特异性杂交。与 MYC 不同，MAX RNA 的稳态水平在增殖或分化方面没有显着调节。与 MYC RNA 不同，MAX RNA 相对稳定，半衰期超过 3 小时，因此它没有表现出大多数直接早期基因编码的 RNA 的特征性短半衰期。MAX 的三级结构与 MYC 的预测非常相似，它是基于Prendergast 等人的基本/螺旋-环-螺旋/亮氨酸-拉链（bHLHZ）同源性（1991）克隆了编码 MAX 的 cDNA。

科米诺-门德斯等人（2011）指出 160 个氨基酸的 MAX 蛋白包含一个 N 端 bHLHZ 结构域和 6 个酪蛋白激酶 II 磷酸化位点。

▼ 基因结构

Blackwood 和 Eisenman（1991）报道了 MAX 基因的完整结构。

科米诺-门德斯等人（2011）指出 MAX 基因包含 5 个外显子。

▼ 测绘

通过荧光原位染色体杂交，Wagner 等人（1992）证明 MAX 基因位于染色体 14q23 上。14 号染色体的这一区域与 B 细胞慢性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的缺失以及子宫平滑肌瘤的 12;14 易位有关。吉拉多加等人（1992）通过同位素原位杂交将 MAX 基因定位到染色体 14q22-q24 和 D 区的小鼠染色体 12。

▼ 基因功能

Zervos 等人（1995）描述了 MXI2（ 600289 ），一种与 MAX 蛋白相互作用的蛋白质。

格兰多里等人（1996）将 DDX18（ 606355 ）确定为 Myc 和 Max 的直接体内靶标，并假设 Myc 可能通过影响 RNA 结构和代谢的蛋白质对细胞行为产生影响。

▼ 生化特征

Nair 和 Burley（2003）确定了 MYC-MAX 和 MAD（ 600021）的 bHLHZ 域的 X 射线结构）-MAX 异二聚体与它们的共同 DNA 靶标、增强子框（E box）六核苷酸（5-prime-CACGTG-3-prime）结合，分辨率分别为 1.9 和 2.0 埃。这 2 个结构相似的转录因子对的 E框识别决定了细胞是分裂和增殖（MYC-MAX）还是分化并变得静止（MAD-MAX）。MYC 的失调与许多人类癌症的发展有关，包括伯基特淋巴瘤、神经母细胞瘤和小细胞肺癌。两种准对称异二聚体都类似于对称 MAX 同源二聚体，尽管在卷曲螺旋亮氨酸拉链区域中具有显着的结构差异，这解释了这 3 种进化相关的 DNA 结合蛋白的优先同源和异源二聚体。MYC-MAX 异二聚体，但不是它的 MAD-MAX 对应物，

▼ 分子遗传学

在 3 个双侧嗜铬细胞瘤（ 171300 ）的无关家族中使用外显子组测序，Comino-Mendez 等人（2011）鉴定了 MAX 基因（ 154950.0001 - 154950.0003 ）中与疾病分离的3 个不同的杂合种系突变。一项对 59 名嗜铬细胞瘤患者的随访研究确定了另外 5 个突变（参见，例如，154950.0004 - 154950.0005）。对肿瘤组织的研究表明缺乏全长 MAX 蛋白和 MAX 等位基因的杂合性（LOH）丢失，这是由于父系单亲二体性（UPD）和母系等位基因丢失造成的。这个 LOH 构成了 Knudson 假说的第二次体细胞打击。在 6 个家族中检测到的突变等位基因的父系起源表明该疾病优先由父系遗传（p = 0.031）。此外，从母亲那里遗传了该突变的 2 名儿童和来自另一个家庭的 2 名专性携带者没有患上肿瘤，进一步支持了这一理论。12 例中有 8 例有双侧肿瘤，8 例先证者中有 3 例在诊断时有转移。总体而言，研究结果表明 MAX 作为经典的肿瘤抑制基因。科米诺-门德斯等人（2011）指出Hopewell 和 Ziff（1995）的研究表明，大鼠嗜铬细胞瘤细胞中 Max 抑制能力丧失，表明 MAX 突变可导致致癌 MYC 的失调。

▼ 命名法

名称 MAX 来自 MYC 相关因子 X（ Eisenman, 1994 ）。MAX 的鼠类同源物称为 Myn（ Prendergast 等人，1991 ）。

▼ 动物模型

Hopewell 和 Ziff（1995）表明功能性 Max 蛋白在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞系 PC12 中不表达，这是由于 Max 的突变形式缺乏 C 末端。突变蛋白无法抑制 E框元件的转录。将 Max 重新引入 PC12 细胞导致 E框依赖性转录抑制和生长速率降低。这些细胞在没有 Max 的情况下分裂、分化和凋亡的能力首次证明这些过程可以通过 Max 和可能的 Myc 孤立机制发生。

▼ 等位基因变体（ 5个精选示例）：

.0001 嗜铬细胞瘤，易感性
最大，MET1VAL
在一名患有双侧恶性嗜铬细胞瘤（ 171300 ）的 46 岁女性中，Comino-Mendez 等人（2011）鉴定了 MAX 基因外显子 1 中的杂合 1A-G 转换，导致起始密码子中的 meta1 到 val（M1V）取代。在她 29 岁的兄弟（患有单侧非恶性嗜铬细胞瘤）以及她的 2 个未受影响的孩子中也发现了这种突变的杂合性。在 750 条对照染色体中未发现该突变。对肿瘤组织的研究表明缺乏全长 MAX 蛋白和 MAX 等位基因的杂合性（LOH）丢失，这是由于父系 UPD 和母系等位基因丢失造成的。研究结果表明，MAX 是一种经典的肿瘤抑制基因。

.0002 嗜铬细胞瘤，易感性
MAX，ARG75TER
Comino-Mendez 等人在 4 名受累的双侧非恶性嗜铬细胞瘤（ 171300 ）常染色体显性遗传的大家族成员中发病，发病年龄在 28 至 35 岁之间（2011）鉴定了 MAX 基因外显子 4 中的杂合 223C-T 转换，导致 arg75-to-ter（R75X）取代。一名未受影响的家庭成员也携带该突变，在 750 条对照染色体中未发现该突变。对肿瘤组织的研究表明，缺乏全长 MAX 蛋白和 MAX 等位基因的 LOH，这是由于父系 UPD 和母系等位基因丢失造成的。

.0003 嗜铬细胞瘤，易感性
MAX，IVS4DS，GA，+1
在一名患有双侧恶性嗜铬细胞瘤（ 171300 ）的 32 岁男性中，Comino-Mendez 等人（2011）在 MAX 基因的内含子 4（295+1G-A ）中发现了一个杂合的 G 到 A 转变，导致剪接位点突变和外显子 4 的跳跃。家族史显示已故的兄弟和侄女患有单侧嗜铬细胞瘤. 在 750 条对照染色体中未发现该突变。对肿瘤组织的研究表明，缺乏全长 MAX 蛋白和 MAX 等位基因的 LOH，这是由于父系 UPD 和母系等位基因丢失造成的。

.0004 嗜铬细胞瘤，易感性
MAX，ARG33TER
在一名患有双侧非恶性嗜铬细胞瘤（ 171300 ）的年轻人中，Comino-Mendez 等人（2011）鉴定了 MAX 基因外显子 3 中的杂合 97C-T 转换，导致 arg33-to-ter（R33X）取代。肿瘤组织显示母体染色体14q的LOH。

.0005 嗜铬细胞瘤，易感性
最大，1-BP DEL，185A
在一名患有双侧非恶性嗜铬细胞瘤（ 171300 ）的 47 岁女性中，Comino-Mendez 等人（2011）在 MAX 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（185delA），导致移码和过早终止。肿瘤组织显示母体染色体14q的LOH。