巨血小板减少症和粒细胞包涵体伴或不伴肾炎或感音神经性听力损失
巨血小板减少症和粒细胞包涵体伴或不伴肾炎或感觉神经性听力损失（MATINS） 是由染色体 22q12 上编码非肌肉肌球蛋白重链 9（MYH9; 160775 ）的基因杂合突变引起的.
▼ 说明
以前认为伴有或不伴有粒细胞包涵体、肾炎或感觉神经性听力损失的巨血小板减少症包括 4 个具有重叠特征的不同实体：Fechtner 综合征、May-Hegglin 异常、Epstein 综合征和 Sebastian 综合征。Fechtner 综合征的特征是血小板减少、巨大血小板和外周血白细胞中的Dohle体样包涵体三联征，并伴有肾炎、听力丧失和眼睛异常的额外 Alport 综合征（ 301050 ） 样特征，主要是白内障（ Peterson 等人）等，1985）。May-Hegglin 异常以血小板减少、巨大血小板和外周血白细胞中的 Dohle 体样包涵体三联征为特征。爱泼斯坦综合征的特点是血小板减少、耳聋和肾炎，外周血涂片经典染色缺乏白细胞包涵体。Sebastian 综合征与 May-Hegglin 异常相似，但白细胞包涵体的超微结构外观不同。斯里等人（2003）提出这 4 种疾病不是不同的实体，而是代表具有连续临床谱的单一疾病，因为不仅在家族之间而且在具有相同 MYH9 突变的家族中观察到可变的表型表达。此外，Balduini 等人（2011）注意到所有患者都存在白细胞包涵体，尽管大小不一。斯里等人（2003）提出了该疾病的术语“MYH9 相关疾病”；然而，一种孤立形式的非综合征性耳聋（DFNA17；603622）也是由 MYH9 基因突变引起的。
▼ 临床特点
May（1909）描述了一名 24 岁无症状女性外周血粒细胞中的包涵体。Hegglin（1945）在一个家族的2代人中观察到白细胞中的血小板减少、巨大血小板和包涵体三联征。白细胞包涵体由含有细胞质 RNA 的包涵体组成，即所谓的 Dohle 小体，在急性感染期间也可以暂时看到。
奥斯基等人（1962）在一位母亲和她的两个孩子身上观察到了同样的异常现象。在报告的 24 例病例中，9 例有血小板减少症。
杰尼斯等人（1971）基于对包含内含物的骨髓前体的超微结构研究，提出了 May-Hegglin 内含物发育的假设模型。他们认为细丝代表完全展开的，即解聚的核糖体。Fechtner 综合征中也出现了类似的嗜碱性包涵体。
爱泼斯坦等人（1972）描述了 2 个不相关的家庭，每个家庭有 2 个成员患有巨血小板病、肾炎和耳聋。在 1 个家庭中，第三名成员，一个年幼的孩子，患有血小板疾病和轻度听力损失。除了女性更严重外，肾脏疾病与 X 连锁 Alport 综合征没有区别（301050）。同样，高频感音神经性听力损失与 Alport 综合征相似。血小板减少，巨血小板超微结构异常，玻璃粘附缺陷，出血时间延长。血小板响应胶原蛋白和肾上腺素的聚集和磷脂的释放均受损，暴露于胶原蛋白后核苷酸的释放异常低。
帕萨等人（1976）报道了另一个与遗传性肾炎、耳聋和巨血小板血小板减少症三联征的亲属。巨核细胞的电子显微镜研究使作者提出，巨大的血小板可能是由巨核细胞的退化过程导致核退化和细胞质碎裂，而不是由正常的起泡过程引起的。
彼得森等人（1985）报道了一个家庭，其中 4 代的 8 名成员以各种组合表现出肾炎、耳聋、先天性白内障、巨血小板减少症和白细胞包涵体。作者将这种疾病称为“Fechtner 综合征”，可能来自该家族的姓氏。该家族与其他报道的家族（例如 Epstein 综合征家族）不同，因为他们的血液学异常不仅包括巨血小板减少症，还包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中小的淡蓝色细胞质包涵体。包裹体的光学显微镜外观类似于有毒的 Dohle 体和 May-Hegglin 异常包裹体，但它们的超微结构外观是独一无二的。耳聋是高音感音神经性耳聋。肾脏疾病范围从镜下血尿到需要透析和肾移植的终末期肾功能衰竭。所有受影响的成年人都有白内障。Gershoni-Baruch 等人（1988）报道了第二个患有 Fechtner 综合征的家庭；16名成员受到影响。
Greaves 等人在 3 代亲属的 4 个兄弟姐妹的 6 个成员中（1987）描述了伴有巨大血小板的血小板减少症。先证者是一名 38 岁的欧洲白人男性，终生容易瘀伤。在 18 个月大时，他患有胃肠道出血，需要输血。他在拔牙后长期出血，输精管结扎术并发血肿。一名患者在儿童期因血小板减少症接受了脾切除术，但没有任何益处。格里夫斯等人（1987）描述了定性和定量的血小板缺陷，他们认为这可能是继发于巨核细胞细胞质碎裂的干扰。
海宁等人（1988）描述了一名女性患者的 Fechtner 综合征，该女性患者由于严重的血小板减少症，从 1 岁开始行走时就出现了多处瘀斑。8 岁时出现的听力问题发展到几乎完全失聪。血涂片显示有粒细胞大小的巨大血小板。患者有中度蛋白尿，但尿沉渣或肾功能未见异常。海宁等人（1988）假设巨核细胞的细胞骨架异常，使得分界膜系统的形成和血小板的排出不会正常发生。
藤田等人（1990）描述了一名 39 岁男性和他的儿子和女儿的 May-Hegglin 异常。所有 3 人还患有痉挛性截瘫，其后代大约在 12 岁时开始，父亲大约在 20 岁时出现。肾功能正常。
格雷纳赫等人（1990）描述了 Sebastian 血小板综合征，一种遗传性巨血小板减少症的变体，并伴有中性粒细胞包涵体的存在，这与 May-Hegglin 异常、Chediak-Higashi 综合征（ 214500 ） 或败血症和中毒性患者中发现的不同。多形核白细胞中的 Dohle 小体。多形核白细胞中的内含物与 Fechtner 综合征患者中的内含物相似。
Greinacher 和 Mueller-Eckhardt（1990）将 Sebastian 血小板综合征称为常染色体显性遗传疾病，其特征在于与 Fechtner 综合征相同的血液学变化，但没有 Alport 综合征的表现。
Nel 等人在为肾移植做准备的终末期肾功能衰竭患者和他的健康兄弟中（1992）发现了 May-Hegglin 异常。他们得出结论，与肾功能衰竭无关。几乎所有的中性粒细胞都含有至少一个包涵体。这些小体比败血症中发现的有毒 Dohle 小体大，染色更好，并且在细胞质中不伴有有毒颗粒。大多数包涵体呈纺锤形，出现在细胞质中的任何位置，而较小、更不规则或圆形的多勒小体多位于细胞外周。在电子显微镜下，这些物体显示出平行的细丝定向在夹杂物的长轴上。
格雷纳赫等人（1992）描述了 2 个有 May-Hegglin 异常的家庭，一个有 4 个受影响的人，另一个有 3 个受影响的人。血小板计数显着减少，并且仅在计数室中正确测定。出血时间和血小板聚集正常，但血小板核苷酸浓度（ATP 和 ADP）升高。粒细胞内可见巨大血小板和梭形包涵体，功能正常。两个家庭都是通过一个在急性感染期间被发现患有血小板减少症的孩子来确定的。在这种情况下误诊可能导致管理不善，包括使用危险疗法。
布罗迪等人（1992）报道了一个患有遗传性巨血小板减少症和进行性感觉神经性听力损失的亲属。没有任何家庭成员有任何肾功能不全的证据。这种疾病在 4 代中由女性遗传并通过女性遗传。听力障碍在第三个十年之前开始，到第四个十年发展为严重到严重的双侧听力损失。血小板疾病在儿童早期出现并持续终生，尽管它往往保持无症状。
罗卡等人（1993）报道了一个 4 代家族，其中 14 个人中有 10 个人患有巨血小板减少症并伴有白细胞包涵体。一些（但不是全部）受影响的成员有类似 Alport 的症状，例如耳聋、肾炎和白内障。例如，年龄小于 50 岁的成员有临床上无症状的眼部异常，主要是晶状体混浊。这些观察结果与“减少 Alport 表现的表达”一致，因此显示出与 Sebastian 综合征的相似性。
凯利等人（2000）指出，大约 25% 到 50% 的 May-Hegglin 异常患者有轻度到中度的发作性出血。
斯里等人（2003）在最初被诊断为 May-Hegglin 异常或 Sebastian 综合征的 11 名患者中，有 9 名（82% ）发现了高音感音神经性听力损失。3 名 May-Hegglin 异常或 Sebastian 综合征患者被发现患有白内障。此外，4 例 May-Hegglin 异常患者和 2 例 Sebastian 综合征患者发现镜下血尿或蛋白尿。这些发现强调了由 MYH9 基因突变引起的疾病之间的表型重叠。
Seri 等人使用免疫细胞化学分析（2003 年）在 MYH9 基因突变的所有 22 名患者的中性粒细胞质中检测到肌球蛋白分布不规则，其中包括 5 名诊断为 Epstein 综合征的患者。大的肌球蛋白聚集体显示为 Dohle 样小体，而较小的肌球蛋白聚集体在 Giemsa 染色的外周血涂片上不易识别。
国岛等（2005）报道了一名 45 岁的日本男性患有巨血小板减少症和严重的双侧感觉神经性耳聋，但没有肾功能障碍的证据。常规吉姆萨染色上的白细胞形态不明确，但免疫荧光染色显示 MYH9 的异常亚细胞定位。MYH9 阳性结构呈线状外观，不像其他 MYH9 相关疾病中经常描述的那样有间断或颗粒状。
乌奇等人（2006）报告了一名被诊断患有 Epstein 综合征的新生女孩，她的 MYH9 基因（ 160775.0012 ）有杂合突变。虽然她没有表现出耳聋或肾炎，但她有巨血小板减少症和血小板对 ADP 和肾上腺素的聚集反应受损。骨髓抽吸物显示出增强的巨核细胞生成，其中以未成熟和发育不良的巨核细胞为主。红细胞生成和粒细胞生成正常。此外，她有典型的膀胱外翻（600057）。产前超声检查显示腹壁突出和一根脐动脉。出生后，她被注意到有联合分离、尿道裂开尿道沟、阴蒂和小阴唇裂、膀胱板开放和阴道重复。作者注意到患者年龄较小，并建议她将来可能会出现耳聋和/或肾炎。乌奇等人（2006）表明，虽然 MYH9 突变以前与泌尿生殖系统畸形无关，但该突变可能在该患者的膀胱外翻中起作用。
▼ 诊断
萨沃亚等人（2010 年）调查了 118 名连续无关的患者，其临床表现为巨血小板减少症，伴有或不伴有进行性感觉神经性听力损失、老年性白内障和肾损伤。所有患者均前瞻性地接受了肌球蛋白 9 聚集体检测的免疫荧光测定和 MYH9 基因的分子遗传学分析。在 82 名患者中发现了 Myosin-9 聚集体，其中 80 名（98%）也有 MYH9 突变。其余 36 名患者均未发现聚集体或 MYH9 突变。作者得出结论，myosin-9 的中性粒细胞包涵体是该疾病的特征性标志。
拉博利尼等人（2018 年）指出，这种疾病经常被误诊为免疫性血小板减少症，随后管理不善。导致误诊的特征包括由于多达 20% 至 35% 的病例发生新发突变而缺乏家族史；出血症状通常是轻微的，在儿童时期并不总是报告；由于巨大血小板的存在，自动计数器无法可靠地估计血小板数量和大小（MPV）；在 Romanowsky-Giemsa 染色的血片上并不总是容易看到的特征性中性粒细胞包涵体。
▼ 遗传
伴有或不伴有肾炎或感音神经性听力损失的巨血小板减少症和颗粒状包涵体以常染色体显性遗传方式遗传（May-Hegglin/Fechtner Syndrome Consortium, 2000）。
▼ 测绘
在一个有 May-Hegglin 异常的日本家庭中，Kunishima 等人（1999）使用高度多态的短串联重复标记进行了全基因组连锁研究。发现与染色体 22q12.3-q13.2 的连锁，对于标记 D22S1142 和 D22S277，在重组分数为 0.00 时，最大 2 点 lod 得分为 4.52。单倍型分析将疾病基因座的关键区域对应到 D22S280 和 D22S272 之间的 13.6-cM 区域。GP1BB 基因（ 138720 ） 在 22q11.2 上的相对接近性，以及它与常染色体显性遗传的孤立性巨大血小板病的相关性（见231200）（Kunishima 等人，1997），表明 GP1BB 可能参与 MHA。然而，2名患者的序列分析显示GP1BB基因没有异常。
马蒂涅蒂等人（2000）确认 MHA 基因座分配给 22q12.3-q13.1，并确定 MHA 区域的物理大小为 0.7 Mb。
在具有 MHA 的 3 个家族的全基因组连锁筛选中，Kelley 等人（2000）发现标记 D22S683 在重组分数为 0.076 时的最大 lod 得分为 3.91。在最大的家庭中，在标记 D22S445 处的 theta = 0.00 处的最大 lod 得分为 5.36。使用 8 个相邻标记对重组事件的精细定位表明，仅这个最大家族中的最小疾病区域就在从 D22S683 到端粒的大约 26 cM 的区域中。对于标记 IL2RB（ 146710 ），3 个家庭组合的最大 lod 得分为 5.84，theta = 0.00 ，对应到 22q11.2-q13。
Toren 等人在一个患有 Fechtner 综合征的以色列大家庭中，加上一些人的肝功能受损和高胆固醇血症（1999）将致病基因对应到 22 号染色体的长臂上。六个标记的 lod 得分超过 3.00。使用标记 D22S283 在 0.0 的重组分数下获得了 7.02 的最大 2 点 lod 分数。重组分析将致病基因置于标记 D22S284 和 D22S1167 之间 5.5 Mb 的间隔中。托伦等人（1999）指出，没有胶原基因或构成基底膜的基因被定位到这个区域，22q12.1-q13.2。托伦等人（2000） 将Epstein 综合征对应到染色体 22q 的同一区域，表明它与 Fechtner 综合征等位基因。
在爱泼斯坦等人描述的原始家族的连锁研究中（1972），托伦等人（2000）发现最大 2 点 lod 得分为 3.41，标记 D22S683 的重组分数为 0.00。重组分析将致病基因置于标记 D22S284 和 D22S693 之间 3.37 Mb 的间隔中。
▼ 分子遗传学
在五月-Hegglin / Fechtner综合征协会（2000）识别出6个杂MYH9突变7个无关先证者用一种或另一种的3常染色体显性巨血小板病症：五月-Hegglin异常（R1933X，160775.0001和E1841K，160775.0002），Fechtner综合征（ D1424H、160775.0005和 R792C、160775.0006）和塞巴斯蒂安综合征（T1155I；160775.0007）。
凯利等人（2000）还发现了 10 名不相关的 May-Hegglin 异常患者的 MYH9 基因突变：5 个家族中的 E1841K，4 个家族中的 R1933X，最后一个家族中的 T1155I。
在Rocca 等人报道的一个家庭中（1993）其中 14 人中有 10 人患有巨血小板减少症并伴有白细胞包涵体，而 10 人中只有一些人患有耳聋、肾炎和白内障，Heath 等人（2001）在所有受影响的成员中发现了 MYH9 基因（E1841K; 160775.0002 ）的杂合突变。
希思等人（2001）发现爱泼斯坦等人报道的原始家庭（1972）在 MYH9 基因中有一个错义突变（R702C; 160775.0006 ）。
Brodie 等人报道的患有巨血小板减少症和进行性感觉神经性听力损失的家庭成员（1992），Mhatre 等人（2003）在 MYH9 基因中发现了一个错义突变（D142N; 160775.0010 ）。他们指出，在 May-Hegglin 异常、Fechtner 综合征和 Sebastian 综合征中发现了相同的突变。
在一名患有巨血小板减少症和耳聋的日本患者中，Kunishima 等人（2005）鉴定了 MYH9 基因中的杂合缺失（ 160775.0015 ）。
▼ 基因型/表型相关性
Pecci 等人对来自 50 个具有 MYH9 突变的无关家系的 108 名患者进行了一项研究（2008）发现 68% 的家族在 4 个残基中的 1 个中携带突变：运动域中的 702 个（12 个家族）和尾部域中的 1424、1841 和 1933 个残基（分别为 9、7 和 6 个谱系）。所有在 MYH9 运动域发生突变的受试者在 40 岁之前都出现了严重的血小板减少症、肾炎和耳聋。残基 1424 或 1841 突变的患者发生这些并发症的风险要低得多，血小板计数显着升高，临床表现中等。具有 1933 位残基突变的患者不会出现肾损伤或白内障，但会在晚年出现耳聋。
▼ 历史
M'Rad 等人（1992）报道了对 31 个 Alport 综合征家庭的研究。一个家庭在 14 岁时患有严重的耳聋和终末期肾病（ESRD），但没有 Alport 综合征的眼部症状。M'Rad 等人（1992）认为这种疾病在这个家庭中是 X 连锁的，因为母亲受到的影响不如儿子严重。在母亲和儿子中，都观察到巨血小板病和类似于 Dohle 小体的包涵体。唯一信息标记的分离与 X 连锁一致。
