髓母细胞瘤

髓母细胞瘤可能由染色体 10q24 上的 SUFU 基因（ 607035 ）、染色体 13q13 上的 BRCA2 基因（ 600185 ）和染色体 9q31 上的 ELP 基因的种系突变引起。

在散发的髓母细胞瘤病例中发现了几个基因的体细胞突变。这些基因包括染色体1p32上的PTCH2（603673）、染色体3p上的CTNNB1（116806）和染色体5q上的APC（611731）。

SUFU 基因（ 607035.0007 ）的种系突变已在芬兰的一个家族性脑膜瘤（ 607174 ）家族中报道。

▼ 说明

髓母细胞瘤是儿童最常见的脑肿瘤。它占所有儿科脑肿瘤的 16%，儿童期所有小脑肿瘤的 40% 是髓母细胞瘤。髓母细胞瘤呈双峰型，发病高峰在 3 至 4 岁和 8 至 9 岁之间。大约 10% 到 15% 的髓母细胞瘤在婴儿期被诊断出来。髓母细胞瘤占成人中枢神经系统（CNS）肿瘤的不到 1%，在 20 至 34 岁的成人中发病率最高。在 1% 到 2% 的患者中，髓母细胞瘤与 Gorlin 综合征（ 109400 ）相关，这是一种痣样基底癌综合征。多达 40% 的 Turcot 综合征患者也发生髓母细胞瘤（见276300）。髓母细胞瘤被认为起源于小脑颗粒细胞层中的神经干细胞前体。标准治疗包括手术、化学疗法以及根据患者年龄而定的放射疗法（Crawford 等人，2007 年）。

Millard 和 De Braganca（2016）回顾了髓母细胞瘤的组织病理学变异和分子亚组。髓母细胞瘤的预处理预后已通过组织病理学亚分类细化为以下变体：大细胞髓母细胞瘤、间变性髓母细胞瘤、结节性髓母细胞瘤和广泛结节性髓母细胞瘤（MBEN）。与幼儿中的大细胞和间变性组相比，后两组已被证明具有显着优越的预后。在分子水平上，髓母细胞瘤分为以下亚组：无翼（WNT）、声波刺猬（SHH）、第 3 组和第 4 组。每个亚组的特征在于一组独特的遗传学和基因表达以及人口统计学和临床表现。

▼ 临床特点

克劳福德等人（2007）回顾了髓母细胞瘤，重点关注临床表现、诊断和治疗。

小脑髓母细胞瘤是基底细胞痣综合征（ 109400 ）、von Hippel-Lindau 综合征（ 193300 ）和家族性腺瘤性息肉病（ 175100 ）的特征。在对家族性腺瘤性息肉病脑肿瘤的正式风险分析中，Hamilton 等人（1995）发现家族性腺瘤性息肉病患者小脑髓母细胞瘤的相对风险是普通人群的 92 倍（95% 置信区间，29 至 269；p 小于 0.001）。

▼ 发病机制

MacDonald 等人研究髓母细胞瘤转移的分子基础（2001 年）获得了 23 个临床上指定为转移性（M+）或非转移性（M0）的原发性髓母细胞瘤的表达谱，并确定了 85 个基因的表达在不同类别之间显着不同。他们发现血小板衍生的生长因子受体-α（PDGFRA; 173490 ）和下游 Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路的成员在 M+ 肿瘤中上调。对一组孤立肿瘤的免疫组织化学验证显示，与 M0 肿瘤相比，M+ 肿瘤中 PDGFRA 显着过表达。通过体外试验，他们发现血小板衍生的生长因子-α（PDGFA; 173430）以剂量依赖性方式增强髓母细胞瘤迁移并增加下游 MAP2K1（ 176872 ）、MAP2K2（ 601263 ）、MAPK1（ 176948 ）和 MAPK3（ 601795 ）的磷酸化。麦克唐纳等人（2001）建议将 PDGFRA 和 RAS 蛋白抑制剂视为可能的髓母细胞瘤新治疗策略。

Gilbertson 和 Clifford（2003）指出MacDonald 等人使用的寡核苷酸探针（2001）确定 PDGFRA 表达实际上确定了 PDGFRB（ 173410 ），因此质疑 PDGFRA 或 PDGFRB 是否在髓母细胞瘤的侵袭性形式中受到调节。Gilbertson 和 Clifford（2003）提供的数据证实 PDGFRB 在转移性髓母细胞瘤中优先表达，并表明它可能被证明可用作该疾病的预后标志物和治疗靶标。

波默罗伊等人（2002 年）通过开发基于来自 99 个患者样本的 DNA 微阵列基因表达数据的系统来解决中枢神经系统肿瘤分类的问题。他们证明，髓母细胞瘤在分子上不同于其他脑肿瘤，包括原始神经外胚层肿瘤（PNET）、非典型畸胎样/横纹肌瘤（ 609322 ）和恶性神经胶质瘤。他们还发现了支持通过激活 Sonic Hedgehog 通路从小脑颗粒细胞衍生髓母细胞瘤的证据（见600725）。波默罗伊等人（2002）进一步表明，根据诊断时肿瘤的基因表达谱，髓母细胞瘤儿童的临床结果是高度可预测的。恶性神经胶质瘤明显可与髓母细胞瘤分开，因为它们表达星形细胞和少突胶质细胞谱系的典型基因。髓母细胞瘤表达 ZIC（ 600470 ）和 NSCL1（ 162360 ），编码对小脑颗粒细胞特异的转录因子。波默罗伊等人（2002）提出髓母细胞瘤，而不是 PNET，来自小脑颗粒细胞，或者激活了小脑颗粒细胞的转录程序。

哈拉汉等人（2003）确定类视黄醇引起髓母细胞瘤细胞的广泛凋亡。在异种移植模型中，类视黄醇在很大程度上消除了肿瘤的生长。Hallahan 等人使用受体特异性类视黄醇激动剂（2003）定义了由类视黄醇敏感细胞系中所有活性类视黄醇诱导的 mRNA 子集。他们还将 BMP2（ 112261 ）确定为类视黄醇活性的候选介质。BMP2 蛋白诱导髓母细胞瘤细胞凋亡，而 BMP2 拮抗剂 Noggin（ 602991 ）阻断类视黄醇和 BMP2 诱导的细胞凋亡。BMP2 还诱导 p38 MAPK（ 600289），这是 BMP2 和类视黄醇诱导的细胞凋亡所必需的。当用 BMP2 处理或与类维生素 A 敏感的髓母细胞瘤细胞一起培养时，类维生素 A 抗性髓母细胞瘤细胞会发生凋亡。因此，类视黄醇诱导的 BMP2 表达对于类视黄醇反应性细胞的凋亡是必要和充分的，并且类视黄醇敏感细胞的 BMP2 表达足以诱导周围的类视黄醇抗性细胞凋亡。

梁等人（2004）证明 BMI1（ 164831 ）在小鼠和人类增殖的小脑前体细胞中强烈表达。Leung 等人使用 Bmi1-null 小鼠（2004 年）证明了 BMI1 在体内和体外颗粒细胞前体的克隆扩增中的关键作用。通过激活 Shh 通路，这些祖细胞的增殖失调导致髓母细胞瘤的发展。梁等人（2004）还证明了 BMI1 和 PTCH1 的相关过表达（ 601309），提示 SHH 通路激活，在很大一部分原发性人髓母细胞瘤中。连同在小脑颗粒细胞培养物中加入 Shh 或过表达 Shh 靶 Gli1 时 Bmi1 表达的快速诱导，Leung 等人（2004）得出结论，他们的研究结果表明 BMI1 过表达是髓母细胞瘤发病机制中的一种替代或附加机制，并强调了含 BMI1 的多梳复合物在小脑前体细胞增殖中的作用。

因为果蝇 Cic（ 612082 ）已显示通过转录抑制介导 c-erbB（EGFR；参见131550 ）信号传导，Lee 等人（2005）研究了人类 CIC 在髓母细胞瘤中的表达，其中高水平的 ERBB2（ 164870 ）和 ERBB4（ 600543））与不良预后相关。人类正常和恶性脑的计算机 SAGE 分析表明，髓母细胞瘤表现出最高水平的 CIC 表达，并且该表达通常在中枢神经系统肿瘤中最常见。RT-PCR 和原位杂交证实了 CIC 在肿瘤细胞中的表达，尽管不同髓母细胞瘤亚型的表达水平不同。在小鼠出生后发育的小脑中，计算机分析和原位杂交表明 Cic 表达与小脑颗粒细胞前体的成熟谱之间存在很强的相关性。

诺斯科特等人（2009）使用高分辨率 SNP 基因分型来识别 212 个髓母细胞瘤肿瘤中基因组获得和损失的区域。有 15 种已知癌基因的局灶性扩增和 20 种已知肿瘤抑制基因的局灶性缺失，大多数以前与髓母细胞瘤无关。在靶向组蛋白赖氨酸甲基化，特别是 H3 组蛋白（见602810）赖氨酸 9（ H3K9 ）的基因中，有几种扩增和纯合缺失，包括高度集中的遗传事件。体外研究表明，恢复控制 H3K9 甲基化的基因的表达大大减少了髓母细胞瘤细胞的增殖。诺斯科特等人（2009）假设组蛋白代码的缺陷控制可能有助于髓母细胞瘤的发病机制。

帕森斯等人（2011）使用高密度微阵列搜索拷贝数改变，并使用 Sanger 测序在一组 22 个髓母细胞瘤中对所有已知的蛋白质编码基因和 microRNA 基因进行测序。帕森斯等人（2011 年）发现，平均每个肿瘤有 11 处基因改变，比当时已测序的成人实体瘤少 5 到 10 倍。除了 Hedgehog（见600725）和 Wnt 通路（见164820）的改变外，他们的分析还发现了在髓母细胞瘤中未知的基因。最值得注意的是，组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶基因 MLL2（ 602113 ）或 MLL3（ 606833 ）的失活突变）在 16% 的髓母细胞瘤患者中发现。帕森斯等人（2011）得出结论，他们的结果证明了成人和儿童癌症的遗传景观之间的关键差异，强调发育途径的失调是髓母细胞瘤的重要机制，并确定了特定类型的组蛋白甲基化在人类肿瘤发生中的作用。

吉布森等人（2010）提供的证据表明髓母细胞瘤的离散亚型包含 WNT 通路效应子 CTNNB1 中的激活突变（ 116806）从背侧脑干细胞产生于小脑外。他们发现标记人类 WNT 亚型髓母细胞瘤的基因在下菱形唇和胚胎背侧脑干中的表达频率高于在上菱形唇和发育中的小脑中的表达。MRI 和术中报告显示人类 WNT 亚型肿瘤浸润脑干背侧，而 SHH 亚型肿瘤位于小脑半球内。Ctnnb1 中的激活突变对小脑中的祖细胞群几乎没有影响，但会导致细胞在胚胎背侧脑干上的异常积累，其中包括异常增殖的 Zic1+ 前体细胞。这些损伤在所有突变的成年小鼠中都存在；此外，15％的病例中，TP53（191170）被同时删除，它们发展成髓母细胞瘤，概括了人类 WNT 亚型髓母细胞瘤的解剖结构和基因表达谱。Gibson 等人的数据（2010）提供了第一个证据表明髓母细胞瘤的亚型具有不同的细胞起源，并解释了 SHH 和 WNT 亚型髓母细胞瘤之间显着的分子和临床差异。

在他们的评论中，克劳福德等人（2007）概述了髓母细胞瘤的分子生物学。

猜猜等人（2008 年）回顾了髓母细胞瘤恶性肿瘤中多种信号通路的参与，重点关注它们的失调模式、预后价值、功能效应、细胞和分子作用机制以及对治疗的影响。

▼ 临床管理

伯曼等人（2002）研究了hedgehog通路拮抗剂环巴胺在髓母细胞瘤临床前模型中的治疗效果，髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤。环巴胺治疗小鼠髓母细胞瘤细胞在体外阻断增殖并诱导基因表达的变化，这与神经元分化的开始和神经元干细胞样特征的丧失一致。该化合物还在体内引起小鼠肿瘤同种异体移植物的消退，并诱导新切除的人髓母细胞瘤细胞快速死亡，而不是其他脑肿瘤，因此确定了hedgehog通路活性在髓母细胞瘤生长中的特定作用。

鲁丁等人（2009）描述了一名 26 岁男性患有转移性髓母细胞瘤，该患者对多种治疗无效。肿瘤样本的分子分析显示hedgehog通路的激活，杂合性缺失和编码patched-1（PTCH1; 601309 ）的基因的体细胞突变，patched-1是hedgehog信号传导的关键负调节因子。该患者接受了一种新型的刺猬通路抑制剂 GDC-0449 治疗，治疗导致肿瘤快速但短暂的消退和症状减轻。

▼ 测绘

17号染色体上的髓母细胞瘤基因座

髓母细胞瘤的位点可能对应到染色体 17p。在髓母细胞瘤的细胞遗传学研究中以高频率观察到等染色体 17q。通过使用限制性片段长度多态性的研究，Cogen 等人（1990）显示 45% 的髓母细胞瘤中 17p 序列的杂合性缺失。这一发现预示着对治疗的不良临床反应。此外，缺失可以定位到 17p13.1-p12，在结肠癌患者的肿瘤标本中显示等位基因缺失的相同染色体区域，以及 p53 基因（ 191170 ）被定位到的相同区域.然而，使用变性梯度凝胶电泳和直接测序，Cogen 等人（1992）仅在 20 个髓母细胞瘤标本中的 2 个中检测到 p53 突变。此外，对这 20 个样本的额外 RFLP 研究显示，在更远端和不同的位点 17p13.3 处杂合性缺失。

▼ 分子遗传学

髓母细胞瘤中的 BRCA2 突变

Reid 等人在 2 位兄弟中出现了 Wilms 瘤（ 194070 ）和脑瘤（2005）确定了 2 个截断 BRCA2 突变（600185.0027和600185.0031）。一名男孩患有复发性髓母细胞瘤。

具有广泛结节性（MBEN）的促纤维增生性髓母细胞瘤和髓母细胞瘤中的 SUFU 突变

巴亚尼等人（2000）表明 10q24 上的杂合性缺失（LOH）在髓母细胞瘤中很常见，这表明该区域包含一个或多个肿瘤抑制基因。泰勒等人（2002）报道了携带 SUFU 基因（ 607035 ）的种系和体细胞突变并伴有野生型等位基因的 LOH 的髓母细胞瘤儿童。其中一些突变编码了不能将 GLI 转录因子（ 165220 ）从细胞核输出到细胞质的截短蛋白，从而导致 SHH 信号传导激活。因此，SUFU 是一种肿瘤抑制基因，通过调节 SHH 信号通路（MB-SHH）使个体易患髓母细胞瘤。泰勒等人（2002）注意到所有 4 个具有 SUFU 截断突变的髓母细胞瘤都属于促纤维增生亚型。促纤维增生性肿瘤约占髓母细胞瘤的 20% 至 30%，具有比“经典”髓母细胞瘤更多的结节结构，并且可能具有更好的预后。SHH 通路的激活在促纤维增生性髓母细胞瘤中特别高，如 SHH 靶基因 GLI、SMOH（ 601500 ）和 PTCH 的表达增加所示。

Brugieres 等人（2010 年）在 2 个不相关的家庭中发现了种系截短 SUFU 突变，其中有几个 3 岁以下儿童被诊断为髓母细胞瘤（607035.0005和607035.0006，分别）。2个家族的25个突变携带者中，7个发生髓母细胞瘤；在回顾组织学的 5 个肿瘤中，3 个被归类为具有广泛结节性（MBEN）的髓母细胞瘤，2 个为典型的促纤维增生/结节性髓母细胞瘤。接受检查的两个家族的21名突变携带者中均未发现明显的痣样基底细胞癌综合征的身体特征，其中11名患者接受了脑部MRI检查。来自每个家族的 1 个肿瘤的 SUFU 序列分析证实，在肿瘤 DNA 中仅检测到突变等位基因，从而证明野生型等位基因的丢失并支持 SUFU 的肿瘤抑制作用。

髓母细胞瘤中的 ELP1 突变

瓦扎克等人（2020）分析的所有蛋白质编码基因，鉴定和复制罕见的种系失功能横跨编码基因延伸物复合蛋白-1变体（ELP1; 603722）在儿科患者与髓母细胞瘤音猬亚组的14％（MB-嘘）。亲子和家系分析确定了 2 个具有杂合种系 ELP1 突变和小儿髓母细胞瘤病史的家庭（603722.0004和603722.0005）。ELP1 是最常见的髓母细胞瘤易感基因，它使 MB-SHH 儿科患者的遗传易感性患病率增加至 40%。ELP1 相关的髓母细胞瘤仅限于 SHH-α 亚型，其特征是由于染色体臂 9q 的体细胞丢失导致 ELP1 的普遍双等位基因失活。大多数 ELP1 相关的髓母细胞瘤也表现出 PTCH1 的体细胞改变（ 601309 ）。来自 ELP1 相关 MB-SHH 患者的肿瘤的特征在于不稳定的延伸器复合物、延伸器依赖性 tRNA 修饰的丧失、密码子依赖性翻译重编程和未折叠蛋白反应的诱导，这与由于延伸器缺乏导致的蛋白质稳态丧失一致在模型系统中。

髓母细胞瘤中的体细胞突变

在来自散发性疾病患者的 46 例髓母细胞瘤中，Huang 等人（2000）确定了 2 例 APC 基因体细胞突变和 4 例 β-连环蛋白基因体细胞突变。这项研究提供了第一个证据表明 APC 突变在散发性髓母细胞瘤的一个子集中起作用。

为了识别驱动髓母细胞瘤的突变，Robinson 等人（2012）对 37 个肿瘤的整个基因组进行了测序，并匹配了正常的血液。在另外 56 个髓母细胞瘤中对这一发现集中的 136 个含有体细胞突变的基因进行了测序。在与髓母细胞瘤无关的 41 个基因中检测到复发性突变；在不同的疾病亚组后生机械的几个专门的不同的组件，例如在子组3和4中组蛋白3第27位赖氨酸（H3K27）和H3K4三甲基化的调节剂（例如，KDM6A，300128和ZMYM3，300061），和β-连环蛋白- 1（CTNNB1; 116806 ） WNT 亚组肿瘤中相关的染色质重塑物（例如，SMARCA4、603254和 CREBBP，600140）。对产生 WNT 亚组肿瘤的小鼠下菱形唇祖细胞的突变进行建模，确定了维持这种细胞谱系的基因（DDX3X; 300160 ），以及在肿瘤发生中启动（CDH1; 192090 ）或协同（PIK3CA; 171834 ）的突变基因。罗宾逊等人（2012）得出结论，他们的数据为髓母细胞瘤亚组的发病机制提供了重要的新见解，并突出了治疗开发的目标。

诺斯科特等人（2012）报道了 1,087 个独特的髓母细胞瘤中的体细胞拷贝数异常。这些拷贝数变异在髓母细胞瘤中很常见，并且主要是亚组富集的。最常见的局灶拷贝数增加区域是 SNCAIP（ 603779 ）的串联重复，这是一种与帕金森病（ 168600 ）相关的基因，它被严格限制在 4-α 组。PVT1（ 165140 ）的复发易位，包括 PVT1-MYC（ 190080 ）和 PVT1-NDRG1（ 605262 ），由染色体碎裂引起，仅限于第 3 组。许多可靶向的体细胞拷贝数异常，包括靶向 TGF-β（ 190180）的复发事件）第 3 组中的信号传导和第 4 组中的 NF-kappa-B（参见164011 ）信号传导为合理的靶向治疗提出了未来的途径。

琼斯等人（2012）描述了对 125 个肿瘤-正常对的综合深度测序分析，该分析是作为国际癌症基因组联盟（ICGC） PedBrain 肿瘤项目的一部分进行的。四倍体被确定为第 3 组和第 4 组髓母细胞瘤的常见早期事件，并且观察到患者年龄和突变率之间存在正相关。几个回复突变进行鉴定，无论是在公知的髓母细胞瘤有关的基因（CTNNB1; PTCH1，601309 ; MLL2，602113 ; SMARCA4）和先前未关联到此肿瘤（DDX3X基因; CTDNEP1，610684 ; KDM6A，TBR1; 604616），通常以特定于子组的模式。RNA测序证实了这些改变，并揭示了据他们所知，第一个确定的髓母细胞瘤融合基因的表达。染色质修饰剂在所有亚组中经常发生变化。

Pugh 等人使用 92 对原发性髓母细胞瘤/正常对的全外显子组测序（2012）观察到，总体而言，髓母细胞瘤的突变率与其他儿科肿瘤一致，中位数为每兆碱基 0.35 个非沉默突变。普格等人（2012）确定的12个基因在统计学显著频率，包括在髓母细胞瘤先前已知的突变基因，例如CTNNB1，PTCH1，MLL2，SMARCA4和TP53（突变191170）。在 RNA 解旋酶基因 DDX3X（通常与 CTNNB1 突变同时发生）和核共抑制因子（N-CoR）复合基因 GPS2（ 601935 ）、BCOR（ 300485 ）和 LDB1（ 603451 ）中新发现了复发性体细胞突变。普格等人（2012 年）表明突变 DDX3X与突变但不是野生型 β-连环蛋白相结合，可增强转录因子（TCF4；602272）启动子的反式激活并增强细胞活力。普格等人（2012）得出结论，他们的研究揭示了 WNT、hedgehog、组蛋白甲基转移酶和 N-CoR 通路在髓母细胞瘤和该疾病特定亚型内的改变，并提名 RNA 解旋酶 DDX3X 作为髓母细胞瘤中致病性 β-连环蛋白信号传导的一个组成部分.

诺斯科特等人（2017）分析了 491 个已测序的髓母细胞瘤样本的体细胞景观和 1,256 个表观遗传学分析病例的分子异质性，并确定了包括新的可操作目标在内的亚组特异性驱动改变。第 3 组髓母细胞瘤患者的特征是 MYC（ 190080 ）扩增。新的分子亚型针对特定的驱动事件进行了差异富集，包括针对 KBTBD4（ 617645 ）的热点框内插入和在 SNCAIP 基因（ 603779 ）中高度复发、刻板串联重复的患者中激活 PRDM6 的“增强子劫持”事件，受限到第 4 组。Northcott 等人（2017）得出的结论是，将整合基因组学应用于来自单个儿童癌症实体的大量临床样本揭示了一系列癌症基因和生物学相关的亚型多样性，它们代表了治疗髓母细胞瘤患者的有吸引力的治疗靶点。

铃木等人（2019）报道了由 SHH（ 600725 ）体细胞突变引起的约 50%（109 个中的 56 个）髓母细胞瘤中 U1 剪接体小核 RNA（U1 snRNAs ; 180680 ）的高度复发热点突变（r.3A-G ）。这些突变在髓母细胞瘤的其他亚组中不存在，Suzuki 等人（2019）在包括 36 种其他肿瘤类型的 2,442 种癌症中，只有一种发现了 U1 snRNA r.3A-G 突变。突变发生在 97% 的成人（SHH-δ 亚型）和 25% 的患有 SHH 髓母细胞瘤的青少年（SHH-α 亚型）中，但在婴儿的 SHH 髓母细胞瘤中基本不存在。U1 snRNA 突变发生在 5-prime 剪接位点结合区域，snRNA 突变肿瘤显着破坏了 RNA 剪接和过多的 5-prime 隐蔽剪接事件。通过突变体U1 snRNA的介导的选择性剪接失活的肿瘤抑制基因PTCH1（601309）和活化的癌基因GLI2（165230）和CCND2（123833）。

髓母细胞瘤中 DMBT1 的缺失

莫伦豪尔等人（1997）将 DMBT1 基因（ 601969 ）鉴定为髓母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤肿瘤组织以及脑肿瘤细胞系中染色体 10q25.3-q26.1 的纯合基因内缺失位点。

▼ 动物模型

马里诺等人（2000）通过 Cre-LoxP 介导的小脑外颗粒层（EGL）细胞中 Rb（RB1; 614041 ）和 p53 肿瘤抑制基因的失活，生成了髓母细胞瘤小鼠模型。在星形胶质细胞和发育中的小脑 EGL 的未成熟前体细胞中都发现了由 Gfap（ 137780 ）启动子驱动的 Cre介导的重组。在 p53-null 背景中 Gfap-Cre 介导的 Rb 失活产生的小鼠产生了具有典型髓母细胞瘤特征的小脑高度侵袭性胚胎肿瘤。这些肿瘤早在 7 周龄时就在分子层的外表面上被识别出来，对应于 EGL 细胞在发育过程中的位置。马里诺等人（2000）得出结论，Rb 的功能丧失对于小鼠髓母细胞瘤的发展是必不可少的，并表示他们的结果强烈支持髓母细胞瘤起源于位于 EGL 中的多能前体细胞的假设。