黑皮质素 3 受体

甘茨等人（1993）确定了识别黑皮质素核心七肽序列的第三种黑皮质素受体（MC1 和 MC2 分别参见155555和202200。）该受体在大脑、胎盘和肠道组织中表达，但不在肾上腺皮质或黑素细胞中表达。

库克等人（2008）指出，361 个氨基酸的 MC3R 蛋白是一种具有 7 个跨膜结构域的 G 蛋白偶联受体。

塔诺等人（2012）发现 MC3R 的翻译优先发生在第二个框内 ATG 密码子上，从而推导出 323 个氨基酸的蛋白质。第二个 ATG 密码子，但不是第一个，在进化上是保守的。COS-7 细胞中的转染研究表明，使用第二个 ATG 密码子会产生膜蛋白。

公园等人（2014）确定 MC3R 的第一个非编码外显子从第二个保守的 ATG 密码子指导人类 MC3R 的翻译。推导出的 323 个氨基酸的蛋白质表达为膜蛋白。在转染的极化 MDCK 犬肾细胞中，MC3R 定位于或邻近于顶膜。实验性缺乏外显子 1 导致 MC3R 从第一个非保守的 ATG 密码子开始表达，产生一个 360 个氨基酸的蛋白质，在细胞质中定位异常。公园等人（2014）假设第一个 ATG 可能与上游 ORF 相关，该上游 ORF 调节来自第二个 ATG 的主要 ORF 的表达。

▼ 基因结构

库克等人（2008）指出 MC3R 基因包含 1 个编码外显子。

公园等人（2014）确定 MC3R 基因有 2 个外显子并且跨度至少为 1.6 kb。第一个外显子是非编码的。

▼ 测绘

甘茨等人（1993）通过荧光原位杂交将 MC3R 基因定位到染色体 20q13.2-q13.3。通过荧光原位杂交，Magenis 等人（1994）将 MC3R 基因分配给 20q13.2；他们通过研究亚种间回交作图小组，将小鼠中的同源基因分配给第 2 号染色体。值得注意的是，这种神经受体的基因与人类良性新生儿癫痫（EBN1; 121200 ）的基因座位于同一区域，并且靠近小鼠的 El-2 癫痫易感基因座。通过研究种间回交，Malas 等人（1994）还证明了小鼠同源物对应到 2 号染色体。

▼ 基因功能

海斯勒等人（2002）发现 MC4R（ 155541 ）和 MC3R 的遗传或药理学阻断足以减弱 d-FEN（D-芬氟拉明）阈值剂量的厌食功效，这表明靶向这些下游黑皮质素途径的药物可能部分地在类似于 d-FEN 的方式来减少食物摄入和体重，副作用更少。

塔诺等人（2012）发现从第二个 ATG 密码子而不是第一个 ATG 密码子翻译的 MC3R 在 COS-7 细胞的细胞膜上表达，并响应 NDP-α-MSH 刺激产生 cAMP。

公园等人（2014）发现，在没有 MC3R 的情况下，辅助蛋白 MRAP2（ 615410 ）定位于极化 MDCK 细胞的细胞质。当共表达时，MC3R 和 MRAP2 定位于顶膜，在那里它们部分重叠。

▼ 分子遗传学

在一个 13 岁的肥胖（见 BMQ9；602025）女孩和她的父亲中，Lee 等人（2002）鉴定了MC3R 基因中的杂合突变（I183N; 155540.0001 ）。Tao 和 Segaloff（2004）对 I183N 突变体的功能表征显示完全缺乏响应激动剂刺激的信号传导。

门卡雷利等人（2008）对 290 名肥胖个体和 215 名正常体重对照的 MC3R 基因进行了测序，并分别鉴定了 3 名肥胖个体中存在的 3 个杂合突变，这些突变在对照中不存在（参见例如155540.0002）。尽管可供研究的家庭成员数量有限，但突变与肥胖表型似乎存在共同分离。

对不同人群（包括法国高加索人）的非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM; 125853 ）的家族遗传研究提出了 NIDDM 与染色体20q13 相关的证据（见603694），其中 MC3R 基因作图。哈尼等人（2001）评估了 MC3R 基因在一大群患有 NIDDM 的法国家庭中的变异，并确定了 MC3R 基因中的 thr6-to-lys（T6L）和 val81-to-ile（V81I）变体。这两种完全连锁不平衡的变体也存在于非糖尿病对照中。基于关联和家族连锁不平衡测试结果，作者指出这些 MC3R 基因编码变体与糖尿病或肥胖症无关。哈尼等人（2001）得出的结论是，在血糖正常受试者的口服葡萄糖耐量测试期间，这些变体与胰岛素和葡萄糖水平略微相关。

冯等人（2005 年）分析了 190 名超重和 160 名非超重儿童的 MC3R 基因，发现 29 名（8.2%）儿童是 T6L 和 V81I 变体的双纯合子。双纯合子儿童（lys/lys 和 ile/ile）明显更重（p 小于 0.0001），体脂更多（p 小于 0.001），血浆瘦素（p 小于 0.0001）和胰岛素浓度（p小于 0.001）和比野生型或杂合子儿童更大的胰岛素抵抗（p 小于 0.008）。这两种序列变异在非裔美国人中比在白种人儿童中更常见。

鲁塔宁等人（2007 年）在一项对 216 名芬兰中年非糖尿病受试者的横断面研究中研究了 T6L 和 V81I MC3R 多态性，这些受试者是 2 型糖尿病患者的后代。与 thr/thr6 和 val/val81 基因型的受试者相比，lys6 和 ile81 等位基因的携带者在空腹状态下的脂质氧化率和葡萄糖氧化率显着降低。鲁塔宁等人（2007）得出结论，MC3R 的 SNP 可以调节底物氧化和第一期胰岛素分泌。

Cooke 等人使用全基因组连锁和位置图对混合种族血统的南非人和来自马拉维北部的非洲人中受结核病影响的同胞对进行定位（2008）在染色体 20q13.31-q33（MTBS3; 612929 ）上发现了一个新的假定结核易感基因座。在一项针对西非受试者的病例对照研究中，染色体 20q13.31-q33 的详细 SNP 作图揭示了疾病与 MC3R 和 CTSZ（ 603169 ）基因中的SNP 相关的证据。MC3R 基因（ rs3827103 ）中+241G-A SNP 的 A 等位基因的纯合性，它在蛋白质中产生 V81I 取代（ Cooke, 2009），赋予对结核病的抵抗力。相比之下，CTSZ 基因（rs34069356）的 3 素 UTR 中 TC SNP 的 C 等位基因的纯合性与结核病的易感性相关。

塔诺等人（2012）报道 MC3R 的翻译优先发生在第二个框内 ATG 密码子。N 末端截短的蛋白质将缺乏 thr6，使得该位置的变异不太可能影响蛋白质功能。

▼ 动物模型

遗传和药理学研究确定了 MC4R 在调节能量稳态中的作用。MC3R 在下丘脑中高水平表达。陈等人（2000）通过研究 Mc3r 缺陷（Mc3r -/-）小鼠评估了 MC3R 在能量稳态中的潜在作用，并比较了两种基因缺陷小鼠中 Mc3r 和 Mc4r 的功能。在 4 到 6 个月大时，Mc3r -/- 小鼠的脂肪量增加，瘦肉量减少，并且比野生型同窝小鼠具有更高的饲料效率，尽管它们处于低食状态并保持正常的代谢率（饲料效率是体重增加与食物摄入量的比值。）随着脂肪量的增加，Mc3r -/- 小鼠出现高瘦素血症，而雄性 Mc3r -/- 小鼠出现轻度高胰岛素血症。他们没有表现出显着改变的皮质酮或总甲状腺素（T4）水平。缺乏 Mc3r 和 Mc4r 的小鼠明显比 Mc4r -/- 小鼠重。陈等人（2000）得出结论，Mc3r 和 Mc4r 在调节能量稳态中发挥着非冗余作用。Cummings 和 Schwartz（2000）表明，这些研究表明 2 种黑皮质素受体同工型通过不同和互补的机制减轻体重。Mc4r 调节食物摄入和可能的能量消耗，而 Mc3r 影响饲料效率和燃料储存转化为脂肪的请求。

▼ 等位基因变体（ 2 示例）：

.0001 肥胖（BMIQ9），易感性
MC3R、ILE183ASN
在一个 13 岁的肥胖女孩（BMIQ9; 602025 ）和她的父亲中，Lee 等人（2002）确定了 548T-A 颠换，导致 ile183 到 asn（I183N）替换。在 41 名无关的肥胖儿童中对 MC3R 基因进行了测序，并通过等位基因特异性 PCR 分析了来自非肥胖个体的 121 个 DNA 样本的这种新型序列变体。I183N 突变仅在先证者和她的父亲中发现，尽管所有 4 个家庭成员都是肥胖的。在 121 个对照样本中未发现序列变体。先证者的体脂百分比很高（49%），但父亲只有 30%。没有明显的表型特征。与没有 MC3R 基因突变的其他 40 名肥胖受试者相比，胰岛素敏感性明显更高。李等人（2002）得出的结论是 2 个相关杂合子的表型之间的差异，以及在没有突变的其他家庭成员中观察到的肥胖表明，肥胖是由环境、行为和多种遗传因素的不同组合引起的，即使在同一个家庭中也是如此。

Tao 和 Segaloff（2004）报告说，I183N 突变完全缺乏响应激动剂刺激的信号传导，尽管它以正常的亲和力结合配体并且容量仅略有下降。野生型和I183N MC3Rs 的共表达表明I183N 不对野生型MC3R 施加显性负活性。作者得出结论，这些结果支持了这样的假设，即 MC3R 突变可能是导致肥胖易感性的遗传因素，可能是由于单倍体不足。I183 的进一步突变揭示了激动剂诱导的 MC3R 激活中对 I183 的离散要求。

通过在 HEK293 细胞中表达，Rached 等人（2004）发现 I183N 突变消除了 MC3R 对 NDP-MSH 刺激的 cAMP 反应。野生型蛋白与突变 MC3R 浓度增加的共表达表明 I183N 突变发挥显性负效应。共聚焦显微镜显示荧光标记的野生型，但不是突变型，MC3R 在质膜和核周位置表达。

.0002 肥胖（BMIQ9），易感性
MC3R、ILE335SER
Mencarelli 等人的 BMI 为 39（BMIQ9; 602025 ）的 56 岁女性（2008）确定了 MC3R 基因中 1004T-G 颠换的杂合性，导致高度保守区域的 ile335 到 ser（I335S）取代。她57岁的哥哥也是该突变的杂合子，有早发性肥胖病史，尽管持续节食，但对减肥的抵抗力很强；相比之下，她未携带突变的 62 岁姐姐的 BMI 为 26，并且没有肥胖病史。体外表达研究表明，I335S 突变导致功能完全丧失。I335S 转染的 COS-7 细胞显示出弥漫性细胞质染色，表明受体在细胞内滞留。

门卡雷利等人（2011）确定了 2 名高加索肥胖患者、1 名法国人和 1 名意大利人的 I335S 突变的杂合性。体外功能分析表明，I335S 突变导致受体完全失活。