黑皮质素 4 受体

甘茨等人（1993）克隆了 7 跨膜 G 蛋白连接受体的黑皮质素受体家族的第四个成员。通过Northern印迹分析和原位杂交，发现黑皮质素4受体（MC4R）主要在脑中表达；它的表达在肾上腺皮质、黑素细胞和胎盘中明显缺失。转染到 COS-1 细胞和 L 细胞中的 MC4R 对不同黑皮质素的反应谱将其与先前描述的黑皮质素受体区分开来（见155555，202200，和155540。）MC4R是一个333氨基酸由单个外显子编码（蛋白质Yeo等人，1998）。

▼ 测绘

通过荧光染色体原位杂交，Gantz 等人（1993）将 MC4R 基因定位于染色体 18q21.3。通过荧光原位杂交（FISH），Magenis 等人（1994）将 MC4R 基因定位到 18q22。Sundaramurthy 等人使用 FISH 和辐射混合绘图（1998）将 MC4R 基因定位于 18q22。

▼ 基因功能

无义介导的衰变（NMD） 抑制无义或移码突变 mRNA 的积累，从而最大限度地减少具有潜在显性负效应的截短蛋白质的合成。布罗克等人（2002）研究了 MC4R 的无义突变转录本的 NMD 敏感性。MC4R 转录本的无义突变变体是稳定的并表达在转染细胞的裂解物中可检测到的截短蛋白质。作者假设，天然无内含子 MC4R 基因不需要剪接可能使其从 NMD 中逃脱。

通过结合药理学、分子遗传学、电生理学和喂养研究，Mineur 等人（2011）发现下丘脑 α-3（ 118503 ）-β-4（ 118509 ） 烟碱乙酰胆碱受体的激活导致阿黑皮质素原（POMC; 176830 ） 神经元的激活。POMC 神经元和随后的黑皮质素 4 受体激活对于烟碱诱导的小鼠食物摄入减少至关重要。Mineur 等人的研究（2011）证明尼古丁通过影响下丘脑黑皮质素系统来减少食物摄入和体重，并确定了与尼古丁诱导的食欲下降有关的关键分子和突触机制。

林等人（2012）表明，由于黑皮质素 4 受体的激活，小鼠的慢性压力会降低表达D1 多巴胺受体（DRD1; 126449 ） 的伏隔核中等棘神经元上的兴奋性突触的强度。通过在体内阻断这些黑皮质素-4受体介导的突触变化，可以防止压力引起的快感缺乏行为测量的增加，但不会增加行为绝望的测量。林等人（2012 年）得出结论，压力诱发的快感缺失需要伏隔核中的神经肽触发的、细胞类型特异性的突触适应，并且不同的回路适应介导压力诱发的抑郁症的其他主要症状。

在小鼠中，Ghamari-Langroudi 等人（2015）表明，α-黑素细胞刺激素（α-MSH; 见176830 ） 和刺鼠相关蛋白（AGRP; 602311 ） 可以孤立调节下丘脑室旁核（PVN） 神经元的放电活动。G-α-s（见139320）信号通过配体诱导的 Mc4r 偶联关闭内向整流钾通道 Kir7.1（603208）。此外，Agrp 是一种偏向激动剂，它通过与 Mc4r 结合并打开 Kir7.1 使神经元超极化，这与它对 α-Msh 结合的抑制无关。因此，Kir7.1 信号似乎是黑皮质素介导的 PVN 内能量稳态调节的核心。Mc4r 与 Kir7.1 的偶联可以解释黑皮质素信号传导控制能量稳态的不寻常方面，包括 Mc4r 的基因剂量效应和 Agrp 对食物摄入的持续影响。

通过对小鼠的分子和遗传分析，Mosialou 等人（2017）将 lipocalin-2（LCN2; 600181 ）鉴定为富含成骨细胞的分泌蛋白。小鼠的功能丧失和获得实验表明，成骨细胞衍生的 LCN2 通过诱导胰岛素分泌来维持葡萄糖稳态，并提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。此外，成骨细胞衍生的 Lcn2 抑制食物摄入。Lcn2 穿过血脑屏障，与下丘脑室旁和腹内侧神经元中的 Mc4r 结合，并激活 Mc4r 依赖性厌食（食欲抑制）通路。Mosialou 等人（2017）得出的结论是，他们的结果将 Lcn2 鉴定为具有代谢调节作用的骨源性激素，以 MC4R 依赖性方式抑制食欲，并表明对食欲的控制是骨的内分泌功能。

西尔吉等人（2018）指出，当在无纤毛异源细胞中表达时，MC4R 定位于细胞膜。然而，他们发现具有 C 末端 GFP 标签的人类 MC4R 在体外纤毛细胞中定位于初级纤毛。作者使用转基因小鼠系证实了下丘脑室旁核（PVN） 的表达Sim1（ 603128 ） 的神经元有纤毛。表达 MC4R-GFP 的敲入小鼠的 PVN 共聚焦成像表明，MC4R 与 Adcy3（ 600291 ） 在体内 PVN 神经元子集的初级纤毛共定位。肥胖的人类 MC4R（ 618406） 在小鼠 IMCD3 细胞中表达时，第三个胞内结构域中的相关突变显着降低了纤毛定位。使用转基因小鼠的体内分析显示，其中一种 MC4R 突变蛋白未能与 Adcy3 在初级纤毛处共定位，这表明 MC4R 定位于初级纤毛对其功能至关重要。与对照组相比，在小鼠表达 Mc4r 的神经元的初级纤毛上抑制 Adcy3 会增加它们的食物摄入量，并且足以导致肥胖。

▼ 生化特征

晶体结构

余等人（2020）报道了拮抗剂 SHU9119 结合的人 MC4R 的晶体结构，分辨率为 2.8 埃。Ca（2+） 被确定为与来自受体和肽配体的残基复合的辅因子。细胞外 Ca（2+） 将内源性激动剂 α-黑素细胞刺激激素（α-MSH；参见 POMC，176830）在 MC4R 处的亲和力和效力分别提高了37 倍和 600 倍。MC4R 结晶构建体与离子通道 Kir7.1（KCNJ13; 603208 ）偶联的能力虽然缺乏 cAMP 刺激，但突出了这种信号传导方式的异源三聚体 GTP 结合蛋白孤立机制。余等人（2020） 得出结论，MC4R 是一种结构上不同的 G 蛋白偶联受体（GPCR），与脂质 GPCR 的相似性高于同源肽 GPCR。

▼ 分子遗传学

杨等人（1998 年）和Vaisse 等人（1998）描述了一个严重肥胖（BMIQ20; 618406 ） 的儿童和成人，分别具有 MC4R 基因的杂合突变：儿童中的 4-bp 缺失（ 155541.0001 ） 和成人中的 4-bp 插入（ 155541.0002 ）。突变与肥胖在两个家族中以与常染色体显性遗传一致的模式分离。在常染色体隐性遗传的重度肥胖中发现了分子异常，涉及瘦素基因（ 164160.0001 ）、瘦素受体基因（ 601007.0002 ）、激素原转化酶-1 基因（PC1; 162150.0001 ） 和阿片黑皮质素原基因（POMC;176830.0001）。低促性腺激素性性腺功能减退症与瘦素、瘦素受体和 PC1 基因突变有关，肾上腺功能减退症与 POMC 和 PC1 基因突变有关；身材矮小与瘦素受体基因的突变有关。没有证据表明 MC4R 缺陷受试者的肾上腺功能受损；性发育和生育能力正常，受影响的受试者个子很高，考虑到杂合 Mc4r 缺陷小鼠表现出的线性生长增加，这是令人感兴趣的。

通过 SSCP，Hinney 等人（1999）筛选了 306 名极度肥胖儿童和青少年、25 名健康体重不足的学生、52 名正常体重个体、51 名神经性厌食症住院患者（606788）和 27 名神经性贪食症患者（607499）的 MC4R 基因编码区。鉴定了几个突变，包括导致移码的 4-bp 缺失（ 155541.0001 ），产生截短的蛋白质。这种突变被认为与人类显性遗传的病态肥胖有关。指标患者（体重指数（BMI），42.06 kg/m2；身高，171 cm；年龄，19.6 岁）和她的母亲（BMI，37.55 kg/m2；身高，164 cm；年龄，42.5 岁）都是杂合子对于这次删除。tyr35-to-ter 替换（155541.0003） 在 2 名肥胖先证者中检测到（BMI 分别为 31.29 kg/m2 和 45.91 kg/m2）；这种突变导致了一种截短的蛋白质，它包含了 N 末端的细胞外结构域。两名携带者还显示出顺式中的 asp37-to-val 突变。在这两种情况下，这些突变都是从肥胖的母亲那里遗传的，表明它们形成了单倍型。一名男性肥胖先证者携带 2 个错义突变，在 4 个不同的男性先证者中检测到 4 个不同的错义突变。MC4R 基因的所有突变仅在体重指数均大于 99% 的极度肥胖个体中发现。在所有研究组中发现了相似频率的 ile251-to-leu（I251L） 多态性。作者得出结论，MC4R 突变并不少见。

新浪等（1999）将 MC4R 突变筛查扩展到另外 186 名极度肥胖的儿童和青少年，并确定了一个额外的单倍体不足携带者，使携带突变的肥胖患者总数达到 4 名。他们对这 4 名指示患者的 43 名家庭成员进行了基因分型和表型分析。共鉴定出19个突变携带者。极度肥胖是主要的表型；然而，有 3 名携带者出现中度肥胖。未检测到其他特定的表型异常。在各自的家族中，女性单倍体不足携带者比男性携带者重，这一发现与 Mc4r 基因敲除小鼠的发现相似。

杜伯恩等人（2001）在 63 名不相关的严重肥胖儿童中的 4 名中发现了杂合错义 MC4R 突变（ 155541.0005 - 155541.0008 ）。在任何对照受试者中均未发现相同的突变。肥胖表型的表达在突变阳性家庭成员中是可变的。杜伯恩等人（2001）得出结论，MC4R 突变可能是导致儿童严重肥胖的一个不可忽视的原因，其表达和外显率不同。

雅各布森等人（2002）确定了瑞典肥胖受试者研究、健康、风险因素、运动训练和遗传学（HERITAGE） 家庭研究以及孟菲斯的严重肥胖和正常体重受试者中 MC4R 基因编码区和侧翼区突变的流行率队列。通过直接测序对总共 433 名白人和 95 名黑人受试者（94% 女性）进行了突变筛查。检测到三个先前描述的错义变体和 9 个新的（3 个错义，6 个沉默）变体。他们都没有表现出与肥胖或相关表型显着相关。此外，在 2 名杂合肥胖女性中发现了 2 处新的缺失，预计这些缺失将编码截短的非功能性受体。在肥胖黑人或非肥胖对照中未发现致病突变。此外，该样本中不存在在其他人群中发现的无效突变。作者得出结论，他们的结果不支持普遍的观点，即 MC4R 基因的序列变异是人类肥胖的常见原因。

法鲁奇等人（2003）指出，MC4R 缺乏症是最常见的单基因肥胖症。为了确定导致肥胖的临床谱、遗传模式、基因型-表型相关性和病理生理机制，他们确定了 500 名患有严重儿童肥胖症的先证者中 MC4R 基因的核苷酸序列。在 29 名先证者（5.8%） 中，他们发现了 MC4R 突变（参见，例如，155541.0010 - 155541.0019）; 23个是杂合子，6个是纯合子。突变携带者有严重的肥胖、瘦体重增加、线性生长增加、食欲过盛和严重的高胰岛素血症；纯合子比杂合子受到更严重的影响。具有保留残余信号能力的突变的受试者具有较不严重的表型。因此，MC4R 突变以共显性方式遗传。这些突变受体的信号特性与能量摄入之间的相关性强调了这种受体在控制饮食行为中的关键作用。

通过体外瞬时转染，Yeo 等人（2003 年）检查了人类 MC4R 中 12 种不同突变的功能特性，这些突变会导致严重的家族性早发性肥胖。研究了9个错义突变体，4（包括155541.0013，155541.0014，和155541.0018）是完全无法响应于配体和5被部分受损，产生的cAMP。四个（包括155541.0014和155541.0017）显示细胞表面表达受损，6 个显示配体结合减少。突变蛋白 I316S（ 155541.0016 ） 对 α-MSH 的亲和力降低，但对拮抗性刺鼠相关蛋白（AGRP;602311 ）。没有一个突变通过共转染的野生型受体抑制信号传导。

Lubrano-Berthelier 等人在一组 172 名患有严重儿童肥胖症和肥胖家族史的患者中进行了研究（2003）筛选了 MC4R 基因编码区的突变，并在 3 名患者中鉴定了 3 个杂合 MC4R 突变。对 14 种 MC4R 突变（包括本研究中鉴定的 3 种）的功能分析表明，所有突变都改变了内源性激动剂 α-MSH 对受体的激活（见176830）。Lubrano-Berthelier 等人（2003）进一步证明，超过 80% 的儿童肥胖相关杂合 MC4R 突变导致受体的细胞内保留。

布兰森等人（2003）对瘦素受体（LEPR; 601007 ）的完整 MC4R 编码区和瘦素结合域进行了测序） 在 469 名严重肥胖的白人受试者（370 名女性和 99 名男性）中。正常体重对照组为 15 名女性和 10 名男性，没有节食史或肥胖家族史。在 24 名肥胖受试者（5.1%） 和 1 名对照（4%） 中发现了 MC4R 突变，包括 5 个新变体。24 名具有 MC4R 突变的肥胖受试者中有 20 名在年龄、性别和 BMI 方面与 445 名没有 MC4R 突变的肥胖受试者中的 120 名匹配。所有突变携带者都报告暴饮暴食，相比之下，没有突变的肥胖受试者和没有突变的正常体重受试者的这一比例为 14.2%。在 LEPR 瘦素结合域突变的携带者和非携带者中，暴饮暴食的发生率相似。在编码 α-MSH（MC4R 的配体）的 POMC 区域中未发现突变。List 和 Habener（2003）评论了种族背景对肥胖中 MC4R 突变频率的可能重要性。他们还建议布兰森等人的研究结果（2003 年）应谨慎解释，因为它们不同于早期发现的 MC4R 突变携带者暴食症患病率为 5%（Sina 等人，1999 年）。

在对与肥胖相关的 MC4R 基因中 11 种不同错义突变的详细药理学研究中，Nijenhuis 等人（2003）发现所有突变受体在细胞表面的表达都很差，并且对激动剂的最大反应降低，表明突变损害了受体功能。该研究结果支持了MC4R功能丧失导致肥胖的假设。

欣尼等人（2003）对 808 名极度肥胖的儿童和青少年以及 327 名体重不足或体重正常的对照者进行了 MC4R 基因编码区的突变筛选。肥胖研究组共发现了 16 种不同的错义、无义和移码突变；其中5个是新颖的。体外测定显示，与野生型受体构建体相比，16 种突变中有 9 种导致 cAMP 反应受损。基于功能相关突变的关联检验为阳性（p = 0.006，Fisher 精确检验，单边）。他们还对上述 520 名肥胖年轻指数患者的 1,040 名父母进行了筛查，以进行遗传不平衡测试。功能相关突变的 11 名亲本携带者以 81.8% 的比例遗传了突变（p = 0.033）。

桑蒂尼等人（2004 年）筛选了意大利肥胖受试者的 MC4R 变异体，表明潜在致病突变的患病率为 1.7%。他们报道了一种新的杂合错义突变，它在体外损害了 MC4R 的功能活性。

Valli-Jaakola 等人（2004）筛选了 2 个芬兰队列，包括 56 名患有严重早发性肥胖的儿童（10 岁前身高相对体重大于或等于 70%）和 252 名病态肥胖成人（体重指数大于 40 kg/m2） MC4R 突变。他们在 1 名儿童中发现了一种致病突变（S127L；155541.0021），导致严重的早发性肥胖。他们还鉴定了编码区中的一个新的多态性和编码区外的两个新的变异。

赫伯布兰德等人（2004）将 43 名具有功能相关 MC4R 突变的肥胖先证者的饮食行为与野生型对照进行了比较。检测到 MC4R 变体携带者和野生型对照之间的暴食发作没有显着差异，Hebebrand 等人（2004）得出结论，暴食发作不是 MC4R 突变携带者的显着特征。这种分析不同于布兰森等人的研究（2003 年）因为Hebebrand 等人（2004）仅研究了已证明在体外具有功能相关性的突变携带者，并且不包括开放解读码组中的沉默变体、非翻译区（UTR） 中的变体或 val103-to-ile（V103I ; 155541.0024） 或 I251L 多态性。

Geller 等人在对 520 名肥胖三人组进行的传输/不平衡测试中（2004）出人意料地观察到 MC4R 基因中 103I 等位基因（p = 0.017） 的较低遗传率。来自 7,713 名个体的综合数据的荟萃分析表明 103I 等位基因与肥胖呈负相关（优势比，0.69；p = 0.03）。注意到对肥胖的明显保护作用，作者认为 MC4R 基因的变异可能导致功能的丧失和获得。

通过对来自 2 次大型德国人口调查的数据进行线性回归分析，共有 7,937 名参与者，Heid 等人（2005）发现 V103I 变异的杂合子携带者的 BMI 单位显着降低了 0.52 单位（p = 0.043），这在 3.7% 的参与者中观察到。逻辑回归分析得出 MC4R 变体与高于平均体重的显着负相关（优势比，0.75；p = 0.017）。在肥胖（BMI 大于 30）与非肥胖参与者（优势比，0.69；p = 0.026）的比较中获得了类似的结果。作者得出结论，V103I 多态性可被视为对多基因调节体重有贡献。

Lubrano-Berthelier 等人（2006 年）确定了一组严重肥胖成人中 MC4R 突变的患病率以及成人 MC4R 突变携带者的临床表型和表型-基因型关系。肥胖特异性 MC4R 突变的发生率为 2.6%（95% CI = 1.5-3.7）。MC4R 突变的患病率在儿童期肥胖患者（2.83%）和发病较晚的患者（2.35%）中相似。成年肥胖 MC4R 突变携带者不存在暴食或任何特定临床表型。作者得出结论，突变的 MC4R 功能改变的严重程度，特别是受体的细胞内保留与突变携带者肥胖的严重程度和发病率相关。

欣尼等人（2006）调查了德国基于人群的研究组（KORA-S4） 的 4,068 名个体和 1,003 名德国肥胖成年人（BMI 大于 30 kg/m2） 的 MC4R 突变的流行率和谱。在 27 个 KORA-S4 杂合子个体中检测到 16 个（6 个新的）编码非同义突变。四个突变等位基因导致体外受体功能受损；然而，这 6 个杂合突变携带者中没有一个是肥胖的。在肥胖的成年人中，在 13 个个体中检测到 6 个编码非同义突变和一个无义突变。只有无义突变等位基因导致受体功能受损。作者得出结论，导致功能受损的非同义 MC4R 突变等位基因杂合子的个体并不肥胖，而导致受体功能受损的非同义 MC4R 突变在德国肥胖成年人中很少见（2 比 1，

通过对 289 名早发性肥胖的捷克儿童和青少年的 MC4R 基因编码区进行直接测序，Hainerova 等人（2007）发现 2.4% 的 MC4R 纯合和杂合突变。一种新型变体（C84R） 显示出 MC4R 的 cAMP 信号特性显着降低。MC4R 突变携带者和非携带者对饮食管理的反应相似。

在对 2,684 名印度亚裔和 11,955 名印度亚裔或欧洲血统的个体的 318,237 个胰岛素抵抗和相关表型的 SNP 进行全基因组关联研究中，Chambers 等人（2008）发现位于 MC4R 基因附近的rs12970134与腰围（p = 1.7 x 10（-9））之间存在关联。与野生型相比，风险等位基因的纯合子的腰围大约增加了 2 厘米。作者得出结论，MC4R 附近的遗传变异与肥胖和胰岛素抵抗的风险有关。

路斯等人（2008）对来自 4 个欧洲人群研究和 3 个疾病病例系列的数据进行了荟萃分析，共涉及 16,876 名欧洲血统的个体，发现位于 MC4R 基因下游 188 kb 的rs17782313和成人（p = 2.8 x 10（-15）） 和儿童（p = 1.5 x 10（-8）） 的 BMI。在病例对照分析中，严重儿童肥胖的几率达到 1.30（p = 8.0 x 10（-11）），并且在 660 个家庭中观察到风险等位基因过度传递给肥胖后代。作者得出结论，MC4R 基因附近的常见变异会影响人群水平的脂肪量、体重和肥胖风险。

威勒等人（2009）对 15 项 BMI 的全基因组关联研究进行了荟萃分析，包括 32,387 名参与者，并在另外 14 个包括 59,082 名参与者的队列中跟踪了最高信号。他们强烈证实了与 SNP rs17782313处的 MC4R 的关联，每个等位基因的 BMI 变化为 0.20，总体 P 值为 1.1 x 10（-20）。

哈代等人（2010）在 FTO（610966；rs9939609）和 MC4R 附近（rs17782313）中对 1946 年出生并参与 MRC 国家健康与发展调查的 1,240 名男性和 1,239 名女性进行基因分型。在 2 至 53 岁之间的 11 个时间点记录出生体重，并重复测量或自我报告身高和体重。分层混合模型用于测试在儿童期和青春期（2-20 岁）或成年期（20-53 岁）期间与体重或 BMI 标准差评分（SDS） 的遗传关联是否随年龄而变化。FTO rs9939609之间的关联和 BMI SDS 在儿童期和青春期增强（变化率：0.007 SDS/A-等位基因/年；P 小于 0.001），在 20 岁时达到峰值强度（0.13 SDS/A-等位基因），然后在成年期减弱（-0.003 SDS/A-等位基因/年，p = 0.001）。MC4R rs17782313与体重的相关性强于 BMI；其与儿童和青春期体重的相关性增强（0.005 SDS/C-等位基因/年；p = 0.006），在 20 岁时达到峰值（0.13 SDS/C-等位基因），并在成年期减弱（-0.002 SDS/C-等位基因） /年，p = 0.05）。哈代等人（2010） 得出的结论是，FTO 和 MC4R 中的遗传变异分别在与 BMI 和体重的关联中表现出类似的双相变化，在儿童期至 20 岁时增强，然后随着成年年龄的增加而减弱。

德拉布金等人（2018）测试了一个大型近亲贝都因家族的 16 名成员，其中 4 名患有常染色体隐性早发性肥胖症，并在 MC4R 基因中发现了一种新突变（c.124G-T，E42X），该突变几乎消除了该蛋白质的所有功能域. 该家族纯合子的表型比杂合子的突变严重得多，无论是肥胖程度还是代谢后果（例如甘油三酯）。

▼ 细胞遗传学

据推测，与肥胖相关的 MC4R 突变导致 MC4R 基因功能由于单倍体不足而丧失。科迪等人（1999）研究了 18q 大量缺失个体表型的分子基础。由于其位于 18q21.3，MC4R 基因在本研究中大约三分之一的个体中是半合子的。如果 MC4R 基因的半合子导致单倍体不足诱导的肥胖，那么与那些缺失不包括该基因的个体相比，缺失 18q 且缺失包括 MC4R 基因的个体应该是肥胖的。Cody 等人的数据（1999）表明该基因缺失和未缺失的人在肥胖方面没有差异。因此，MC4R 基因产物必须是单倍体充足的，并且 MC4R 参与肥胖可能反映显性负效应。

海斯勒等人（2002）发现 MC4R 和 MC3R（ 155540 ） 的遗传或药理学阻断足以减弱 d-FEN（D-芬氟拉明）阈值剂量的厌食功效，这表明靶向这些下游黑皮质素途径的药物可能部分地在类似于 d-FEN 的方式来减少食物摄入和体重，副作用更少。

▼ 动物模型

Huszar 等人（1997）发现通过基因靶向在小鼠中使黑皮质素-4 受体失活导致与食欲过盛、高胰岛素血症和高甘氨酸血症相关的成熟期肥胖综合征。该综合征概括了“agouti”综合征的几个特征，这是由于agouti 蛋白（ 600201 ） 的异位表达所致，这是一种通常在皮肤中表达的色素沉着因子。该研究结果确定了小鼠体重调节的一种新信号通路，并支持了一个模型，在该模型中，刺鼠诱导肥胖的主要机制是对黑皮质素-4受体的慢性拮抗作用。

马什等人（1999）发现肥胖 Mc4r -/- 小鼠的瘦素抵抗不会阻止它们对睫状神经营养因子（CNTF; 118945 ）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF; 122560 ） 或尿皮质素（UCN; 600945 ）的厌食作用的反应。）; 或神经肽 Y（NPY; 162640 ） 或肽 YY（PYY; 600781 ）的促食欲（食欲刺激）作用，表明这些神经调节剂孤立或在 Mc4r 信号传导下游起作用。马什等人（1999）表明纯合 Mc4r 缺陷小鼠对黑色素细胞刺激激素（MSH） 样激动剂的厌食作用没有反应，这表明 α-MSH（见176830） 主要通过激活 Mc4r 来抑制进食。

金等人（2000）研究了 MC4R 作为控制猪经济上重要的生长和性能特征的候选基因。他们在黑皮质素受体基因中高度保守的区域中发现了一个错义突变：在对应于人类密码子 298 的位置处发生 G-to-A 转换，将 GAU（asp） 变为 AAU（asn）。asp298 等位基因与较少的背膘厚度、较慢的生长速率和较低的采食量相关。在对来自几个不同猪系的大量个体动物的这种 MC4R 多态性的关联研究中，他们发现 MC4R 基因型与许多系的背膘、生长速率和采食量存在显着关联。作者认为 MC4R 突变（或密切相关的突变）的变异氨基酸残基可能导致 MC4R 功能的显着变化。

陈等人（2000）通过研究 Mc3r 缺陷（Mc3r -/-） 小鼠评估了 MC3R 在能量稳态中的潜在作用，并比较了两种基因缺陷小鼠中 Mc3r 和 Mc4r 的功能。缺乏 Mc3r 和 Mc4r 的小鼠明显比 Mc4r -/- 小鼠重。陈等人（2000）得出结论，Mc3r 和 Mc4r 在调节能量稳态中发挥着非冗余作用。Cummings 和 Schwartz（2000）表明，这些研究表明 2 种黑皮质素受体同工型通过不同和互补的机制减轻体重。Mc4r 调节食物摄入和可能的能量消耗，而 Mc3r 影响饲料效率和燃料储存转化为脂肪的请求。

圣玛丽等人（2000）研究了 Mc4r 缺失小鼠，以确定异常代谢是否会导致它们的迟发性肥胖。无效小鼠的消耗仅限于（即配对喂养）野生型小鼠。空雌性体重保持在野生型和非成对喂养空雌性的中间，而成对喂养使空雄性小鼠的体重正常化。这些和其他发现表明，Mc4r 缺乏会提高热量效率，类似于在刺鼠肥胖综合征和 Mc3r 缺失小鼠中看到的情况。

通过遗传、药理学和解剖学方法的结合，Van der Ploeg 等人（2002）表明与控制食物摄入和能量消耗有关的 MC4R 也调节勃起功能和性行为。证据基于以下几个发现：一种高度选择性的非肽 MC4R 激动剂增强了通过电刺激野生型而非 Mc4r 缺失小鼠的海绵体神经引发的勃起活动；交配行为通过施用选择性 MC4R 激动剂得到增强，而在缺乏 Mc4r 的小鼠中交配行为减弱；基于 RT-PCR 和非基于 PCR 的方法显示 MC4R 在大鼠和人类阴茎、大鼠脊髓、下丘脑、脑干和骨盆神经节（阴茎的主要自主中继中心）中表达，但在大鼠原代平滑肌中没有海绵体细胞；来自人和大鼠阴茎的龟头组织的原位杂交揭示了阴茎龟头的神经纤维和机械感受器中的 MC4R 表达。总的来说，这些数据表明 MC4R 参与了阴茎勃起功能的调节，并提供了证据表明 MC4R 介导的勃起前反应可能通过脊髓勃起中心和阴茎体感传入神经末梢的神经元回路被激活。结果支持控制性功能的 MC4R 控制的神经元通路的存在。

徐等人（2003）发现，与 MC4R 突变体一样，表达减少量的脑源性神经营养因子（BDNF; 113505 ） 受体 TrkB（ 600456 ） 的小鼠突变体表现出食欲过盛和成熟期肥胖，这表明 BDNF 在能量平衡中的作用。作者发现，BDNF 是一种厌食因子，在小鼠下丘脑腹内侧（VMH） 核中高度表达，并受摄食状态的调节。MC4R 信号传导的缺乏降低了 VMH 中 BDNF 的表达，表明 BDNF 及其受体 TrkB 是 MC4R 介导的能量平衡控制的下游成分。

巴尔塔萨等人（2005）设计了一种针对 Mc4r 缺失小鼠特定神经元中的 Mc4r 再激活的策略。他们发现，在室旁下丘脑和杏仁核神经元亚群中恢复 Mc4r 表达可以防止在 Mc4r 缺失动物中观察到的 60% 的肥胖症。获救的动物将食物摄入量减少到正常水平。然而，对耗氧量的测量表明，他们剩余的肥胖是由于能量消耗低。巴尔塔萨等人（2005）得出结论，不同的黑皮质素途径控制食物摄入和能量消耗。

▼ 等位基因变体（ 24 个示例）：

.0001 肥胖（BMIQ20）
MC4R、4-BP DEL、NT631
杨等人（1998）确定了一组严重肥胖的人群（BMIQ20; 618406） 没有发现公认的临床综合征或肥胖的结构性下丘脑原因的儿童。在筛选 MC4R 突变的 63 名受试者中，他们确定了 MC4R 基因密码子 211 处 4 bp 缺失的杂合性。CTCT 的缺失导致缺失的亮氨酸和移码，在缺失的下游引入了终止密码子 5 个氨基酸。这破坏了受体的第五个跨膜结构域并导致截短了 215 个残基的蛋白质。指示患者为 4 ，是非近亲结合的独生子。虽然他的出生体重为 3.8 公斤（第 50 个百分位），但逐渐增加的体重导致他在 4 岁时体重增加了 32 公斤（超过第 99 个百分位）。有食欲过盛的病史，不断寻求食物和不提供食物时的痛苦。空腹血清瘦素浓度与肥胖程度相适应。母亲不肥胖，食欲正常。父亲30，身高185厘米，体重139公斤。他的出生体重也是正常的，但他的体重在 6 个月大时开始偏离预测的百分位数。他被发现是同一个突变的杂合子。他没有同胞，也没有关于他父母的进一步信息。

在一个严重肥胖的母女中（BMI 分别为 37.5 和 42），Hinney 等人（1999）鉴定了 MC4R 基因中 4 bp 缺失的杂合性。

.0002 肥胖（BMIQ20）
MC4R，4-BP INS，NT732
瓦塞等人（1998）使用 PCR-SSCP 和 5 对引物覆盖 MC4R 的整个单个外显子来筛选 43 名病态肥胖个体的突变（BMIQ20; 618406）。发现一名患者具有移码突变的杂合性，即在核苷酸 732 处插入 4 bp 导致表达缺乏第六和第七跨膜结构域的无功能的截短受体。患者是一名 35 岁的女性，患有婴儿期肥胖症。她的出生体重是正常的。她的体重45公斤，10岁时身高141厘米，20岁时体重80公斤，身高163厘米。血糖和质粒脂质水平正常；血清瘦素水平与她的肥胖程度一致。她属于一个肥胖的大家庭：她的母亲、姐姐、侄女和一个弟弟也都肥胖。

.0003 肥胖（BMIQ20）
MC4R、TYR35TER 和 ASP37VAL
在 2 名肥胖（BMIQ20; 618406 ） 先证者中（BMI，分别为 31.29 kg/m2 和 45.91 kg/m2），Hinney 等人（1999）鉴定了 MC4R 基因第 105 位核苷酸的 C 到 A 颠换，导致 tyr35 到 ter 的替换。这种突变导致了一种包含 N 末端细胞外结构域的截短蛋白质。两种载体还在核苷酸 110 处显示了 A-to-T 颠换，导致 asp37-to-val 取代。在这两种情况下，这些突变都是母系遗传的，表明它们形成了单倍型。

0.0004搬到155541.0003

.0005 肥胖（BMIQ20）
MC4R、VAL50MET
Dubern 等人在一名患有严重肥胖症（BMIQ20; 618406 ） 的儿童中（2001）鉴定了 MC4R 基因第 148 位核苷酸处的 G 到 A 转变，导致在黑皮质素 4 受体的第一个跨膜结构域的密码子 50 处发生缬氨酸到蛋氨酸的取代。在该患者的杂合子中发现了这种突变，并且在 283 名非肥胖成人中的任何一个中都没有发现。

在量化 cAMP 产生和 β-arrestin-2（ARBB2; 107941 ） 募集的时间分辨测定中，Lotta 等人（2019）在 β-抑制蛋白介导的信号分析中观察到 V50M 突变体的功能丧失效应，而该突变体在 cAMP 分析中显示出与野生型 MC4R 相似的效应。

.0006 肥胖（BMIQ20）
MC4R、SER58CYS
Dubern 等人在 63 名肥胖（BMIQ20; 618406 ） 儿童中的 1 名筛查了 MC4R 突变（2001 年）确定了 MC4R 基因第 172 位核苷酸的 A 到 T 颠换的杂合性，导致黑皮质素 4 受体第一个跨膜结构域中密码子 58 处的 ser-to-cys 取代。在 283 名非肥胖成年人中没有发现这种突变。先证者的姐姐也是该突变的杂合子，其 BMI 在她年龄的正常范围内。

.0007 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ILE102SER
Dubern 等人在 63 名肥胖（BMIQ20; 618406 ） 儿童中有 1 名（2001 年）鉴定了 MC4R 基因第 305 位核苷酸的 T 到 G 颠换的杂合性，导致黑皮质素 4 受体第二个跨膜结构域中密码子 102 处的异亮氨酸到丝氨酸取代。先证者的母亲也是该突变的杂合子，体重正常，没有肥胖病史。

通过对细胞表面表达、配体结合和信号传导特性的详细功能表征，Tao 和 Segaloff（2005）确定 I102T 变体导致 MC4R 蛋白功能丧失。

.0008 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ILE170VAL
Dubern 等人在 63 名肥胖（BMIQ20; 618406 ） 儿童中有 1 名（2001）鉴定了 MC4R 基因第 508 位核苷酸处的 A 到 G 转换，导致在黑皮质素 4 受体的第四个跨膜结构域中的密码子 170 处发生异亮氨酸到缬氨酸的取代。

.0009 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ASN274SER
梅尔根等人（2001）确定了来自孤立家庭的40 名病态肥胖（BMIQ20; 618406 ） 受试者的 MC4R 基因的整个编码区的核苷酸序列。作者报告了一名肥胖女性（年龄 52 岁；身高 158 cm；体重 104 kg；BMI 41.7 kg/m2）中的一种新杂合突变，即 asn274 至 ser（N274S）。先证者的姐姐（年龄 55 岁；身高 160 厘米；体重 110 公斤；BMI 43 公斤/平方米）携带相同的突变。虽然姐妹俩都病态肥胖和高血压，但先证者的血浆胰岛素和空腹血糖水平正常，而她的姐妹患有 II 型糖尿病（ 125853）。生殖功能未见异常。尽管童年时期有明显的食欲过盛，但姐妹俩在 20 岁后都有食欲相对减弱的病史。

.0010 肥胖（BMIQ20）
MC4R，1-BP INS，112A
Farooqi 等人在先证者及其母亲和姐姐中均患有早发性肥胖症（BMIQ20; 618406 ）（2003）确定了 MC4R 基因 112insA 中移码突变的杂合性，这导致蛋白质完全丧失活性。

.0011 肥胖（BMIQ20）
MC4R、4-BP DEL、211CTCT
Farooqi 等人在患有早发性肥胖症的父子中（BMIQ20; 618406 ）（2003 年）确定了 MC4R 基因 211delCTCT 中移码突变的杂合性，这导致蛋白质完全丧失活性。

.0012 肥胖（BMIQ20）
MC4R，2-BP INS，279GT
在 2 个可能无关的家庭中，Farooqi 等人（2003 年）发现，父亲和 1 名患有早发性肥胖症的孩子（BMIQ20；618406）是杂合子，因为 MC4R 基因 279insGT 发生移码突变，导致该蛋白质完全丧失活性。

.0013 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ILE125LYS
在 2 个可能无关的家庭中，Farooqi 等人（2003）发现父母和 1 名患有早发性肥胖症（BMIQ20; 618406 ） 的孩子是 MC4R 基因中的 ile125-to-lys（I125K） 突变的杂合子。该蛋白质在体外测定中没有显示出活性。

杨等人（2003）证明 I125K 突变完全不能产生 cAMP 以响应配体。

.0014 肥胖（BMIQ20）
MC4R、CYS271TYR
Farooqi 等人在一个连续 3 代有 8 个人的早发性肥胖（BMIQ20; 618406 ） 家庭中（2003）发现受影响的个体在 MC4R 基因中是 cys271-to-tyr（C271Y） 突变的杂合子。该蛋白质在体外测定中没有显示出活性。

杨等人（2003）观察到 C271Y 突变完全不能响应配体产生 cAMP，并显示出受损的细胞表面表达。

.0015 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ALA175THR
Farooqi 等人在患有早发性肥胖症的母子中（BMQ20; 618406 ）（2003）在 MC4R 基因中发现了 ala175 到 thr（A175T） 突变的杂合性。该蛋白质在体外测定中显示出部分活性。

在量化 cAMP 产生和 β-arrestin-2（ARBB2; 107941 ） 募集的时间分辨测定中，Lotta 等人（2019）观察到与野生型 MC4R 相比，A175T 突变体的功能丧失效应。

.0016 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ILE316SER
在一个有广泛血缘关系的家庭中，Farooqi 等人（2003）发现2 代中 6 名个体的早发性肥胖（BMIQ20; 618406 ） 与 MC4R 基因中 ile316-to-ser（I316S） 突变的杂合性相关。在另一个不相关的家庭中，作者发现一位母亲和 3 个女儿的早发性肥胖与这种突变有关。该蛋白质在两个家族的体外测定中显示出部分活性。

杨等人（2003）观察到 I316S 突变蛋白对 α-MSH 的亲和力降低（参见176830），但对拮抗性刺鼠相关蛋白（AGRP；602311）保持正常的亲和力。

在量化 cAMP 产生和 β-arrestin-2（ARBB2; 107941 ） 募集的时间分辨测定中，Lotta 等人（2019）观察到与野生型 MC4R 相比，I316S 突变体的功能丧失效应。

.0017 肥胖（BMIQ20）
MC4R、TYR287TER
Farooqi 等人在患有早发性肥胖症（BMIQ20; 618406 ）的先证者中（2003）发现 MC4R 基因中 tyr287-to-ter（Y287X） 突变的纯合性；母亲和姐姐也很肥胖，但突变是杂合子。在体外测定中，该蛋白质没有显示出活性。

杨等人（2003）证明 Y287X 突变显示细胞表面表达受损。

.0018 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ASN97ASP
Farooqi 等人在患有早发性肥胖症（BMIQ20; 618406 ）的先证者中（2003）在 MC4R 基因中发现了 asn97 到 asn（N97D） 突变的纯合性；她的近亲父母和一个姐姐也很肥胖，但基因突变是杂合子。在体外测定中，该蛋白质没有显示出活性。

杨等人（2003）证明 N97D 突变完全不能产生 cAMP 以响应配体。

.0019 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ASN62SER
Farooqi 等人在一个 3 代中有 10 个人患有早发性肥胖症的近交家庭中（BMIQ20；618406）（2003）发现先证者和他的 4 个表亲是 MC4R 基因中 asn62-to-ser（N62S） 突变的纯合子。在每种情况下，近亲父母都是该突变的杂合子，并且表现出不太严重的肥胖症。在体外测定中，该蛋白质显示出部分活性。

.0020 肥胖（BMIQ20）
MC4R，15-BP DEL
Donohue 等人在 5 岁以下出现肥胖症（BMIQ20; 618406 ）的女性患者中（2003）在密码子 88 到 92（δ88-92） 的 MC4R 基因中检测到框内缺失。预计这些密码子位于第二个跨膜结构域内。功能分析表明突变受体在细胞表面表达良好，但完全没有配体结合和响应激动剂刺激的 cAMP 生成。

.0021 肥胖（BMIQ20）
MC4R、SER127LEU
Valli-Jaakola 等人对一名患有严重早发性肥胖（BMIQ20; 618406 ）的 14.8 岁男孩进行了研究（2004 年）确定了黑皮质素 4 受体中的 ser127 到亮氨酸（S127L） 突变。体重异常增加始于生命的第二年。患者出现颈部和腋窝黑棘皮病，尽管葡萄糖耐量正常，但在口服葡萄糖耐量试验期间表现出明显的高胰岛素血症。年龄血压正常。他的父亲发现了同样的突变，他在儿童时期患有严重的肥胖症，尽管这种表型在成年后变得不那么明显了。瞬时转染的 239T 细胞的功能研究表明，受体响应 MC4R 激动剂 α-MSH、β-MSH 和 γ-1-MSH 的信号特性（见176830 ） 受损。Valli-Jaakola 等人（2004）注意到Lubrano-Berthelier 等人已经报道了这种突变（2003 年）和Hinney 等人（2003 年）共有 4 名患者。

.0022 肥胖（BMIQ20）
MC4R，2-BP DEL，750GA
Lubrano-Berthelier 等人在北非血统的堂兄父母的肥胖（BMIQ20; 618406 ） 孩子中（2004）在 MC4R 基因（δ750-751GA） 中检测到纯合 2-bp 缺失。MC4R 活性完全不存在。先证者的父母和所有同胞都是该突变的杂合子。Lubrano-Berthelier 等人（2004）将该患者的临床和内分泌特征与在瘦素受体（ 601007 ） 缺陷患者中观察到的特征进行了比较。他们得出结论，在人类中，MC4R 介导了瘦素的大部分厌食作用（164160） 在幼儿时期。相反，MC4R 不介导瘦素对线性生长和其他内分泌轴的影响。此外，完全 MC4R 缺乏不是相对高胰岛素血症的原因。

.0023 肥胖（BMIQ20）
MC4R、ALA219VAL
在一项针对 750 名青少年肥胖症丹麦男性（BMIQ20; 618406 ） 和 706 名对照受试者的 MC4R 基因研究中，Larsen 等人（2005）在 1 名受试者中检测到一种新的错义突变，ala219 到 val（A219V），这是由 656C-T 转换引起的。与野生型受体（34%） 相比，A219V 变体对黑素 II（MTII） 的反应显示出 cAMP 诱导的活性显着受损。

在量化 cAMP 产生和 β-arrestin-2（ARBB2; 107941 ） 募集的时间分辨测定中，Lotta 等人（2019）在 cAMP 测定中观察到 A219V 突变体的功能丧失效应，而该突变体在 β-抑制蛋白介导的信号测定中显示出与野生型 MC4R 相似的效应。

.0024 黑皮质素 4 受体多态性
肥胖，抵抗，包括
MC4R，VAL103ILE（rs2229616）
后田等人（1997）对 40 名体重指数（BMI） 大于 35 的病态肥胖英国白人男性和 10 名体重指数（BMI） 小于 18 的瘦男性进行 MC4R 基因测序，并确定了 307G-A 过渡的杂合性，导致 val103-to-ile（V103I） 替代 2 名肥胖男性。没有发现其他核苷酸改变。然后在一项基于人群的流行病学调查中对 322 名英国白人男性进行了 V103I 错义变异的流行率研究，其中包括 190 名 BMI 大于 28 的男性和 132 名 BMI 小于 22 的男性。没有发现 V103I 的纯合子，并且频率V103I 替代的杂合性在两组之间相似（4.2% 和 4.5%）。此外，杂合子和 V103 纯合子之间的 BMI、总皮褶厚度或血浆胰岛素和葡萄糖水平没有显着差异。

Gu 等人使用 SSCP 分析（1999）筛选了 190 名不同体型个体的整个 MC4R 编码区，并在 7 名受试者中鉴定了 V103I 等位基因的杂合性，其中 110 名极度肥胖（BMI 大于 50）中的 4 名（3.6%），1 名（3.3%） ） 的 30 名肥胖者（BMI 介于 30 和 50 之间），3 名中等体重（BMI 大于 25）和 47 名瘦（BMI 小于 25）的 2 名（4.3%）。V103I 变体在稳定转染和瞬时转染的 293 细胞中的功能分析显示，黑皮质素肽激活后的剂量反应模式与野生型 MC4R 没有显着差异。

欣尼等人（1999）筛选了 306 名极度肥胖的儿童和青少年（平均 BMI，约 34.4）、25 名健康体重不足的学生（平均 BMI，约 17）、52 名正常体重的学生（平均 BMI，22）的 MC4R 基因的编码区， 51 名神经性厌食症住院患者（平均 BMI，约 14）和 27 名神经性贪食症患者（平均 BMI，约 22）。在所有组中以相似的频率检测到 V103I 变体，证实了Gotoda 等人的发现（1997 年）。

肥胖，抵抗

Geller 等人 在对 520 名肥胖三人组进行的传输/不平衡测试中（2004）出人意料地观察到 103I 等位基因的较低传输率（p = 0.017）（见618406）。在 2 项大型病例对照研究和 12 项已发表的研究中，对 7,713 名个体（主要是欧洲血统的样本）的综合数据进行的荟萃分析表明 103I 等位基因与肥胖呈负相关（优势比，0.69；p = 0.03）。对其他 4 个种族（坦桑尼亚人、非洲裔美国人、中国人和日本人）的额外筛查显示 103I 频率范围为 0 至 6.5%。用 V103I 突变体或野生型 MC4R 瞬时转染的 COS-7 细胞的功能分析显示基线 cAMP 水平相似，用 3 种激动剂刺激后最大或 EC50 值没有一致的差异，突变体和野生型蛋白的结合特性也难以区分。注意到对肥胖的明显保护作用，

海德等人（2005 年）分析了来自 2 次大型德国人口调查的数据，共有 7,937 名参与者。通过线性回归，他们发现 V103I 变异的杂合子携带者的 BMI 单位显着降低了 0.52 个单位（p = 0.043），这在 3.7% 的参与者中观察到。逻辑回归分析得出 MC4R 变体与高于平均体重的显着负相关（优势比，0.75；p = 0.017）。在肥胖（BMI 大于 30）与非肥胖参与者（优势比，0.69；p = 0.026）的比较中获得了类似的结果。作者得出结论，V103I 多态性可被视为对多基因调节体重有贡献。

在一项对来自英国生物银行数据库的 452,300 名欧洲血统参与者的研究中，Lotta 等人（2019）发现 V103I 变体是最常见的非同义变体（等位基因频率，2%）。定量 cAMP 产生和 β-arrestin-2（ARBB2; 107941） 的时间分辨分析） 招募显示出 V103I 变体的功能获得效应，该变体表现出对 β-arrestin 介导的信号传导的显着偏向。该分析证实了先前报道的 V103I 与较低 BMI 和肥胖风险的关联。在涉及超过 600,000 名个体的遗传关联研究的荟萃分析中，V103I 与 2 型糖尿病（p = 7 x 10（-7）） 和冠状动脉疾病（p = 0.003） 的风险降低以及舒张压降低相关血压和静息心率。功能分析表明，配体诱导的 ERK1/2 磷酸化的幅度和持续时间也增加了（p = 0.009）。转染的 COS-7 细胞的共聚焦显微镜表明，野生型 MC4R 在激动剂刺激下从膜转移到细胞质中，V103I 突变体保留在细胞表面。转染的 HeLa 细胞的荧光激活细胞分选分析显示，在配体刺激后，野生型 MC4R 的细胞表面表达减少了 23%，而 V103I 表达没有变化。