前黑色素体蛋白

黑色素细胞优先表达一种 mRNA 种类 PMEL17，其蛋白质产物与抗酪氨酸酶抗体发生交叉反应，其表达与黑色素含量相关。权等人（1991）从人黑素细胞 cDNA 文库中分离出对应于人 PMEL17 基因的 cDNA 克隆。推导出的 668 个氨基酸的蛋白质的分子量约为 70.9 kD。它包含一个推定的前导序列和一个潜在的膜锚片段，表明它是黑素细胞中的膜相关蛋白。去除信号肽会产生分子量为 68.6 kD 的 645 个氨基酸的蛋白质。推断的蛋白质具有 5 个潜在的 N-糖基化位点和相对高水平的丝氨酸和苏氨酸。PMEL17 蛋白与酪氨酸酶具有氨基酸相似性（ 606933）和 CAS2 蛋白（ 115501 ）。

马雷什等人（1994）克隆了编码黑色素瘤相关抗原 ME20 的基因。该 cDNA 编码一个 661 个氨基酸的前体，带有一个 23 个残基的信号肽和一个 26 个残基的 N 端跨膜结构域。跨膜结构域之后是 C 末端 45 个氨基酸的假定胞内结构域，富含丝氨酸残基。信号肽切割产生 637 个残基的膜相关蛋白，称为 ME20-M。ME20-M 来源于在黑色素瘤细胞系中以不同水平表达的 3.3 至 3.4 kb 转录物。与人类 PMEL17 基因产物相比，ME20-M 蛋白缺失了 7 个氨基酸。

马雷什等人（1994）报道 ME20-M 和可溶性 ME20（ME20-S）的计算分子量分别为 67.8 和 47 kD。然而，表观质量分别为 105 和 76 kD，表明利用了几个 N-连接的糖基化位点。马雷什等人（1994）确定在 val467 的 661 残基 ME20 前体的信号肽切割和蛋白水解加工产生 ME20-S（残基 25 至 467）。

阿德玛等人（1994）确定黑素细胞谱系特异性抗原 GP100 的核苷酸序列与 PMEL17 的核苷酸序列高度同源，除了 GP100 中 21 bp 的框内缺失导致 7 个氨基酸缺失。进一步分析表明，GP100 和 PMEL17 是单个基因的可变剪接变体。

伯森等人（2001）提供了 PMEL17 及其翻译后处理的示意图。该基因编码 668 和 661 个氨基酸的 2 种 I 型整合膜蛋白，它们的区别在于腔结构域的膜近端区域中是否存在 7 个氨基酸。PMEL17 被合成为一种 97-kD 的前体蛋白，称为 P1。P1 被翻译后修饰以产生一个瞬时的 128-kD 蛋白质，称为 P2。然后 P2 在后高尔基体前溶酶体区室中被蛋白水解切割成 2 个二硫键连接的成熟亚基：一个大的 luminal 443 残基片段，M-α（85 kD），最初称为 ME20-S，和一个跨膜结构域-包含片段，M-β（28 kD）。尽管有裂解，但仅分泌了一小部分 M-α，而大多数 M-α 和 M-β 在细胞内仍相互关联。

西奥斯等人（2005）回顾了人类 SILV 的结构，他们称之为 PMEL。PMEL 基因编码至少 4 个剪接变体。长变体和中间变体编码 668 和 661 个氨基酸的蛋白质，它们仅在 7 个氨基酸序列的存在或不存在时有所不同。另一个剪接去除了腔域中编码 42 个氨基酸的 126 bp 外显子，并且孤立于第一个剪接发生，产生 2 个 626 和 619 个氨基酸的短同种型。

▼ 基因功能

伯森等人（2001）表明 PMEL17 与转染的非色素细胞中多泡体的腔内膜囊泡相关，类似于其与色素细胞中的前黑素体相关。过表达 PMEL17 的细胞在这些隔间内显示出类似于前黑素体条纹的结构。伯森等人（2001）得出结论，PMEL17 足以驱动多泡体内条纹的形成，因此直接参与前黑素体的生物发生。

CD8 T 淋巴细胞识别由主要组织相容性复合物的 I 类分子呈递的 8 至 10 个氨基酸的肽。Vigneron 等人（2004）发现 CD8 T 淋巴细胞能够识别黑色素瘤细胞上的非命名肽，该肽包含黑色素细胞糖蛋白 gp100（PMEL17）的 2 个不连续片段。该肽的生产涉及 4 个氨基酸的切除和片段的剪接。通过将 13 个氨基酸的前体肽与高度纯化的蛋白酶体一起孵育，在体外重现了该过程。剪接似乎是通过涉及酰基酶中间体的转肽作用发生的。Vigneron 等人（2004）得出结论，他们的结果揭示了产生抗原肽的蛋白酶体功能的一个意想不到的方面。

霍希等人（2005）使用多学科方法，包括免疫荧光、有色和无色素人类黑色素瘤细胞系的研究以及小干扰 RNA（siRNA），以表明 MART1（ MLANA ; 605513 ）在黑色素生成中与 PMEL17 相互作用。MART1 调节 PMEL17 的表达、稳定性、转移和加工。MART1 在黑素细胞的早期亚细胞室内与 P100 形式的 PMEL17 共定位并形成复合物。MART1 siRNA 降低了 PMEL17 的表达，取消了 PMEL17 在高尔基体后室中的加工，并中断了 PMEL17 向早期黑素体的转移。霍希等人（2005）得出结论，MART1 对于 PMEL17 功能是必不可少的，并且在调节哺乳动物色素沉着中起重要作用。

福勒等人（2006）发现分离的哺乳动物黑素体中的纤维由 PMEL17 M-α 纤维组成，具有 β 折叠折叠淀粉样蛋白结构。在体外，重组 M-α 纤维迅速自发地自组装成淀粉样蛋白片。M-α 淀粉样蛋白生成比β-淀粉样蛋白（APP；104760）或α-突触核蛋白（SNCA；163890）快至少 4 个数量级，表明具有进化功能。M-α 淀粉样蛋白纤维通过作为黑色素亚基聚合的模板在体外加速黑色素形成。福勒等人（2006）注意到全长PMEL17被合成为不能自组装的跨膜蛋白。淀粉样蛋白片段 M-α 仅在被隔离在早期黑素体区室时通过蛋白水解释放。这种受调节的快速自组装 M-α 可能保护细胞免受与淀粉样蛋白生成相关的毒性。此外，M-α 淀粉样蛋白螯合高反应性和毒性黑色素前体化合物，防止进一步的细胞毒性。福勒等人（2006）提出淀粉样蛋白折叠是一种基本的蛋白质结构基序，具有独特的特性，能够在一部分细胞中执行多种正常功能。

西奥斯等人（2005）回顾了 PMEL 的功能和 PMEL 在黑素体生物发生中的作用。

▼ 基因结构

白林等人（1996）确定了 PMEL17 基因的 DNA 序列和基因组结构。该基因包含 11 个外显子。

▼ 测绘

权等人（1991）通过对中国仓鼠/人类体细胞杂交体的 Southern 分析，将人类 PMEL17 基因（他们命名为 D12S53E ）定位到染色体 12pter-q21。通过小鼠/仓鼠体细胞杂交体的Southern分析和种间回交分析，将命名为D12S53Eh的鼠同源物定位到染色体10。数据表明 D12S53Eh 可能位于银（'si'）基因座附近，这会影响小鼠的毛色。该信息添加到人类 12 号染色体和小鼠 10 号染色体之间已知的同线性同源性。

通过荧光原位杂交，Kubota 等人（1995）将 PMEL17 基因定位到染色体 12q13-q14。

▼ 动物模型

权等人（1995）发现 si/si 小鼠在 Pmel17 基因中有一个 1-bp 插入（1806insA）。该突变改变了 C 末端的最后 24 个氨基酸，并产生了一个新的终止密码子，将蛋白质延长了 12 个氨基酸。

家犬的陨石色被毛图案以斑块稀释的色素为特征，并以常染色体、不完全显性方式遗传。陨石色基因座杂合子或纯合子的狗表现出广泛的听觉和眼科异常，类似于在人类 Waardenburg 综合征中观察到的那些异常（见193500）。克拉克等人（2006）基于微卫星标记的连锁不平衡和设得兰群岛牧羊犬的陨石色表型，将 Silv 确定为陨石色图案的候选基因。他们在 Silv 基因的内含子 10 和外显子 11 的边界处发现了一个短散在元素（SINE）插入，该插入在多个品种中与陨石色表型分离。克拉克等人（2006）还在 SINE 的富含 oligo（dA）的尾部内发现了允许正常色素沉着的缺失。他们得出的结论是，Silv 中的 SINE 插入是造成陨石色图案的原因，并且与听觉和眼科系统的功能受损有关。