黑皮质素 1 受体

黑素细胞刺激素（MSH；促黑素）和促肾上腺皮质激素（ACTH）分别调节色素沉着和肾上腺皮质功能。它们是相同基因的产物，即阿片黑皮质素原（POMC; 176830 ）基因。MSH 和 ACTH 与与激活腺苷酸环化酶的异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白）偶联的受体结合。Chhajlani 和 Wikberg（1992）从人类黑色素瘤细胞中分离出黑色素细胞刺激激素受体的 cDNA。克隆的 cDNA 编码 317 个氨基酸的蛋白质，具有 G 蛋白偶联受体的跨膜形貌特征。蒙乔伊等人（1992）克隆了鼠和人类 MSH 受体和人类 ACTH 受体（ 202200）。据说这些受体定义了与 G 蛋白偶联的受体亚家族，其中可能包括大麻素受体（ 114610 ）。人 MSH 受体与鼠受体的氨基酸序列有 76% 相同，而人 ACTH 受体与人 MSH 受体有大约 39% 相同。MSHR mRNA在黑素细胞中表达，ACTHR mRNA在肾上腺组织中表达。人类 MSHR 主要由 3-kb 物种编码。Gantz 等人使用 PCR 和基于 7 跨膜 G 蛋白连接受体的其他成员的保守区域的引物（1993）分离出几个编码黑皮质素特异性受体“孤儿”亚家族的基因。一种被确定为 α-MSH 受体，也称为黑皮质素-1（MC1）受体（Mountjoy 等人，1992 年；Chhajlani 和 Wikberg，1992 年）。

▼ 基因功能

由于 MC1R 基因的潜在免疫原性，Lopez 等人（2007）评估了其在葡萄膜黑色素瘤中的表达。他们的结果表明，葡萄膜黑色素瘤中 MC1R 的表达程度明显高于其他黑色素瘤标志物。95% 的黑色素瘤组织中发现了 MC1R，包括 1 例肝转移。尽管 MC1R 主要位于细胞内，但其细胞表面表达可以被细胞因子促进，例如干扰素-γ（ 147570 ）和肿瘤坏死因子-α（ 191160 ）。数据支持 MC1R 作为诊断葡萄膜黑色素瘤的新标志物和推定的治疗靶点。

陈等人（2017 年）在小鼠中展示了一种潜在的 MC1R 靶向干预策略，通过激活 MC1R 蛋白棕榈酰化来挽救 MC1R RHC（红色头发颜色、白皮肤和晒黑能力差）变体中功能丧失的 MC1R，从而获得治疗益处。MC1R 棕榈酰化，主要由蛋白质-酰基转移酶 ZDHHC13（ 612815 ）介导，对于激活 MC1R 信号传导至关重要，MC1R 信号传导会触发色素沉着增加、紫外线 B 诱导的 G1 样细胞周期停滞以及在体外和体内控制衰老和黑色素瘤形成. Chen 等人使用 C57BL/6J-Mc1r（e/e）J 小鼠，其中内源性 MC1R 过早终止，表达 Mc1r RHC 变体（2017）表明棕榈酰化的药理学激活可以挽救 Mc1r RHC 变体的缺陷并防止黑色素瘤发生。陈等人（2017）得出结论，他们的结果强调了 MC1R 棕榈酰化在色素沉着和黑色素瘤保护中的核心作用。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交（FISH），Gantz 等人（1994）将 MC1R 基因定位到 16q24.3。马吉尼斯等人（1994）确认 FISH 将 MSHR 分配给 16q24；通过研究亚种间回交作图小组，他们将该基因分配给小鼠第 8 号染色体。

▼ 分子遗传学

头发和皮肤色素沉着

在小鼠中，Mc1r 基因或agouti 基因（AGTI；600201）的突变会影响黑色素生成的模式，导致毛色发生变化（Jackson，1993）。巴尔韦德等人（1995）在超过 80% 的红头发和/或皮肤白皙的个体中发现了 MC1R 基因序列变异体（见266300）但只有不到 20% 的人有棕色或黑色头发，只有不到 4% 的人表现出良好的晒黑反应。他们将这些发现解释为表明 MC1R 是调节色素沉着表型的控制点，并且这种蛋白质的变化与晒黑反应差有关。在这项研究中，他们通过 PCR 扩增并直接测序了 30 名无关的英国或爱尔兰人的整个 MC1R 基因，这些人有不同深浅的红头发和晒黑反应差，以及 30 名相同种族的棕色或黑色头发和晒黑良好的对照受试者回复。总共确定了 9 种不同的变化；其中8个聚集在第一个细胞质环和第一个细胞外环之间的42个氨基酸区域中，跨越第二个跨膜结构域。第九变，155555.0001 ），在第七个跨膜结构域中并且是最常见的，发生在16个个体中。在 13 人中仅发现 1 处编码区变化，而 8 人有 2 处或更多变化。他们可以确定 8 个中有 7 个是变化的复合杂合子。尽管所有这些变化可能并不代表功能上重要的变体，但Valverde 等人（1995）注意到最常见的变体 D294H 用碱性残基取代了酸性残基。另一个频繁替换，val92 to meet（V92M; 155555.0002），连同密码子 84 和 95 的变化，可能会改变第二个跨膜结构域的 α-螺旋结构。MC1R 的第一个细胞质环中的 A64S 取代可能影响刺激腺苷酸环化酶的能力。第二个跨膜结构域和第一个细胞外环代表受体的关键区域。Robbins 等人在小鼠中发现的所有 3 种主要的功能获得突变（1993）涉及该区域的错义突变。在同一个等位基因中相当普遍地出现多个变异被认为是不寻常的，尽管并非史无前例（Savov et al., 1995）。

Spritz（1995）指出了令人费解的特征：人们可能认为与红头发相关的突变是隐性的；在他们的研究中，大多数红头发和白皮肤的人要么是杂合的，要么没有可识别的突变。在其他物种中，MSHR 多肽的第二个跨膜结构域内或附近的氨基酸取代组成性地激活相应的受体，导致显性等位基因。或者，与挪威红牛（ Klungland et al., 1995 ）和红色豚鼠中的红色毛色相关的等位基因是隐性的并且包含无效突变。

史密斯等人（1998 年）研究了一般爱尔兰人群，其中大多数人皮肤白皙；75% 携带 MC1R 基因变体，30% 携带 2 个变体。R151C（ 155555.0004 ）、R160W（ 155555.0005 ）和 D294H 变体与红发显着相关。重要的是，所有携带这 3 种变体中的 2 种的个体都有红发，尽管一些红发个体仅显示 1 处改变。D294H 变体与荷兰人群中的红发相似，但在瑞典的红发受试者中并不常见。D294H 变体也与英国人群中的非黑色素瘤皮肤癌显着相关。

为了确定与红头发相关的 MC1R 突变的功能意义，Schioth 等人（1999）进行了转染和结合研究。D294H、R151C 和 R160W 突变以及 2 个其他错义突变在 COS-1 细胞中的表达表明，这些受体无法像野生型受体一样强烈地刺激 cAMP 产生以响应 α-MSH 刺激。没有一个突变受体表现出完全丧失 α-MSH 结合。

弗拉纳根等人（2000 年）研究了来自 11 个大家族的174 个个体的 MC1R 变异，其中红发占优势（266300）和另外 99 个无关的红发。他们得出的结论是，红头发通常作为隐性特征与该基因座上的 R151C、R160W、D294H、R142H、86insA 和 537insC 等位基因遗传。V60L（ 155555.0006）变体在高加索人群中很常见，它可能充当部分外显的隐性等位基因。这些个体加上 167 名随机确定的高加索人证明，2 个等位基因 R151C 和 537insC 的杂合子具有显着升高的红发风险。杂合子与纯合子或复合杂合子的红发颜色经常不同。作者还提出了杂合子对胡须颜色、皮肤类型和雀斑的影响的证据。

阿基等人（2001）研究了 MC1R 和 P（OCA2; 611409 ）基因对藏族人群皮肤色素沉着的个体差异的贡献。他们对 184 名随机确定的藏族受试者的 MC1R 基因中的 3 个单核苷酸多态性（SNPs）和 P 基因中的 2 个 SNPs 进行基因分型，并通过反射光谱测量其肤色作为数量性状。单位点分析未能证明 5 个 SNP 中的任何一个与皮肤色素沉着之间存在关联。然而，当将上位模型应用于数据时，在 MC1R 基因中的 val92 to meet 和 P 基因中的 IVS13-15T-C 之间发现了显着的基因-基因相互作用。

希利等人（2000 年）检查了爱尔兰和英国个体的 MC1R 基因变体具有一个变体等位基因的个体在皮肤类型和反复日晒后晒黑能力方面处于中等水平，介于具有 2 个变体等位基因和没有变体的个体之间. 从 0 到 2 个变体的趋势分析非常显着，几乎没有任何非线性趋势的证据。希利等人（2000）建议 MC1R 基因状态因此决定了没有红头发的人对阳光的敏感性。

雀斑和日晒斑是不同类型的色素性皮肤损伤。雀斑（雀斑）出现在儿童早期，与白皙的皮肤类型和红头发有关。太阳痣随着年龄的增长而出现，是光损伤的标志。这两种病变都是黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的强风险指标。在一项大型病例对照研究中，Bastiaens 等人（2001）研究了黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌患者以及没有皮肤癌病史的受试者。携带 1 个或 2 个 MC1R 基因变体的携带者患雀斑的风险分别增加了 3 倍和 11 倍（P 均小于 0.0001），而患严重日光性痣的风险增加了 1.5 倍和 2 倍（P = 0.035 和 P 分别小于 0.0001）。这些关联与皮肤类型和头发颜色无关，并且在有和没有皮肤癌病史的患者中具有可比性。雀斑的人群归因于 MC1R 基因变异的风险为 60%，并且发现雀斑的程度和 MC1R 基因变异的数量之间存在剂量效应。由于几乎所有患有雀斑病的个体都是至少 1 个 MC1R 基因变异的携带者，

John 和 Ramsay（2002）报道了欧洲血统的南非红发个体中 MC1R 的 4 个新变体。

在牙买加，有些人自认是黑人，他们有赤褐色/红色头发、雀斑和“铁锈色”肤色（有时称为“红伊博斯”）。麦肯齐等人（2003 年）检查了 4 名牙买加“红发女郎”的 MC1R 序列和头发黑色素。MC1R 基因的测序显示，所有红头发人都是已知或预测会破坏 MC1R 功能的变体的复合杂合子。黑色素值在具有同等 MC1R 状态的英国白人个体中所见的范围内，这表明即使在不同的遗传背景下 MC1R 变体也会产生显着的表型效应。麦肯齐等人（2003 年）得出结论，这组（具有西非血统）的红头发可以根据 MC1R 的突变来解释。

Rees（2004）指出，已经确定了超过 65 个具有非同义变化的人类 MC1R 等位基因，并且手头的证据表明它们中的许多在生理活动上有所不同，因此可以根据（i）剂量效应（1 或 2 个等位基因）和（ii）响应配体的药理学特征的个体差异。因此，在孟德尔框架内鉴定的单个基因座可以显着促进人类色素变化。尽管有大量的鼠毛色突变，但已知人类中只有这 1 个基因可以解释皮肤和头发颜色的显着变化以及皮肤癌发病率。

在 22 名具有 2 个或更多 MC1R 变异等位基因（R151C、R160W 和 D294H）的红发个体中，已知会消除受体功能，Mogil 等人（2005）发现，与对照组相比，给予 mu-阿片类选择性吗啡代谢物 morphine-6-glucuronide（M6G）后，基线疼痛耐受性和镇痛反应增加。在 Mc1r-null 小鼠中进行的实验产生了类似的结果。在人类和小鼠中，M6G/MC1R 相互作用与性别无关。

Beaumont 等人使用免疫荧光和配体结合研究（2005）发现外源性或内源性表达 MC1R 的黑素细胞表现出强烈的野生型和 D294H 受体表面定位，但 R151C、R160W、D84E（ 155555.0003 ）和 I155T 受体的细胞表面表达显着降低。与红色头发颜色弱相关的变体，例如 V60L、V92M 和 R163Q，以正常或中等细胞表面受体水平表达。博蒙特等人（2005）提出受体定位，除了降低受体偶联活性外，还可能有助于 MC1R 变体与红色头发颜色表型之间的遗传关联。

Gerstenblith 等人（2007）回顾了 52 项已发表的研究，这些研究检查了不同人群中 MC1R 多态性的等位基因频率。不同人群的变异分布存在很大差异，浅色和深色个体之间存在显着差异。在高加索人群中，有 7 个等位基因频率显着不同的变体。

在 2,986 名冰岛人中，Sulem 等人（2007）对与头发和眼睛色素沉着、皮肤对阳光的敏感性和雀斑相关的变异进行了全基因组关联扫描。然后，在 2,718 名冰岛人和 1,214 名荷兰人的第二个样本中测试了来自 6 个地区的最密切相关的 SNP 的复制情况。苏勒姆等人（2007）检测到一个 1 Mb 的强连锁区域，跨越 38 个 SNP，并包含与红头发、皮肤对阳光敏感和雀斑相关的 MC1R 基因。该区域内的 SNP 也显示出与金发相关的趋势。关联信号是由于先前报道的 SNP rs1805007（R151C; 155555.0004 ）和rs1805008（R160W;155555.0005）。等位基因频率分析表明，这两个突变的等位基因可能至少受到最近正选择的微弱影响。

黑色素瘤

巴尔韦德等人（1996）报道，MC1R 基因的某些变体在黑色素瘤（CMM5; 613099 ）个体中比在对照受试者中更常见，并且这种关联大于黑色素瘤和皮肤类型之间的关联。第二和第七跨膜结构域中的 MC1R 变异在黑色素瘤病例中比对照组更常见（卡方 = 6.75, 1 df；p = 0.0094），与正常纯合子相比，变异等位基因携带者的相对风险为 3.91。D84E 变体仅存在于黑色素瘤病例中。

帕尔默等人（2000）研究了黑色素瘤风险与 MC1R 多态性之间的关系。他们报告了 5 种常见 MC1R 变异在澳大利亚人群样本中的发生，该样本包含 460 名家族性和散发性 CMM 个体和 399 名对照个体，以及这些多态性与皮肤、头发和眼睛颜色等其他风险因素的关系，雀斑和痣计数。MC1R 变体与头发颜色和皮肤类型之间存在密切关系。此外，在 72% 的 CMM 患者中发现了 MC1R 变体，而只有 56% 的对照个体携带至少 1 个变体（P 小于 0.01），这一发现与黑色素瘤家族史的强度无关。先前与红头发相关的三个“活跃”等位基因（R151C、R160W 和 D294H）每携带一个额外的等位基因，CMM 风险就会增加一倍。V60L 和 D84E 变体无法证明这种孤立关联。仅在苍白皮肤的个体中，CMM 和 MC1R 变体之间的这种关联并不存在，但在那些报告中等或橄榄色/深色肤色的人中仍然存在。帕尔默等人（2000 年）得出结论，MC1R 变异等位基因对 CMM 的影响部分是通过确定色素沉着表型介导的，并且这些等位基因也可能否定了该白人群体中某些成员通常由深色皮肤着色所提供的保护。

CDKN2A 基因（ 600160 ）中的突变是具有高外显率的黑色素瘤易感等位基因，尽管它们的群体频率较低。相比之下，MC1R 的变体带来的黑色素瘤风险要低得多，但在欧洲人群中很常见。为了测试可能的修饰剂对黑色素瘤风险的影响，Box 等人（2001）评估了 15 个澳大利亚携带 CDKN2A 突变的黑色素瘤家系的 MC1R 基因型。存在纯合共有 MC1R 基因型的 CDKN2A 突变具有 50% 的原始外显率，平均发病年龄为 58.1 岁。当还存在 MC1R 变异等位基因时，CDKN2A 突变的原始外显率增加到 84%，平均发病年龄为 37.8 岁（P = 0.01）。CDKN2A 突变的存在给出了 13.35 的风险比，MC1R 变异等位基因的风险比为 3.72 也很显着。MC1R 变异对黑色素瘤风险的影响主要是通过 3 个常见等位基因 R151C、R160W 和 D294H 的作用介导的，这些基因与红头发、白皮肤和皮肤对紫外线的敏感性有关。

范德维尔登等人（2001）发现 MC1R 变体 R151C 改变了荷兰黑色素瘤家庭的黑色素瘤风险。他们得出的结论是，来自具有 p16-Leiden 突变（ 600160.0003 ）家族的黑色素瘤患者中 R151C 变体的比例过高。他们认为，R151C 变异体可能以双重方式参与黑色素瘤的发生，既是白皙皮肤的决定因素，也是孤立额外途径的一个组成部分，因为即使在对其影响进行统计校正后，该变异体仍会导致黑色素瘤风险增加。皮肤类型。

巴斯蒂安斯等人（2001）提出的研究结果表明 MC1R 基因变异是非黑色素瘤皮肤癌的重要孤立危险因素。建立了 MC1R 基因变异与白皙皮肤和红头发之间的强关联，但当受试者按皮肤类型和头发颜色分层时，分析表明这些因素并没有实质性地改变非黑色素瘤皮肤癌的相对风险。

兰迪等人（2006）表明 MC1R 变体与非慢性日晒损伤黑色素瘤中的BRAF（ 164757 ）突变密切相关。在这种肿瘤亚型中，与 MC1R 相关的黑色素瘤的风险是由于发生 BRAF 突变的黑色素瘤的风险增加。兰迪等人（2006）发现 BRAF 突变在具有种系 MC1R 变体的非慢性日晒损伤黑色素瘤病例中比在具有 2 个野生型 MC1R 等位基因的病例中更频繁。当作者将患者分为 2 组时，纯合 MC1R 野生型与所有其他组相比，他们发现 BRAF 突变在具有至少 1 个 MC1R 变体等位基因的患者中的频率是没有 MC1R 变体的患者的 6 到 13 倍。年龄和 MC1R 之间相互作用的另外四个测试不显着。将非慢性日晒损伤的意大利病例与 171 名健康的意大利对照进行比较表明，与没有变异等位基因的个体相比，具有任何 MC1R 变异等位基因的个体的总体黑色素瘤风险高出 3.3 倍（95% CI 1.5-6.9），并且风险随着变异 MC1R 等位基因的数量而增加。

佩雷斯奥利瓦等人（2009）对西班牙黑色素瘤患者中发现的 6 个 MC1R 错义突变进行了功能表征，其中 1 个被发现是功能沉默的多态性。其他 5 种突变与不同程度的功能丧失有关，从与 cAMP 途径的耦合中度降低到几乎完全没有功能耦合。其中两个变体被转移到细胞表面，但不能有效地结合激动剂，而其他 3 个变体由于在内质网中的滞留而降低了细胞表面的表达。

易受紫外线引起的阳光伤害

中山等人（2006）在来自 30 个亚洲和大洋洲人群的 995 名个体中鉴定了 3 个罕见的 MC1R 基因新变体（ 155555.0007 - 155555.0009 ）。这些变体仅在地理上位于相对高纬度地区的东亚人群中发现，这表明对环境紫外线强度的适应可能在塑造亚洲和大洋洲 MC1R 等位基因的地理分布中发挥作用。V92M（ 155555.0002 ）变体的频率在东南亚特别高（0.43），作者推测这是由于人口影响和迁移。

Kappa-阿片类镇痛药

莫吉尔等人（2003）指出，调节伤害感受信息的神经机制的性别特异性已在啮齿动物中得到证实，这些性质的性别差异似乎与kappa-阿片受体（ 165196 ）激动剂的镇痛作用有关，据报道这种药物类别仅在临床上有效女性。通过 QTL 作图，然后使用突变小鼠和药理学工具进行候选基因策略，Mogil 等人（2003）证明 Mc1r 基因介导kappa-阿片类镇痛（ 613098）仅在雌性小鼠中。这一发现表明，具有与红发和白皙皮肤相关的人类 MC1R 基因变异的个体也可能表现出改变的 kappa-阿片类镇痛作用。在 9 名男性和 5 名女性中，有 2 个变异 MC1R 等位基因（即纯合子或复合杂合子），3 个是 R151C 纯合子（155555.0004），1 个是 D294H 纯合子（155555.0001），6 个是 R151C 和 R160W 复合杂合子（155555.0000） , 2 个是 R151C/D294H 的复合杂合子，1 个是 R160W/V92M（ 155555.0002 ）的复合杂合子。莫吉尔等人（2003）发现具有 2 个变异 MC1R 等位基因的女性（见155555.0004和155555.0005）与所有其他组相比，kappa-阿片类喷他佐辛的镇痛效果显着提高。他们观察到，皮肤类型似乎比头发颜色更能代表 MC1R 基因型，因为当比较浅色和深色皮肤女性时，这些效应对缺血性疼痛具有显着性意义，但在将红发女性与没有红头发的女人。这项研究证明了 MC1R 基因的意想不到的作用，证实了两种性别的疼痛调节涉及神经化学上不同的底物，并代表了将药物遗传学发现从小鼠直接转化为人类的一个例子。

眼皮白化病的改良

金等人（2003）指出，眼皮肤白化病（OCA）可以由至少 11 个位点的突变产生。他们首次展示了修饰人类 OCA 表型的基因。大多数患有 OCA 的人会产生一些皮肤黑色素；这主要被视为黄色/金色头发，而棕色头发则较少。OCA 表型取决于家族的体质色素沉着背景，在体质色素沉着较深的家族中发现更多的 OCA 色素沉着，这表明其他基因可能会改变 OCA 表型。在平均人群中，MC1R 基因的序列变异与红发有关，但红发在 OCA 中不常见。金等人（2003）确定了 8 名 OCA2 先证者（ 203200）出生时有红头发的人。P 基因的突变导致所有 8 人的 OCA2 的经典表型，而 MC1R 基因的突变导致 8 人中的 6 人在出生后继续有红头发的红色（而不是黄色/金色）头发. 他们描绘了他们的一名患者，一名 18 岁的北欧血统女性，红头发。她在母亲的 P 基因（W679C; 611409.0009 ）中携带 trp679-to-cys 突变，在父亲的 P 基因中携带asn489-to-asp 突变（N489D; 611409.0010 ）。在 MC1R 基因座，她是 arg151 到 cys（R151C；155555.0004）和 arg160 到 trp（R160W；155555.0005）的复合杂合子。

▼ 进化

隆普勒等人（2006）鉴定了猛犸象（Mammuthus primigenius） Mc1r 基因中的毛色多态性。其中之一，从 arg67 到 cys，由浅色的海滩老鼠（Peromyscus polionotus leucocephalus）群体携带在同源序列位置。功能测试和交叉实验表明，基础活性和诱导活性的降低与猛犸 MC1R 蛋白观察到的高度相似，并且这种氨基酸多态性与适应性毛色表型之间存在强关联（Hoekstra 等人，2006 年）。

MC1R 基因调节人类和其他脊椎动物的色素沉着。功能降低的 MC1R 变体与主要欧洲血统的人类的苍白肤色和红头发有关。Lalueza-Fox 等人（2007 年）从 2 个尼安德特人遗骸中扩增并测序了 MC1R 基因（mc1r）的片段。这两个样本都有一个突变（arg307 到 gly），在大约 3,700 名被分析的现代人类中没有发现这种突变。功能分析表明，这种变体将 MC1R 活性降低到改变人类头发和/或皮肤色素沉着的水平。这种变体的活动受损表明尼安德特人的色素沉着水平不同，可能在现代人类中观察到的规模。Lalueza-Fox 等人（2007）得出结论，非活性 MC1R 变体在现代人和尼安德特人中孤立进化。

墨西哥盲人洞穴鱼的棕色突变导致眼睛色素沉着减少，皮肤黑色素细胞的数量和大小减少。格罗斯等人（2009 年）在具有棕色突变表型的 2 个地理上分离的墨西哥洞穴鱼种群中发现了 Mc1r 基因编码序列中的 2 个孤立遗传变化。

▼ 动物模型

在小鼠中，已用 MSH 受体基因鉴定了被毛颜色延伸基因座。截短的 MSH 受体导致被毛颜色较浅，而受体的激活突变导致被毛颜色变深（Robbins 等，1993）。

约尔格等人（1996）证明荷斯坦牛的红色毛色与 MSHR 基因的缺失有关。Johansson 等人展示了马的栗色（红色）毛色（1994）在 MSHR 基因座上与多态性共分离。马克伦德等人（1996）证明多态性由与栗色相关的 MC1R 等位基因中的单个错义突变 ser83phe 组成。取代发生在第二个跨膜区域，这显然在分子中起关键作用，因为在分子的这一部分中发现了与小鼠和牛的毛色变化以及人类的红发和白皙皮肤相关的取代。

非人类哺乳动物的 MC1R 功能丧失导致红色或黄色头发色素沉着。希利等人（2001）证明含有 Mc1r 的小鼠细菌人工染色体（BAC）挽救了转基因小鼠中 Mc1r 的丢失，并且受体的过表达抑制了内源性拮抗剂刺鼠蛋白（ASIP; 600201 ）的作用。人类受体还有效地挽救了 Mc1r 缺乏症，此外，似乎完全抵抗刺鼠的影响，这表明刺鼠蛋白可能不会在人类色素变化中发挥作用。三个人类变异等位基因（D294H，155555.0001；R151C，155555.0004；和 R160W，155555.0005）被设计到 BAC 中，并且在转基因小鼠中每一个都降低了，但不是完全没有，功能。结合这些数据，比较 α-MSH 缺陷小鼠和人类的表型，向作者表明红头发可能不是 MC1R 的无效表型。

Eizirik 等人（2003 年）研究了猫科中黑色素的分子遗传学和进化。在 37 种猫科动物中的 11 种中，黑色毛色是一种常见的多态性，在某些情况下达到高种群频率，但从未达到完全固定。Eizirik 等人（2003）绘制、克隆和测序了 2 个推定的黑色素候选基因 ASIP 和 MC1R 的猫同源物，并在 3 个不同的猫科动物物种中鉴定了与深色相关的 3 个孤立缺失。关联和传递分析表明，ASIP 基因中的 2 bp 缺失导致家猫呈黑色，而 MC1R 基因中的 2 种不同的框内缺失与美洲虎和美洲虎的黑色素症有关。来自其他 5 种猫科动物的黑化个体没有携带任何这些突变，这意味着猫科中至少有 4 个孤立的黑化遗传起源。

MC1R arg306-to-ter（R306X）突变被证明会导致某些犬种（例如爱尔兰塞特犬、黄色拉布拉多猎犬和金毛猎犬）的毛色完全呈红色或黄色（Newton 等人，2000 年；Everts 等人。 , 2000 ）。黑色面具是一种特征性图案，其中红色、黄色、棕褐色、小鹿或斑纹犬表现出黑色的口吻，可能会延伸到耳朵。黑色面罩在几个犬种中作为常染色体显性遗传特征遗传，并且在一些犬种中似乎是一种固定特征。施穆茨等人（2003）检查了来自 7 个品种的 17 只带有黑色素面具的狗、19 只没有黑色素面具的狗和 7 只毛色使面具难以区分的狗的 MC1R 基因的氨基酸序列。所有带有黑色素面具的狗在氨基酸 264（M264V）处至少有一个缬氨酸取代蛋氨酸的拷贝，并且没有一个是纯合的 R306X 突变。

纳赫曼等人（2003 年）描述了岩石袋鼠自然种群中适应性毛色变化背后的分子变化。这些老鼠通常是浅色的，生活在浅色的岩石上。然而，在深色熔岩上发现了深色（黑色）小鼠种群，这种隐藏的颜色可以保护鸟类和哺乳动物的捕食者。纳赫曼等人（2003）通过使用候选色素沉着基因中的标记进行关联研究，并发现了 Mc1r 基因中的 4 个突变，这些突变似乎是导致一组居住在熔岩的袖珍小鼠的适应性黑化症的原因。然而，在不同熔岩流上的这些小鼠的另一个黑色群体显示与 Mc1r 突变无关，这表明适应性深色在该物种中通过不同基因的变化孤立进化。

“黄褐色”是一种常染色体隐性遗传的毛色，在野生日本小鼠种群中发现，并维持在近交实验室品系中。黄褐色小鼠的背部呈淡黄褐色，腹部呈白色，眼睛呈黑色。和田等人（2005）确定了黄褐色小鼠 Mc1r 基因中的 6 个核苷酸变化，导致 3 个氨基酸取代。他们确定其中一种替换，即 trp252 至 cys，是黄褐色小鼠所独有的，因此是黄褐色毛色的原因。

相对于它们的大陆同种，海滩老鼠的自然种群表现出一种特征性的颜色模式，这是由隐性自然选择驱动的。霍克斯特拉等人（2006 年）在海滩小鼠的黑皮质素 1 受体（R65C）中发现了一种衍生的、改变电荷的氨基酸突变，该突变会降低受体功能。在遗传杂交中，Mc1r 的等位基因变异解释了决定颜色模式的 7 种色素沉着性状变异的 9.8% 至 36.4%。衍生的 Mc1r 等位基因存在于佛罗里达州的墨西哥湾沿岸海滩小鼠中，但不存在于具有相似光色的大西洋沿岸小鼠中，这表明不同的分子机制负责趋同表型进化。霍克斯特拉等人（2006）得出的结论是，他们能够将色素沉着基因编码区的单个突变与野外的适应性定量变异联系起来。

D'Orazio 等人（2006）表明，紫外线有效地诱导角质形成细胞中黑色素细胞刺激激素（MSH; 176830 ）的表达，但在具有 MSH 受体失活突变的红/金发小鼠中，在没有功能性 MC1R 的情况下未能刺激色素沉着。 Mclr（e/e）小鼠，以前称为扩展）。然而，可以通过局部应用环 AMP 激动剂毛喉素来挽救色素沉着，而无需紫外线，这表明尽管没有功能性 MC1R，色素沉着机制仍然可用。当在易患癌症的色素性干皮病互补组 C 中进行测试时，这种化学诱导的色素沉着可以防止紫外线诱导的皮肤 DNA 损伤和肿瘤发生。278720 ）-缺乏遗传背景。D'Orazio 等人（2006）得出结论，这些数据强调了细胞间 MSH 信号在晒黑反应中的重要作用，并提出了一种局部小分子操纵色素沉着的临床策略。

杰克逊等人（2007）发现野生型小鼠和表达人 MC1R 的转基因小鼠的色素沉着模式似乎相同。然而，人类 MC1R 对外源性配体 α-MSH 比小鼠 Mc1r 更敏感。小鼠 Mc1r，但不是人类 MC1R，在没有配体的情况下引发真黑素合成。小鼠 Asp 阻断了人类 MC1R 的激活，但它并没有像小鼠 Mc1r 那样夸大 MC1R 对反向信号传导的抑制作用。人和小鼠 MC1R 在转染细胞中均显示出配体非依赖性信号传导。

灰狼犬红斑狼疮的黑色素病是由 K 基因座的突变引起的，该基因座编码作为 Mc1r 替代配体的 β-防御素蛋白（DEFB103A; 606611 ）。安德森等人（2009 年）表明，北美狼的黑色素 K 基因座突变源于过去与家犬的杂交，在森林栖息地中频率升高，并表现出正选择的分子特征。同样的突变也会导致郊狼、Canis latrans 和意大利灰狼的黑色素化。安德森等人（2009）得出的结论是，他们的结果证明了在驯化物种中选择的性状如何影响其野生近缘种的形态多样性。

米特拉等人（2012）将最常见的黑色素瘤癌蛋白 BRAF（V600E）的条件性、黑色素细胞靶向等位基因引入携带 Mc1r 基因失活突变 Mc1r（e/e）的小鼠，这导致了类似于红头发的表型/白皮肤人类。作者观察到侵袭性黑色素瘤的高发病率，而没有提供额外的基因畸变或紫外线辐射暴露。为了研究与紫外线辐射无关的致癌机制，Mitra 等人（2012）引入了一个白化等位基因，它消除了 Mc1r（e/e）背景上的所有色素产生。选择性缺乏褐黑素合成可以防止黑色素瘤的发展。此外，发现正常 Mc1r（e/e）小鼠皮肤比白化-Mc1r（e/e）小鼠皮肤具有显着更大的氧化 DNA 和脂质损伤。米特拉等人（2012）得出结论，这些数据表明褐黑素色素通路通过氧化损伤机制对黑色素生成产生与紫外线辐射无关的致癌作用。作者进一步得出结论，尽管防止紫外线辐射仍然很重要，但可能需要额外的策略来最佳地预防黑色素瘤。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：

.0001 皮肤/头发/眼睛色素沉着 2, 红头发/白皙皮肤
MC1R、ASP294HIS
巴尔韦德等人（1995）发现 asp294-to-his（D294H）替换是最常见的 MC1R 基因变异，在不同深浅的红头发、皮肤白皙和晒黑反应差的个体中（ 266300 ）。在一项涉及 30 名个体的研究中，它单独存在于 9 个个体中，并与同一等位基因上的另一个变体或其他 7 个具有不同深浅红色头发的其他等位基因上的变体结合存在，但没有一个具有深棕色/黑色头发的人。这2个班。

.0002 皮肤/头发/眼部色素沉着 2，红发/白皙皮肤
皮肤/头发/眼睛色素沉着 2，金发/白皙皮肤，包括
MC1R、VAL92MET
巴尔韦德等人（1995）发现与浅红色和深红色头发以及容易晒伤的皮肤（ 266300 ）相关的最常见突变之一是 val92 to met（V92M）。这种突变被认为改变了 MSH 受体的第二个跨膜结构域的 α-螺旋结构。徐等人（1996）在 11 例 I 型皮肤（总是灼伤，从不晒黑）中的 7 例中发现了 V92M 变体。此外，他们发现，当 val92-to-met 变体在 COS-1 细胞中表达时，与野生型受体相比，内源性激素置换放射性标记的 α-MSH 类似物的效力低约 5 倍。在哺乳动物中，真黑素（黑色素）和褐黑素（红色素）的相对量受 α-MSH 对其受体的作用的调节；α-MSH 对其受体的亲和力越高，真黑素水平就越高。

Koppula 等人发现了这种多态性（1997 年）在他们研究的 6.6% 的个体中，主要是蓝眼睛和金发的个体。在 I 型皮肤个体的杂合子和纯合子状态下都发现了它。D84E 等位基因（ 155555.0003 ）在 1 名 I 型皮肤个体中发现；这个人也有 V92M 等位基因，因此是一个复合杂合子。

中山等人（2006）在来自 16 个东南亚人群的 1,140 个等位基因中的 488 个（0.43）中鉴定了 V92M 变体。作者假设频率增加是由于人口影响和移民。

.0003 黑色素瘤，皮肤恶性肿瘤，易感性，5
MC1R、ASP84GLU
巴尔韦德等人（1996）指出，23% 的黑色素瘤（CMM5; 613099 ）受试者中存在特定的等位基因 asp84 到 glu（D84E），但对照中不存在。D84E 等位基因占与黑色素瘤的大部分关联。巴尔韦德等人（1996）报道，密码子 84 的天冬氨酸在整个黑皮质素受体家族和其他 G 蛋白偶联受体中高度保守。然而，他们指出，该突变的功能意义尚不清楚，并且无法确定该突变是否是黑色素瘤的直接原因。

.0004 皮肤/头发/眼部色素沉着 2，红发/白皙皮肤
来自 KAPPA-阿片受体激动剂的增加的镇痛作用，女性特异性，包括
眼皮肤白化病，II 型，修饰剂，包括
MC1R、ARG151CYS
弗兰德伯格等人（1998）在一个红头发和 I 型浅色皮肤的人的基因组 DNA 中发现了 MC1R 基因的 R151C 变体（总是灼伤，从不晒黑）（266300）。MC1R 的 R151C 变体以与野生型 MC1R 相同的亲和力与放射性标记的 α-MSH 类似物结合，但不能被刺激产生环状 AMP。该突变使人类 MC1R 完全失去功能。

在一项对 24 名红发个体（12 名男性和 12 名女性）和 24 名非红发对照者的研究中，Mogil 等人（2003）发现 5 名具有 2 个变异 MC1R 等位基因的女性，她们都有红头发，与所有其他组相比，κ-阿片类喷他佐辛（ 613098 ）的镇痛效果显着增强；其中 3 名女性是 R151C 纯合子，2 名女性是 R151C 和 R160W 复合杂合子（ 155555.0005 ）（ Mogil, 2003 ）。

金等人（2003）发现 MC1R 基因突变导致 6 名 2 型眼皮肤白化病（OCA2; 203200 ）患者的头发呈红色（而不是黄色/金色）。其中一名患者是MC1R 基因中的R151C 和 R160W（ 155555.0005 ）以及 P 基因中的 2 个突变（见611409.0009）的复合杂合子。

中山等人（2006）在来自 30 个亚洲和大洋洲人群的 1,990 个等位基因中的 1 个中鉴定了 R151C 变体。该等位基因来自东亚满族人群中的一个个体。体外功能表达研究表明，R151C 变体蛋白保留了一些剩余的刺激 cAMP 产生的能力，这与之前发现 R151C 变化导致功能完全丧失的报道相反。

在 2,986 名冰岛人的发现样本和 2,718 名冰岛人和 1,214 名荷兰人的复制样本中，Sulem 等人（2007）发现 MC1R SNP rs1805007（R151C）的 T 等位基因与红发相关（发现 OR = 12.47，P = 2.0 x 10（-142）），皮肤对阳光敏感（发现 OR = 2.94，P = 1.8 x 10（-55）），并带有雀斑（发现 OR = 4.37，P = 1.2 x 10（-96））。

在对来自 2 个美国卫生专业研究队列的 272 名迟发性帕金森病（PD; 168600 ）患者和 1,185 名对照者进行的病例对照研究中，Gao 等人（2009）发现 MCR1 基因的 cys151 SNP 与 arg151 SNP 相关的 PD 风险增加（cys/cys 基因型的相对风险为 3.15 ）之间存在关联。注意到黑色素和多巴胺一样，是由酪氨酸合成的，PD 的特征是黑质中含有神经黑色素的神经元丢失，Gao 等人（2009）假设色素沉着与 PD 发展之间存在联系。

董等人（2014）在 808 名 PD 患者和 1,623 名对照以及 5,333 名 PD 患者和 12,019 名对照的 2 个大型数据集中，未发现 R151C MC1R 变体与帕金森病之间存在显着关联。所有参与者都是非西班牙裔白人。

泰尔-马蒂等人（2015 年）在 870 名西班牙 PD 患者和 736 名对照者中未发现 R151C MC1R 变体与帕金森病之间存在显着关联。

.0005 皮肤/头发/眼睛色素沉着 2, 红头发/白皙皮肤
来自 KAPPA-阿片受体激动剂的增加的镇痛作用，女性特异性，包括
眼皮肤白化病，II 型，修饰剂，包括
MC1R，ARG160TRP（rs1805008）
在爱尔兰人口中，史密斯等人（1998）发现 MC1R 基因的 arg160-to-trp（R160W）变体与红头发和/或白皮肤之间存在关联（ 266300 ）。

在一项对 24 名红发个体（12 名男性和 12 名女性）和 24 名非红发对照者的研究中，Mogil 等人（2003）发现 5 名具有 2 个变异 MC1R 等位基因的女性，她们都有红头发，与所有其他组相比，κ-阿片类喷他佐辛（ 613098 ）的镇痛效果显着增强；其中 3 名女性是 R151C（ 155555.0004 ）纯合子，2 名女性是R151C 和 R160W 复合杂合子（ Mogil, 2003 ）。

参见155555.0004和King 等人（2003 年）。

在 2,986 名冰岛人的发现样本和 2,718 名冰岛人和 1,214 名荷兰人的复制样本中，Sulem 等人（2007）发现 MC1R SNP rs1805008（R160W）的 T 等位基因与红发相关（发现 OR = 7.86，P = 4.2 x 10（-95）），皮肤对阳光敏感（发现 OR = 2.30，P = 1.8 x 10（-43））和雀斑（发现 OR = 2.63，P = 2.8 x 10（-60））。

董等人（2014）在 808 名 PD 患者和 1,623 名对照以及 5,333 名 PD 患者和 12,019 名对照的 2 个大型数据集中，未发现 R160W MC1R 变异与帕金森病之间存在显着关联。所有参与者都是非西班牙裔白人。

通过对 870 名西班牙帕金森病患者（PD; 168600 ）和 736 名对照者的整个 MC1R 基因进行测序，Tell-Marti 等人（2015）发现 R160W MC1R 变体与 PD 略有相关（优势比为 2.10，p = 0.009，Bonferroni 校正的 p = 0.063）。由于没有纯合子携带者，只有杂合子携带者，因此无法确定遗传方式。

卢贝等人（2016）在通过国际帕金森病基因组学联盟（IPDGC）收集的 5,944 例 PD 病例和 4,642 例对照中，发现 MC1R 变体 R160W 和 PD 没有关联。在对Lubbe 等人的回复中（2016），Tell-Marti 等人（2016）指出，西班牙人群中 R160W 变体的次要等位基因频率（MAF）低于其他欧洲人群，并且Lubbe 等人的研究中存在不同的亚群分层（2016）可能会限制他们的发现的复制。他们还注意到在皮肤癌和 IPDGC 研究中希腊对照人群中 R160W 的 MAF 存在差异。泰尔-马蒂等人（2016）得出的结论是，尝试在更大且同质的人群中验证其 MC1R 和 PD 的关联发现，其中对照样本特别不包括患有皮肤黑色素瘤或其家族史的受试者，以避免对照中风险变异的过度代表。

.0006 皮肤/头发/眼部色素沉着 2，金发/白皙皮肤
MC1R、VAL60LEU
框子等人（1997）报道了 MC1R 基因的 val60-to-leu（V60L）变体与金色/浅棕色头发和/或白皙皮肤之间的关联（ 266300 ）。

.0007 紫外线引起的皮肤损伤，易感性
MC1R、3-BP DEL、439TTC
Nakayama 等人在来自 30 个亚洲和大洋洲人群的 1,990 个等位基因中的 2 个（2006）在 MC1R 基因中发现了一个 3-bp 的缺失，导致第二个细胞内环区的高度保守区域中的 phe147 缺失。这两个等位基因都在东亚的鄂温克人口中发现。体外功能表达研究表明，变异蛋白对 MSH 刺激几乎没有反应（ 266300 ）。

.0008 紫外线引起的皮肤损伤，易感性
MC1R、THR157ILE
Nakayama 等人在来自 30 个亚洲和大洋洲人群的 1,990 个等位基因中的 2 个（2006）确定了 MC1R 基因中的 470C-T 转换，导致在第二个细胞内环区域的高度保守区域中发生 thr157-to-ile（T157I）取代。这2个等位基因在东亚汉族和满族人群中发现。体外功能表达研究表明，T157I 变体的活性显着降低（ 266300 ）。

.0009 紫外线引起的皮肤损伤，易感性
MC1R、PRO159THR
Nakayama 等人在来自 30 个亚洲和大洋洲人群的 1,990 个等位基因中的 1 个（2006）鉴定了 MC1R 基因中的 475C-A 颠换，导致第二个细胞内环区域中的 pro159-to-thr（P159T）取代。该等位基因是在东亚满族人群中发现的。体外功能表达研究表明，P159T 变体的活性显着降低（ 266300 ）。