皮肤恶性黑色素瘤 2

因为染色体 9p21 上p16 基因（CDKN2A; 600160 ）的杂合突变增加了对一种形式的皮肤恶性黑色素瘤（CMM2）的易感性。

▼ 说明

恶性黑色素瘤是一种称为黑色素细胞的色素生成细胞的肿瘤，最常发生在皮肤中，但也可能发生在眼睛、耳朵、胃肠道、软脑膜以及口腔和生殖器粘膜中（Habif总结，2010 年）。

有关皮肤恶性黑色素瘤遗传异质性的讨论，请参见 CMM1（ 155600 ）。

▼ 遗传

伯格曼等人（1986 年）在荷兰莱顿附近的一个古老渔村中广泛研究了受影响的亲属。发育不良痣的常染色体显性遗传得到证实。在6个家系中，发生了33例黑色素瘤患者。15 名未受影响的人通过他们在谱系中的位置被确定为基因携带者。

▼ 测绘

四份孤立报告支持在 9p 染色体上存在一个肿瘤抑制基因座，该基因座在黑色素瘤发展的早期阶段发生突变（Dracopoli 等人，1987 年；Cowan 等人，1988 年；Pedersen 和 Wang，1989 年；Kacker 等人。 , 1990 年）。该染色体重排发生在近一半的黑色素瘤中，最常靶向的区域从 9pter 延伸到 9q13（ Fountain et al., 1990 ）。α-干扰素（ 147660 ）和 β-1 干扰素（ 147640）基因位于该区域内，并被视为参与皮肤黑色素瘤的候选者，因为它们具有生长抑制特性，并且作为治疗剂，已导致转移性黑色素瘤的消退。此外，在表皮基底层检测到干扰素样分子，表明它们可能有助于控制正常的表皮生长或再生。也存在于 9p 的该区域中的还有可能起作用的酪氨酸酶相关蛋白（ 115501 ）和糖蛋白 4-β-半乳糖基转移酶（ 137060 ）基因。Fountain 等人在杂合性丢失研究中使用 9p 上的标记（1992）在 9p21 上确定了一个 2 到 3 Mb 的小关键区域，其中存在推定的黑色素瘤肿瘤抑制基因。在这些研究过程中，他们排除了 IFNB1、IFNA 基因簇、GGTB2 和 TYRP 作为黑色素瘤突变位点，因为它们位于纯合缺失区域之外。Cannon-Albright 等人在犹他州的 10 个亲属和德克萨斯州的 1 个亲属中患有多例皮肤恶性黑色素瘤（1992）为确定 9p13-p22 区域易感性的基因座提供了证据。通过连锁研究确定该位置的标记位于 9p21 上的候选区域，先前与黑色素瘤中纯合缺失的存在以及患有 8 个孤立黑色素瘤的人中存在种系缺失有关。连锁研究放置了易感性位点（Cannon-Albright et al.（1992）符号 MLM）在 IFNA 和 D9S126 附近，最大 lod 得分为 12.71。在一名患有非典型痣和多发性痣的女性中，一个易患 CMM 的基因在 9p 上的位置得到了从头构成不平衡相互易位的描述的支持，该易位涉及 5 号和 9 号染色体的短臂，其中一个或另一个的细胞遗传学可见缺失原发性黑色素瘤，缺乏遗传性皮肤恶性黑色素瘤家族史（Petty 等，1993）。在第二篇文章中，佩蒂等人（1993）证明了 IFNA 基因座和位于 9p21 的几个标记的缺失。通过在 26 个澳大利亚黑色素瘤家族中使用 9p 标记 IFNA 和 D9S126 进行多点连锁分析，Nancarrow 等人（1993）获得了 4.43 的峰值 lod 分数，15 cM 着丝粒与 D9S126；还发现 15 cM 的 IFNA 端粒的 lod 得分为 4.13。这些数据表明 CMM2 基因座位于 IFNA-D9S126 区间之外。

在荷兰谱系中，伯格曼等人描述了常染色体显性发育不良痣和恶性黑色素瘤（1986），弗兰茨等人（1989）和van Haeringen 等人（1989）排除了与染色体 1p 上的RH（见111700）的联系；事实上，来自其他标记的数据从整个染色体 1p 中排除了发育异常的痣基因座（参见 CMM1, 155600）。伯格曼等人（1994）重新研究了这个荷兰谱系，发现与染色体 9p21 上的标记有联系：在只有黑色素瘤患者被认为受影响的连锁分析中，标记 D9S171 在 theta = 0.0 时显示最大 lod 得分为 3.11。除了黑色素瘤患者外，在介绍患有 10 个或更多或 5 个或更多非典型痣的家庭成员后，最大 lod 评分在 theta = 0.05 和 3.79 在 theta = 0.07 时分别上升到 4.88。有趣的是，来自 2 个不同村庄的家庭中的大多数黑色素瘤患者共享一个独特的 9p21 单倍型，这表明莱顿地区存在一种古老的常见突变。

Goldstein 等人使用 2 个高信息（CA）n 重复序列、D9S126 和 IFNA（ 147660 ）（1994）对 13 个家族进行了连锁研究，之前研究过与染色体 1p 的连锁（Bale 等人，1989 年；Goldstein 等人，1993 年））。发现了与 IFNA 相关的重要证据。仅使用 CMM 进行分析（所有没有确认黑色素瘤或边缘病变的个体都被认为不受影响）；CMM/DN 发病年龄可变，偶发；或 CMM 仅受影响（所有没有确诊黑色素瘤或边缘病变的个体都被指定为“未知”）。没有发现 D9S126 与单独的 CMM 或 CMM/DN 存在显着关联的证据。当同质性测试允许与染色体 9p 或染色体 1p 或这两个区域都不使用时，发现了异质性的重要证据。由于一些家族显示出与 1p 和 9p 的联系，因此也在研究 2 位点模型。

坎农-奥尔布赖特等人（1994）将 MLM 基因的分配范围缩小到靠近 D9S736 和远离 D9S171 的 2-cM 区域。他们评论说，确认恶性黑色素瘤的染色体 9 分配的 2 项连锁研究没有提供遗传异质性存在的证据（Gruis 等人，1993 年；Nancarrow 等人，1993 年）。如155600所示，有证据支持和反对黑色素瘤与 1p 区域的联系。坎农-奥尔布赖特等人（1994）建议，当 9p 易感基因座已被克隆并在多个亲属和病例中进行测试时，黑色素瘤易感性的遗传异质性问题将得到最好的回答。

Goldstein 等人对先前对 19 个皮肤恶性黑色素瘤/发育异常痣（CMM/DN）家族的连锁分析进行了跟进，这些分析显示了染色体 1p 和 9p 的连锁和异质性的重要证据（1996）检查了 2 位点假设。使用单基因座异质性模型，单独 CMM 的 lod 得分最高。他们发现与 9p 相关的证据比单独的 CMM 与 1p 的联系要强得多。9p 的 lod 分数大约是 1p 的 2 倍。从单独评估 CMM 到 CMM/DN 的 lod 分数变化向作者表明，染色体 1p 基因座对 CMM 和 CMM/DN 都有贡献，而 9p 基因座对单独 CMM 的贡献更大。对于 2 位点模型，CMM/DN 的 1p 的 lod 分数高于单独的 CMM。在调节与其他基因座的连锁后，只有 9p 基因座始终显示出与 CMM 单独连锁的重要证据。

法尔奇等人（2009）对1,524 对双胞胎的 297,108 个 SNP进行了痣计数（见162900）的全基因组关联研究，该研究在 4,107 人的孤立队列中得到验证。法尔奇等人（2009）鉴定了 MTAP 基因（ 156540 ）中的强相关变体，该基因与 9p21 上的家族性黑色素瘤易感基因座 CDKN2A（ rs4636294，组合 P = 3.4 x 10（-15））以及 PLA2G6 基因（ 603604）在 22q13.1（rs2284063，组合 P = 3.4 x 10（-8））。在来自 2 项孤立研究的 3,131 例黑色素瘤病例中，这 2 个位点的变异也显示出与黑色素瘤风险相关，包括rs10757257在 9p21（组合 P = 3.4 x 10（-8），优势比 = 1.23）和rs132985在 22q13.1（组合 P = 2.6 x 10（-7），优势比 = 1.23）。

主教等（2009）识别和复制的3个位点与对皮肤黑色素瘤的风险关联的强有力的证据：16q24包围MC1R（155555）（合并P = 2.54×10（27），用于rs258322），11q14-Q21包围TYR（606933）（P = 2.41×10（-14）为rs1393350），和邻近于9p21的MTAP和侧翼CDKN2A（P = 4.03×10（-7）为rs7023329）。MC1R 和 TYR 与色素沉着、雀斑和皮肤对阳光敏感，这是公认的黑色素瘤危险因素有关。

▼ 分子遗传学

通过研究 9p21 区域的纯合缺失（ Kamb et al., 1994 ）鉴定黑色素瘤细胞系中的 CDKN2A 基因（ 600160 ），并鉴定那些具有至少一个的细胞系中的无义、错义和移码突变CDKN2 等位基因的存在（ Kamb et al., 1994 ）表明该基因的突变在许多情况下可能是家族性恶性黑色素瘤的基础。这种肿瘤抑制基因的突变与许多其他恶性肿瘤有关，其普遍性可与 p53 基因（ 191170 ）相媲美。

韦弗-费尔德豪斯等人（1994）分离的基因组克隆跨越了 9p21 中的一个大区域，这些区域围绕假定的肿瘤抑制基因，这些基因被认为与对黑色素瘤的易感性和影响某些其他肿瘤的进展有关。开发了该区域中的一组序列标记位点。通过使用这些标记和其他先前报道的标记，通过物理作图在 84 个黑色素瘤细胞系中研究了 9p21 区域。9p21 区域的纯合缺失在 56% 的受试黑色素瘤肿瘤中发现。一个推定的肿瘤抑制基因定位于一个小于 40 kb 的区域，该区域位于 IFNA 基因簇的近端（着丝粒）。该结果与之前的 MLM 遗传研究一致，该研究将基因对应到 IFNA1 和 D9S126 之间的区域。

普伊格等人（1995）提出的证据表明 9p 上存在几个与 CMM 的易感性和/或进展有关的肿瘤抑制基因，并排除了 p16 参与某些黑色素瘤肿瘤的早期发展。

Miller 和 Mihm（2006）指出，25% 到 40% 的易患黑色素瘤的家族在 CDKN2A 基因中有突变。

Kannengiesser 等人（2007 年）在法国东南部患有皮肤恶性黑色素瘤的家庭中发现了 CDKN2A 基因的 2 个创始人突变（600160.0017和600160.0018）。

▼ 种群遗传学

Binni 等人在 3 个患有常染色体显性恶性黑色素瘤的无关意大利家庭的受影响成员中（2010）确定了影响 p14（ARF）同种型的 CDKN2A 基因的外显子 1B 中的杂合突变（参见600160.0020和600160.0021）。这 3 个家族来自 81 个意大利黑色素瘤家族，这些家族对影响 p16（INK4）同种型的 CDKN2A 突变和 CDK4（ 123829 ）基因突变呈阴性。在 58 例散发病例中均未发现影响外显子 1B 的突变。

在一项针对 35 名患有 CDKN2A 突变的黑色素瘤患者及其亲属的基于人群的研究中，其中包括来自英国的 22 名和来自澳大利亚 3 个城市的 13 名患者及其亲属（2011）估计，突变携带者黑色素瘤相对于普通人群的风险比（HR）在英国为 87，在澳大利亚为 31。然而，累积风险估计并没有什么不同：16% 的英国和 20% 的澳大利亚突变携带者将在 50 岁时被诊断出患有黑色素瘤，到 80 岁时分别为 45% 和 52%。与普通人群的紫外线辐射暴露与黑色素瘤风险之间的强烈关联相反，CDKN2A 突变携带者似乎具有相同的黑色素瘤累积风险，无论他们居住地区的环境紫外线辐照度如何。