葡萄膜黑色素瘤

因为几个基因的突变可能是葡萄膜黑色素瘤易感性的基础。易感基因座已被定位到染色体 3q（UVM1; 606660 ） 和染色体 3p（UVM2; 606661 ）。

另请参阅614327，了解可能包括发展为葡萄膜黑色素瘤的肿瘤易感综合征，该综合征由染色体 3p21 上的 BAP1 基因（ 603089 ）的种系突变引起。

▼ 临床特点

葡萄膜黑色素瘤是最常见的原发性眼内恶性肿瘤。Canning 和 Hungerford（1988）发现了 12 个家庭的报告，其中有 2 个或更多成员发生葡萄膜黑色素瘤的充分记录。他们描述了另外 2 个家庭，每个家庭有 2 名受影响的成员：分别在 69 岁和 63 岁就诊的兄弟和姐妹，以及分别在 33 岁和 20 岁就诊的母子。杨等人（1994）报告了 11 个家庭，其中 2 名或更多成员患有葡萄膜黑色素瘤。诊断时的中位年龄为 56.5 ，与在其机构接受治疗的其他患者的诊断时的中位年龄相似。24名受影响人员中，男性13人，女性11人。

Singh 等人回顾了 4,500 名葡萄膜黑色素瘤患者的病历（1996）发现有家族史的27个家系56名患者。在所有 56 例家族性病例中，葡萄膜黑色素瘤都是单侧的。在 17 例（63%） 中，第二个受影响的亲属是一级亲属；二级亲属占22%，三级亲属占15%。在 25 个家庭（93%） 中，只有 2 名成员受到影响，在 2 个家庭（7%） 中，3 名成员患有葡萄膜黑色素瘤。家族性葡萄膜黑色素瘤患者发生第二原发性恶性肿瘤的可能性是普通人群的 4 倍；然而，这些患者未受影响的亲属显然没有更高的风险患另一种原发性恶性肿瘤。作者表示，家族性葡萄膜黑色素瘤的发生率很低，仅占所有葡萄膜黑色素瘤患者的 0.6%。

Singh 和 Topham（2003 年）确定了 25 年期间（1973-1997 年）美国原发性葡萄膜黑色素瘤的发病率。他们发现了 2,493 例葡萄膜黑色素瘤，占所有记录的黑色素瘤病例的 2.9%。年龄调整后的平均发病率为百万分之 4.3。大多数病例（97.8%）发生在白人人群中。性别之间的发病率存在显着差异（男性，4.9；女性，3.7）。登记处的地理位置对发病率没有显着差异。美国葡萄膜黑色素瘤的平均年龄调整发病率（百万分之 4.3）与欧洲国家报告的相似。葡萄膜黑色素瘤的年龄调整发病率在过去 25 年中一直保持稳定。

辛格等人（2000）报道了一名男性在 41 岁时出现脉络膜黑色素瘤，而他 68 岁的父亲在儿子出生 6 个月后出现了同样的情况。使用概率原理，他们指出家族性葡萄膜黑色素瘤发生的可能性约为千万分之一。

李等人（2000）回顾了 1,848 名连续接受质子束照射治疗的原发性脉络膜和/或睫状体黑色素瘤患者。他们得出的结论是，患有假定睫状体来源的黑色素瘤的患者因黑色素瘤转移而死亡的风险更高。

阿尔贾马尔等人（2003）报道，当依次调整上皮样细胞、环和网络以及微血管密度（MVD） 的存在时，10 个最大核仁（MLN） 的平均值是葡萄膜黑色素瘤患者生存的孤立预测因子。作者得出结论，MLN 和微血管循环和网络是无关的、孤立的生存预测因子。发现 MLN 和 MVD 部分相关。与排除 MVD 的模型相比，除了 MLN 之外还包括 MVD 的多变量模型更适合观察到的黑色素瘤特异性存活率。

视网膜下液是脉络膜黑色素细胞肿瘤生长的重要危险因素。埃斯皮诺萨等人（2004）发现光学相干断层扫描可用于区分活跃的视网膜下液和覆盖在脉络膜黑色素细胞肿瘤上的慢性视网膜变化，并且可能在识别可能生长和需要治疗的肿瘤方面具有预测价值。

托伊沃宁等人（2004）研究了葡萄膜黑色素瘤进展为肝转移与肿瘤浸润巨噬细胞和微循环属性之间的关系，葡萄膜黑色素瘤是一种几乎总是通过血行播散到肝脏的癌症。作者发现，与圆形巨噬细胞相比，肝转移灶的色素沉着程度显着降低，上皮样细胞更常见，CD68（ 153634 ） 免疫阳性巨噬细胞的中间型和树突型更多，MVD 高于产生转移的原发性葡萄膜黑色素瘤. 如果肝转移灶具有高 MVD，则诊断为播散性疾病后的患者生存期往往较短。

希尔兹等人（2004）报道了 115 例视盘黑色素细胞瘤的临床变异和自然病程。尽管视盘黑色素细胞瘤通常被认为是一种良性、静止的病变，但他们发现它会产生多种局部并发症，会导致视力丧失，生长缓慢，并且很少会恶变为黑色素瘤。希尔兹等人（2004）得出结论，视盘黑色素细胞瘤患者应接受定期眼部检查。

佐格拉福斯等人（2004 年）回顾了 37 例欧洲患者的视盘黑色素细胞瘤。随访至少 6 年的 9 名患者中有 6 名出现肿瘤生长。在 2 例中，假定的恶性转化需要治疗。佐格拉福斯等人（2004 年）得出结论，尽管有时会在最初诊断后数年发生黑素细胞瘤进展的风险，但证明采取长期定期监测的谨慎方法是合理的。

埃尔纳等人（2004）回顾了慢性、非活动性脉络膜痣和恶性脉络膜黑色素瘤的临床和超声特征。他们得出结论，记录的生长并不是小黑素细胞肿瘤恶性转化的明确指标。埃尔纳等人（2004）指出，协作眼部黑色素瘤研究小组（1990）报告了 413 只眼睛的组织病理学检查，临床诊断为脉络膜黑色素瘤，误诊率为 0.48%。所有这些黑色素瘤的高度都大于 2.5 毫米，Elner 等人（2004）指出，对于高度小于 2 毫米的病变，更难区分痣和黑色素瘤。

Hadden 和 Damato（2003）报道了 1 名患者（一名 30 岁的女性）的同一只眼睛中发生了 2 个完全孤立的脉络膜黑色素瘤。第一个出现在她的左眼。用质子束放射治疗成功治疗。一年后，她的右小腿出现色素沉着病变。切除活检显示原位黑色素瘤。四年后，她的左眼发现了一个小的脉络膜肿瘤，推测是痣。观察了1年。由于生长迅速，诊断为脉络膜黑色素瘤。这第二个脉络膜黑色素瘤用钌斑治疗。六年后，两个肿瘤都在继续消退，患者的健康状况仍然很好。此前仅报道了 19 例多灶性葡萄膜黑色素瘤。哈登和达马托（2003）得出结论，同一只眼睛中的第二个葡萄膜黑色素瘤表明遗传易感性。

史密斯等人（2007）评估了一个家族，其中几个成员同时患有葡萄膜和皮肤（见155600）黑色素瘤。先证者及其母亲患有葡萄膜黑色素瘤，2 个同胞之间发生 3 个皮肤黑色素瘤，另外 2 个同胞患有基底细胞癌。在黑色素瘤相关的肿瘤抑制基因 p16（INK4A）（ 600160 ） 和 p14（ARF）（见600160）中未检测到种系突变。10 名同胞中有 7 名有皮肤和/或眼痣病史。在没有痣的 3 名受试者中，2 名有眼部或皮肤恶性肿瘤病史（1 名葡萄膜黑色素瘤和 1 名基底细胞癌）。10 个同胞中有 3 个有相关的眼部发现（2 个脉络膜痣和 1 个葡萄膜黑色素瘤）。还发现六个属于皮肤恶性肿瘤的“高风险”分类。史密斯等人（2007）得出结论，他们的结果加强了葡萄膜黑色素瘤、非典型痣和皮肤黑色素瘤之间的关联。

▼ 诊断

后藤等人（2001）报告说，使用放射性药物的单光子发射计算机断层扫描（SPECT） 图像对于诊断葡萄膜黑色素瘤既敏感又特异。20只眼中有8只眼在葡萄膜肿瘤对应的区域显示了晚期放射性药物的高积累，7只去核眼的组织学证实了葡萄膜黑色素瘤的诊断。在临床或组织学上，未发现 12 名患者有虹膜痣、脉络膜痣或其他眼内或附件疾病。

▼ 临床管理

辛格等人（2000）报道了同一患者发生视网膜母细胞瘤和葡萄膜黑色素瘤。患者在 3.5 岁时因单侧散发性视网膜母细胞瘤摘除右眼。五十年后的 1990 年，她的左眼出现视野缺损，并被诊断出患有脉络膜痣。1995 年进行了屏障光凝术以限制视网膜下液渗漏。由于病变的生长，1997 年诊断出脉络膜黑色素瘤。进行了用吲哚菁绿增强的经瞳孔热疗，以尝试治疗肿瘤，而不会有 20/20 左眼视力丧失的风险。由于肿瘤持续生长，应用了碘 125 放射性斑块。在 1 年的随访中，患者的视力为 20/40，肿瘤已经消退。

该协作眼黑色素瘤研究小组（2001）描述了大脉络膜黑色素瘤患者死亡时的转移性疾病状态。在参加试验的 1,003 名患者中，有 457 人死亡。因此，从入组时起估计的中位生存期为 7.4 年。作者确定了 457 名患者中的 435 名（95%）在死亡时的疾病状态。62% 的人在死亡时有组织病理学证实的黑色素瘤转移。在影像学或其他检查的基础上，还有 21% 的人怀疑有转移，但未经组织病理学证实。常见的转移部位是肝（93%）、肺（24%）和骨（16%）。在 87% 的转移患者中发现了多个部位。当尸检结果可用时，3 个或更多部位的可能性增加了 4 倍以上（6%）。

贡博斯等人（2004）发现北美和欧洲的眼科肿瘤学家在使用技术筛查转移性葡萄膜黑色素瘤方面存在显着差异。合作眼部黑色素瘤研究（COMS） 中心的北美成员（来自美国和加拿大）主要依靠肝功能测试和胸部 X 光检查。大多数欧洲中心使用肝脏超声检查。作者敦促眼科肿瘤学家为葡萄膜黑色素瘤患者设计一种具有成本效益的筛查方案并统一实施。

希尔兹等人（2002）评估了斑块放疗联合经瞳孔热疗对 270 例连续脉络膜黑色素瘤的肿瘤控制和治疗并发症。治疗前，肿瘤的中位基底为 11 mm（范围 4-21 mm），中位厚度为 4 mm（范围 2-9 mm）。所有患者都接受了斑块放射治疗（肿瘤顶端的中位剂量为 9000 rad）。经瞳孔热疗（中位剂量 700 mW）分 3 次进行，从斑块去除开始，每隔 4 个月持续一次。5 年时，与治疗相关的并发症包括 18% 的患者出现黄斑病变、38% 的视乳头病变、18% 的黄斑视网膜血管阻塞、18% 的玻璃体出血、2% 的孔源性视网膜脱离、6% 的白内障和新生血管性青光眼在 7%。3 例（1%） 需要对放射并发症进行剜除术。

李等人（2003 年）比较了模拟肿瘤尺寸和转移性死亡之间关系的各种方法。他们分析了 1,204 名接受质子束照射治疗的原发性脉络膜黑色素瘤患者。他们发现，在预测葡萄膜黑色素瘤质子束照射后转移性死亡时，肿瘤基底面积比最大肿瘤直径或肿瘤体积更能作为预后指标。

希尔兹等人（2002）介绍了 256 名新诊断的小脉络膜黑色素瘤患者的初级经瞳孔热疗结果。平均 3 次治疗后，91% 的患者肿瘤完全控制且无复发，复发率为 9%。平均复发时间为 22 个月。1% 的患者发生肿瘤相关死亡率。作者得出结论，经瞳孔热疗对某些小的脉络膜黑色素瘤是一种有效的治疗方法，并且适当的肿瘤选择对于成功治疗至关重要。他们警告说，肿瘤与视盘相邻或悬垂的患者，或需要超过 3 个疗程来控制肿瘤的患者更有可能发生复发。他们还观察到经瞳孔热疗会损害视网膜，导致治疗后不久视力丧失。

克劳斯等人（2003 年）评估了红外激光对植入兔脉络膜下腔的色素性脉络膜黑色素瘤的破坏作用。20 只动物接受了单次聚焦 1047 nm 光的处理。接受 125 J/cm2 剂量的 11 只动物中有 10 只的肿瘤完全根除率为 91%。在用准直辐射处理的所有动物和未处理的对照中观察到持续的肿瘤生长。他们的数据表明，使用 1047 nm 的聚焦光栅扫描光束进行单一治疗可能在色素性脉络膜黑色素瘤的破坏中发挥作用。

辛格等人（2003 年）报告了 10 只眼在脉络膜黑色素瘤经瞳孔热疗后需要摘除的临床病理学相关性。眼球摘除的适应症包括 10 例中有 5 例复发、10 例中有 3 例进展、10 例中有 1 例视网膜脱离和 10 例中有 1 例新生血管性青光眼。经瞳孔热疗和眼球摘除之间的间隔为 6 至 70 个月（平均 19.4 个月）。尽管有令人满意的检眼镜消退证据，但一些患者发生了巩膜内延伸。作者推荐常规 B 型超声检查来检测脉络膜黑色素瘤患者的巩膜外延伸。

迪斯马尔等人（2000）显示重组 α-干扰素（见147562 ） 可用于减少小鼠模型中眼内黑色素瘤的肝转移。作者得出结论，在去核前或去核时给予重组 IFN alfa-2b 辅助治疗可能是具有发展为转移性疾病高风险因素的葡萄膜黑色素瘤患者的一种治疗选择。

Kiratli 和 Bilgic（2001）报告说，虽然临床上可检测到的脉络膜黑色素瘤钙化极为罕见，但在使用红外二极管激光经瞳孔热疗后，后葡萄膜黑色素瘤可能会出现进行性钙化以及肿瘤消退。

辛格等人（2001）报道了一名 49 岁的患者，该患者在对左侧脉络膜黑色素瘤进行近距离放射治疗 15 年后具有良好的消退，在对侧脉络膜发生转移性黑色素瘤作为转移的第一个迹象。系统评价显示多发转移灶局限于肝脏。作者得出结论，对侧脉络膜的转移可能是脉络膜黑色素瘤转移的第一个迹象。

哈登等人（2004 年）回顾了脉络膜黑色素瘤内切术后去核眼睛的组织病理学。与其他保护眼睛的治疗方法一样，这些作者强调，如果不再可能进行充分的眼部检查，则应进行眼球摘除，并且应进行终身随访。

凯瑟曼等人（2004）在检测葡萄膜黑色素瘤的肝转移之前评估了肝功能测试（LFT） 的趋势。在通过影像学诊断肝转移时，50% 的患者至少有 1 次 LFT 异常，而对照组仅为 5%。基于似然比，碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶水平是最具预测性的测试。作者得出结论，即使在正常范围内，监测选定 LFT 的变化也有助于预测转移性葡萄膜黑色素瘤。

脉络膜和睫状体的原发性恶性黑色素瘤传统上在没有组织学分期的情况下仅使用临床指标进行治疗。葡萄膜黑色素瘤组织切片中血管外基质模式（EMP） 的存在是转移风险的孤立指标（ Folberg et al., 1993 ）。科尔曼等人（2004 年）提出的证据表明，超声可用于无创检测与 EMP 模式相关的葡萄膜黑色素瘤临床显着预后特征的存在，并根据高风险或低风险组的分配将患者分层为不同的治疗方式。

该协作眼黑色素瘤研究小组（2004）报道，在10年的随访，无生存优势是由于预眼球摘除辐射大的脉络膜黑色素瘤。他们得出的结论是，基线特征的死亡率应该有助于对患有大的脉络膜黑色素瘤且在诊断时没有转移或其他恶性肿瘤证据的患者进行咨询。

希思黎等人（2011 年）回顾了葡萄膜黑色素瘤中 GNAQ 突变的背景，并将其作为治疗靶点进行了讨论。

▼ 生化特征

自从Pack 和 Scharnagel（1951）报道孕妇皮肤黑色素瘤的预后更差以来，内分泌对皮肤和葡萄膜黑色素瘤的影响一直是一个令人感兴趣的话题。格罗斯特恩等人（2001）评估了去核眼脉络膜黑色素瘤是否存在雌激素受体-1（ESR1; 133430 ）。没有肿瘤显示出ESR1的免疫组织化学证据。

全爱立信等人（2002）研究了胰岛素样生长因子 I 受体（IGF1R; 147370 ） 的表达，重点关注其在葡萄膜黑色素瘤细胞生长中的作用。他们的数据表明高 IGF1R 表达与转移性疾病导致的死亡之间存在显着关联。由于 IGF1R 主要在肝脏中产生，肝脏是葡萄膜黑色素瘤转移的首选部位，这些结果表明在治疗上干扰 IGF1R 治疗似乎遵循侵袭性临床过程的葡萄膜黑色素瘤的可能性。

阿普特等人（2001）检测了 7 种葡萄膜黑色素瘤细胞系在体外产生血管抑制素（ 173350 ）的能力。三种细胞系产生 38-Kd 血管抑制素分子，在体外显着抑制牛内皮细胞增殖。含有产生血管抑制素的细胞系的眼球摘除加剧了葡萄膜黑色素瘤的转移潜能。相比之下，含有非血管抑制素产生细胞系的眼睛的去核对肝转移没有显着影响。作者得出结论，在某些情况下，摘除含有黑色素瘤的眼睛可能会在不知不觉中加剧葡萄膜黑色素瘤的转移潜能。

阿乔曼德等人（2003）研究了生长抑素受体亚型 2（SSTR2; 182452 ）、3（SSTR3; 182453 ） 和 5（SSTR5; 182455 ） 在葡萄膜黑色素瘤中的分布及其诊断和可能的治疗价值。研究的所有 25 个葡萄膜黑色素瘤 SSTR2 均呈阳性：SSTR2A 在 25 个中的 15 个中表达；25 个中的 23 个中的 SSTR2B；25 个中的 7 个中的 SSTR3；和 SSTR5 在 25 个中的 13 个中。Kaplan-Meier 生存曲线显示，对于表达高水平 SSTR2 的肿瘤患者，其 ad vitam 预后明显更好。由于黑色素瘤细胞增殖试验显示使用奥曲肽或伐普肽的抑制作用高达 36% +/- 6%，因此生长抑素类似物可能对治疗眼部黑色素瘤患者有益。

克拉里斯等人（2003）指出，在原发性葡萄膜和皮肤黑色素瘤中，通过常规的高碘酸-希夫（PAS） 染色鉴定了 9 种不同的细胞外基质沉积模式，这些模式似乎具有预后意义。特别是，PAS 阳性弧、环和网络模式的存在与较差的生存率有关。除了 PAS 阳性模式外，还存在大量巨噬细胞，它们向肿瘤组织的募集是由趋化细胞因子介导的。克拉里斯等人（2003）表明，在葡萄膜黑色素瘤中，巨噬细胞聚集在内皮单核细胞激活多肽 2（EMAP2; 603605） 表达。他们假设血管内皮细胞上ICAM1（ 147840 ）的 EMAP2 依赖性表达促进了趋化过程，并伴随导致局部血管损伤，如血管性血友病因子（VWF; 613160 ） 的释放所示。

克利索维奇等人（2003）报道了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs），例如缩肽，可在体外抑制原发性和转移性葡萄膜黑色素瘤细胞的生长。他们观察到的细胞凋亡可能是通过 Fas/FasL（ 134637 , 134638 ） 信号通路而不是通过 Bcl2（ 151430 ）介导的。

雷尼格等人（2007）评估了骨桥蛋白（OPN; 166490 ） 作为筛查和检测转移性葡萄膜黑色素瘤的潜在标志物。8 名无转移葡萄膜黑色素瘤患者的 OPN 平均血浆浓度为 46.8 ng/ml。在 8 名已证实为转移性疾病的患者中，OPN 的中位数水平增加了 170.7 ng/ml。在健康对照受试者中，血浆 OPN 浓度中位数为 54.6 ng/ml。雷尼格等人（2007）提出 OPN 是一种很有前途的肿瘤标志物。

由于黑皮质素-1 受体（MC1R; 155555 ）的潜在免疫原性，Lopez 等人（2007）评估了其在葡萄膜黑色素瘤中的表达。他们的结果表明，葡萄膜黑色素瘤中 MC1R 的表达程度明显高于其他黑色素瘤标志物。95% 的黑色素瘤组织中发现了 MC1R，包括 1 例肝转移。尽管 MC1R 主要位于细胞内，但其细胞表面表达可以被细胞因子促进，例如干扰素-γ（ 147570 ） 和肿瘤坏死因子-α（ 191160 ）。数据支持 MC1R 作为诊断葡萄膜黑色素瘤的新标志物和推定的治疗靶点。

▼ 其他特点

赫克斯等人（2001）检测了 11 种人葡萄膜黑色素瘤细胞系和 17 种原发性葡萄膜黑色素瘤的 HLA-G（ 142871 ）表达，这是一种非经典的 HLA I 类分子，是抑制自然杀伤（NK） 细胞介导的细胞溶解的关键介质。由于没有任何细胞系和原发性黑色素瘤表达 HLA-G，作者得出结论认为，HLA-G 在调节针对葡萄膜黑色素瘤的细胞免疫方面不太可能直接或间接发挥作用。

▼ 细胞遗传学

在 19 名葡萄膜黑色素瘤患者中，Mukai 和 Dryja（ 1985 , 1986 ） 寻找宿主中杂合的 DNA 多态性的纯合性或半合性证据。其基本原理遵循在视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤研究中取得成功的原理。他们发现 15 名信息丰富的患者中有 2 名在他们的肿瘤中丢失了 2 号染色体上的等位基因。

Prescher 等人使用 DNA 标记（1992）发现葡萄膜黑色素瘤中 3 号染色体等位基因缺失和 8q 等位基因增殖。细胞遗传学分析先前已显示染色体 3 的单体性和染色体 8q 物质的增殖作为非随机染色体畸变。Horsthemke 等人（1992）将研究结果解释为表明 3 号染色体上的肿瘤抑制基因和 8 号染色体上的癌基因与葡萄膜黑色素瘤的形成或进展有关。Sisley 等人在 10 个后葡萄膜黑色素瘤中的 4 个，均来自睫状体（1992）证明了单体 3 和 i（8q）。另见Prescher 等人（1994）。

Tschentscher 等人（2001）指出，在大多数肿瘤中不常见的 3 号单体存在于大约 50% 的葡萄膜黑色素瘤中，并且与转移性疾病显着相关。为了获得 3 号染色体上推定的肿瘤抑制基因的位置信息，他们通过比较基因组杂交、微卫星分析或常规核型分析研究了 333 名患者的肿瘤。在 8 个肿瘤中发现长臂部分缺失，最小缺失重叠区域（SRO） 跨越 3q24-q26。他们发现了 6 个短臂部分缺失的肿瘤，并在 3p25 中定义了大约 2.5 Mb 的第二个 SRO。该 SRO 与 von Hippel-Lindau 病基因（ 608537 ）不重叠。这些发现表明了 2 个肿瘤抑制基因的作用（见606660和606661）在转移性葡萄膜黑色素瘤中的作用，并可以解释这些肿瘤中整个 3 号染色体的丢失。

▼ 分子遗传学

赫尔等人（2003）筛选了 385 名葡萄膜黑色素瘤患者的 BRCA2（ 600185 ）、p16（INK4A）/p14（ARF）（ 600160 ） 和 p15（ 600431 ） 基因的种系突变。他们的研究结果表明，不到 2% 的葡萄膜黑色素瘤病例可归因于 BRCA2、p16/p14 或 p15 的种系突变。作者得出结论，其他基因的突变很可能导致葡萄膜黑色素瘤的遗传易感性。

体细胞突变

马特等人（2008）指出，控制皮肤黑色素瘤增殖的基因突变在葡萄膜黑色素瘤中通常不常见。然而，Maat 等人在 11 种葡萄膜黑色素瘤细胞系和 45 种原发性葡萄膜黑色素瘤中使用非常敏感的焦磷酸解激活聚合（PAP） 检测来筛选 BRAF 基因（ 164757 ）外显子 15 的突变（2008）鉴定了 2 个细胞系（V600E; 164757.0001 ） 和 6 个原发性肿瘤中的突变。外显子 15 PCR 产物的直接测序未揭示 PAP 测定发现的突变，表明原始样品中突变等位基因的频率较低。马特等人（2008） 得出结论，BRAF 突变的相对稀缺性排除了它们在葡萄膜黑色素瘤中的基本作用。

范拉姆斯东克等人（2009）报道了蓝痣（ 603670 ）（83%） 和葡萄膜的眼部黑色素瘤（46%） 中异源三聚体 G 蛋白 α 亚基（GNAQ; 600998 ） 的频繁体细胞突变。突变仅发生在 Ras 样结构域的密码子 209 中，并导致组成型激活，将 GNAQ 转变为显性作用的癌基因。范拉姆斯东克等人（2009）得出结论，他们的结果证明了黑色素细胞瘤形成中 MAP 激酶激活的替代途径，为治疗干预提供了新的机会。

波普洛等人（2011 年）在 22 个去核葡萄膜黑色素瘤中的 36% 中发现了 GNAQ Q209 突变。没有发现 GNAQ 突变的存在与预后参数、ERK1/2（MAPK3, 601795 /MAPK1, 176948 ） 的表达、磷酸化的 ERK1/2 和细胞周期标志物之间存在关联。波普洛等人（2011）表明，与没有 GNAQ 激活的葡萄膜黑色素瘤相比，GNAQ 突变的葡萄膜黑色素瘤不会表现出更高的增殖失调或 MAP 激酶信号通路的更高激活。

范拉姆斯东克等人（2010）确定了影响 GNA11 基因的残基 Q209 的体细胞突变（ 139313） 在 7% 的蓝痣、32% 的原发性葡萄膜黑色素瘤和 57% 的葡萄膜黑色素瘤转移瘤中。在 55% 的蓝痣、45% 的原发性葡萄膜黑色素瘤和 22% 的葡萄膜黑色素瘤转移瘤中发现了旁系同源 GNAQ 基因相同密码子（Q209） 的突变。样本组共包括 713 例黑色素细胞肿瘤。这两个基因的外显子 4 测序，影响残基 R183，在 453 个黑色素细胞肿瘤中显示突变的发生率较低，在 2.1% 的蓝痣和 4.9% 的原发性葡萄膜黑色素瘤中。除了在 GNA11 中 Q209 和 R183 都携带突变的单个肿瘤外，这些突变是相互排斥的。总共检查的所有葡萄膜黑色素瘤中有 83% 在 GNAQ 或 GNA11 中具有致癌突变。注射了转导了 GNA11 Q209L 突变的细胞的小鼠出现了快速生长的肿瘤和转移灶，而注射 GNA11 R183C 转导的细胞则显示出较低的效力。用 GNA11 Q209L 转导的黑素细胞的蛋白质印迹分析显示 MAPK 通路的组成型激活。尽管 GNA11 突变对黑素细胞的影响似乎比 GNAQ 突变更有效，但与 GNAQ 突变相比，GNA11 突变患者的患者存活率没有差异。

海港等人（2010）使用外显子组捕获与大规模并行测序相结合，在眼部高度转移性葡萄膜黑色素瘤中寻找与转移相关的突变。在 31 个（84%） 转移性肿瘤中的 26 个（84%） 中，在染色体 3p21.1 上编码 BRCA1 相关蛋白-1（BAP1; 603089 ）的基因中鉴定出失活的体细胞突变，包括 15 个导致蛋白质过早终止的突变和 5 个影响其泛素羧基的突变。末端水解酶结构域。一个肿瘤具有起源于种系的移码突变，因此代表易感等位基因。海港等人（2010）得出结论，他们的发现表明葡萄膜黑色素瘤转移中 BAP1 的缺失。

威斯纳等人（2011 年）在 33 例葡萄膜黑色素瘤中的 13 例（40%）中发现了 BAP1 基因的体细胞突变。所有具有 BAP1 突变的葡萄膜黑色素瘤在 GNAQ 或 GNA11 的密码子 209 处也携带突变。

海港等人（2013）描述了在预后良好的低级别葡萄膜黑色素瘤中仅发生在 SF3B1 基因（ 605590 ）密码子 625 处的突变。

Martin 等人使用外显子组测序（2013）确定了 EIF1AX（ 300186 ） 中的复发性体细胞突变） 和 SF3B1，特别发生在葡萄膜黑色素瘤与二体 3，很少转移。靶向重测序显示，31 个二体 3 肿瘤中有 24 个（77%）在 EIF1AX（15；48%）或 SF3B1（9；29%）中有突变。3 号单体葡萄膜黑色素瘤的突变很少见（35 例中的 2 例；5.7%），这与预后不良有关。对 13 个具有部分单体 3 的葡萄膜黑色素瘤进行重新测序，发现 8 个肿瘤在 SF3B1（7; 54%） 或 EIF1AX（1; 8%） 中有突变。所有 EIF1AX 突变都引起了影响蛋白质 N 末端的框内变化，而 19 个 SF3B1 突变中有 17 个编码了 arg625 的改变。对 10 个发生转移的 3 型葡萄膜黑色素瘤进行重新测序，发现 3 个肿瘤中的 SF3B1 突变，其中没有一个靶向 arg625。

▼ 动物模型

已发现小鼠葡萄膜黑色素瘤细胞表达在局部和远处转移部位分泌 Vegf，并且已在人葡萄膜黑色素瘤中观察到局部 VEGF 分泌。 VEGF 分泌刺激血管生成并且可以增强转移潜能。克罗斯比等人（2011）评估了接种眼内黑色素瘤的小鼠血清中的 Vegf 表达，并将其与肝转移的数量和位置相关联。用 B16LS9 皮肤黑色素瘤细胞接种 C56BL/6 小鼠眼睛后，血清 Vegf 水平升高，这些细胞与人类葡萄膜黑色素瘤相似，表达高水平的 c-met（ 164860） 并转移到肝脏。从第 14 天开始，Vegf 水平显着增加。血清 Vegf 峰值水平与肝微转移总数相关（R = 0.444），峰值 Vegf 血清水平与更多缺氧部位的微转移呈中度相关性（R = 0.572）。微转移引起的 Vegf mRNA 表达在肝小叶最缺氧的区域最高。克罗斯比等人（2011）得出结论，血清 VEGF 可能在临床上用作微转移或进展的早期标志物。