趋化因子，CXC 基序，配体 1

趋化因子是一组小的（大约 8 到 14 kD），主要是基本的结构相关分子，它们通过与 7 跨膜 G 蛋白偶联受体的子集相互作用来调节各种类型白细胞的细胞转移。趋化因子还在免疫系统的发育、体内平衡和功能中发挥基本作用，它们对中枢神经系统的细胞以及参与血管生成或血管抑制的内皮细胞都有影响。根据 4 个保守半胱氨酸残基中前 2 个的排列，趋化因子分为 2 个主要亚家族，CXC 和 CC；这两个半胱氨酸在 CXC 趋化因子中被一个氨基酸隔开，在 CC 趋化因子中相邻。根据与 CXC 基序相邻和 N 末端是否存在 glu-leu-arg 序列，CXC 趋化因子进一步细分为 ELR 和非 ELR 类型。ELR 类型对中性粒细胞具有趋化性，而非 ELR 类型对淋巴细胞具有趋化性（总结如下：Strieter 等人，1995 年；Zlotnik 和 Yoshie，2000 年）。

▼ 克隆与表达

黑色素瘤生长刺激活性（MGSA）是人类黑色素瘤细胞分泌的一种促有丝分裂多肽。成熟形式最长为 73 个氨基酸。MGSA 在结构上与血小板衍生的 β-血栓球蛋白有关。它是Anisowicz 等人分离的 GRO 基因的产物（1987）。霍鲁克等人（1993）指出结构上 MGSA 属于蛋白质超家族，包括白介素 8（IL8 或 CXCR2；146930）和血小板因子 4（PF4；173460）。这些蛋白质参与炎症过程。

Anisowicz 等人（1988）研究了 GRO 在人类包皮成纤维细胞和乳腺上皮细胞中的表达。

▼ 基因功能

蔡等人（2002）证明了啮齿动物 Cxcl1 和 Cxcr2 在脊髓发育模式中的作用。通过 Cxcr2 发出信号，Cxcl1 抑制少突胶质细胞前体迁移。迁移停滞是快速的、可逆的和浓度依赖性的，它反映了增强的细胞/底物相互作用。Cxcl1 的白质表达受到时空调节。发育中的 Cxcr2 空脊髓含有减少的少突胶质细胞异常集中在外围。在小鼠和大鼠切片制备中，Cxcl1 抑制胚胎少突胶质细胞前体迁移，并且在没有 Cxcr2 信号传导的情况下发生出生后前体的广泛分散。数据表明，少突胶质细胞前体的假定白质群体依赖于 CXCL1 的局部表达。

通过体内选择、转录组分析、功能验证和临床验证，Minn 等人（2005）确定了一组标记和介导乳腺癌转移到肺部的基因。其中一些基因具有双重功能，在原发肿瘤和肺微环境中都具有生长优势。其他有助于肺部积极的生长选择性。在确定的肺转移特征基因中，包括 CXCL1 在内的一些基因在功能上得到了验证。与没有该特征的受试者相比，那些表达肺转移特征的受试者的无肺转移存活率显着较差，但无骨转移存活率不高。

杨等人（2006）发现 GRO1 被 RAS（HRAS; 190020 ）激活，对 T29 和 T80 永生化人卵巢上皮细胞系的存活和恶性转化至关重要。GRO1 促进卵巢基质成纤维细胞系的衰老，这种作用取决于功能性 p53（TP53; 191170 ）。GRO1 由生长缓慢的肿瘤相关成纤维细胞分泌，但不是由生长较快的正常卵巢成纤维细胞分泌。肿瘤相关成纤维细胞在注射到裸鼠后增强了 T29 细胞的恶性转化。GRO1 在卵巢癌中的表达量显着高于在正常组织中的表达，并且在患有卵巢癌的女性的血清样本中高于未患卵巢癌的女性。杨等人（2006）得出结论，GRO1通过以自分泌方式维持成纤维细胞衰老和GRO1分泌，并以旁分泌方式促进卵巢上皮细胞的肿瘤发生，从而改变卵巢肿瘤的微环境。

塞弗特等人（2016）报道了坏死体、受体相互作用蛋白 RIP1（ 603453 ）和 RIP3（ 605817 ）的主要成分），在胰腺导管腺癌（PDA）中高度表达，并被化疗药物吉西他滨进一步上调。体外阻断坏死体促进癌细胞增殖并诱导侵袭性致癌表型。相比之下，RIP3 的体内缺失或 RIP1 的抑制可防止小鼠的致癌进展，并与高免疫原性骨髓和 T 细胞浸润的发展有关。与完整的 RIP1/RIP3 信号相关的免疫抑制性肿瘤微环境部分依赖于坏死性凋亡诱导的趋化因子引诱物 CXCL1 的表达，以及 CXCL1 阻断对 PDA 的保护。此外，细胞质 SF3B3（ 605592 ）是组蛋白脱乙酰酶复合物的一个亚基，在 PDA 中以 RIP1/RIP3 依赖的方式表达，而 MINCLE（609962 ），它的同源受体，在肿瘤浸润性骨髓细胞中上调。SF3B3 与 MINCLE 的连接促进了肿瘤发生，而 MINCLE 的缺失可防止肿瘤发生并表型复制由 RIP3 缺失诱导的肿瘤微环境的免疫原性重编程。细胞耗竭表明，尽管抑制性巨噬细胞促进 PDA 中的肿瘤发生，但当 RIP3 或 MINCLE 被删除时，它们会失去免疫抑制作用。因此，在具有完整 RIP3 或 MINCLE 信号传导的小鼠中，对 PDA 进展没有保护作用的 T 细胞在没有 RIP3 或 MINCLE 的情况下被重新编程为必不可少的抗肿瘤免疫介质。塞弗特等人（2016）得出的结论是，他们的工作描述了坏死性凋亡诱导的 CXCL1 和 MINCLE 信号传导的平行网络，它们促进巨噬细胞诱导的适应性免疫抑制，从而促进 PDA 进展。

▼ 测绘

里士满等人（1988）通过体细胞和原位杂交的组合将 MGSA 基因定位到 4q13-q21。他们指出，PF4 对应到同一区域，并且可能在那里编码花斑特征（172800），一种色素异常。Anisowicz 等人（1988）通过原位杂交证明 GRO 基因在人类的 4q21 和中国仓鼠的 1p5 上。坂口等人（1989）证明小鼠的 Mgsa 基因座位于 5 号染色体上。影响皮肤色素沉着的几个基因位于小鼠 5 号染色体上。

通过对 YAC 克隆进行 PCR 分析和作图，O'Donovan 等人（1999）将许多 CXC 趋化因子基因定位到 4q12-q21。他们提出该区域的顺序是着丝粒--IL8--GRO1/PPBP（121010）/PF4--SCYB5（600324）/SCYB6（138965）--GRO2（139110）/GRO3（139111）--SCYB11（604852）） - SCYB10（147310） - MIG（601704） -端粒。GRO1 基因定位于 4q12-q13。

▼ 动物模型

在matrilysin（MMP7; 178990 ）-null 小鼠中，Li 等人（2002）发现中性粒细胞仍然局限在受伤肺的间质中，并且没有进入肺泡空间。受损的跨上皮迁移伴随着缺乏脱落的 syndecan-1（SDC1; 186355 ）、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和肺泡液中的 Cxcl1。Cxcl1 与 Sdc1 结合，在 Sdc1 缺失小鼠的灌洗液中未检测到。在体外，Mmp7 从细胞表面切割 Sdc1。作者得出的结论是，MMP7 介导的 SDC1/CXCL1 复合物从黏膜表面脱落会引导和限制嗜中性粒细胞流入损伤部位。

为应对单纯疱疹病毒（HSV）-1 感染，角膜上皮细胞产生 CXCL1 和 IL6（ 147620 ）。为了确定这些因素是否都在复发性间质角膜炎中起作用，West 等人（2014）用抗 Cxcl1 或抗 Il6 治疗小鼠。用抗 Cxcl1 治疗的小鼠，但不是用抗 Il6 治疗的小鼠，最初在紫外线 B 诱导的再激活后表现出角膜中病毒产生增加，但它们最终表现出病毒清除和复发性角膜炎的消失。用抗 Cxcl1 治疗的小鼠的浸润性中性粒细胞也显着减少。对缺乏 Cxcr2（ 146928 ）（Cxcl1的主要受体）的小鼠和缺乏 Il6 的小鼠的研究支持了抗体结果。韦斯特等人（2014）得出结论，CXCL1是复发性疱疹性基质角膜炎的主要炎症因子。