成纤维细胞生长因子受体 3

成纤维细胞生长因子（FGF；见131220）是一个多肽生长因子家族，参与多种活动，包括有丝分裂、血管生成和伤口愈合。FGF 受体，例如 FGFR3，包含一个具有 2 个或 3 个免疫球蛋白（Ig）样结构域的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞质酪氨酸激酶结构域（Keegan 等人总结，1991）。

▼ 克隆与表达

通过筛选人类 K-562 细胞 cDNA 文库中的新型酪氨酸激酶受体，Keegan 等人（1991）分离出编码 FGFR3 的 cDNA，它与先前描述的 FGFRs 高度同源。推断的 806 个氨基酸蛋白具有 N 端信号序列，随后是 3 个胞外 Ig 样结构域、一个跨膜结构域和一个分裂的 C 端胞质激酶结构域。激酶结构域包含一个 GxGxxG 基序和一个保守的赖氨酸，这两者都是 ATP 结合基序的特征，以及一个在酪氨酸激酶中保守的 DFGLAR 基序。K-562 细胞的Northern 印迹分析显示4.5 kb 的主要转录物和7.0 kb 的次要转录物。COS 细胞中 FGFR3 cDNA 的表达指导了 125-kD 糖蛋白的形成。

汤普森等人（1991）从染色体 4p16.3 上的亨廷顿病（HD; 143100 ）区域分离了 FGFR3 基因。使用原位杂交的组织化学分析表明，FGFR3 基因在大脑的许多区域都有表达，包括尾状核和壳核。

佩雷斯-卡斯特罗等人（1997）报道人和小鼠的 FGFR3 氨基酸序列有 92% 的同源性。

Scotet 和 Houssaint（1995）鉴定了 FGFR3 的剪接变体，它们使用 2 个替代外显子 3b 和 3c，编码 Ig 结构域 3 的 C 端半部分。他们发现上皮细胞仅显示 3b 转录物，而成纤维细胞显示混合3b 和 3c 转录本。

清水等人（2001 年）在小鼠中发现了一种 Fgfr3 同种型，它在细胞外结构域内缺乏酸性框区域。PCR 分析表明，这种被作者称为 δ-AB 的变体在大鼠肋软骨软骨细胞和未分化的小鼠软骨祖细胞培养物中表达。

Jang（2002）在人骨肉瘤细胞系中鉴定了通过跳过外显子 8、9 和 10 产生的 FGFR3 可溶性变体。这种剪接事件导致产生编码 FGFR3 蛋白的 mRNA，其中 Ig-like-3 结构域的 C 端部分和跨膜结构域被删除，而成熟分子的其余部分在阅读框内融合到C-末端细胞质激酶结构域。

▼ 基因结构

佩雷斯-卡斯特罗等人（1997）报道 FGFR3 基因包含 19 个外显子，跨越 16.5 kb。人 FGFR3 基因的整体结构和组织几乎与小鼠 Fgfr3 基因相同。5 素数侧翼区域缺少典型的 TATA 或 CAAT 框。然而，存在几个假定的转录因子 SP1（ 189906 ）、AP2（ 107580 ）、KROX24（ 128990 ）、IgHC.4 和 Zeste（参见601674 ）的结合位点。

▼ 测绘

汤普森等人（1991）将 FGFR3 基因对应到染色体 4p16.3 上的 HD 区域。使用种间回交映射面板，Avraham 等人（1994）将 Fgfr3 基因对应到小鼠 5 号染色体上，该区域与人类 4 号染色体同源。

▼ 基因功能

基根等人（1991）表明人类酸性和碱性成纤维细胞生长因子激活了 FGFR3，这是通过钙离子流出试验测量的。

清水等（2001）发现，当稳定转染到小鼠 pro-B 细胞系中时，小鼠 Fgfr3 优先介导对 Fgf1 的有丝分裂反应，而对 Fgf2 的反应较差。相比之下，缺乏酸框的 δ-AB 同种型介导了对 Fgf2 的更高有丝分裂反应。与 Fgfr3 相比，δ-AB 同种型也需要较低浓度的肝素才能发挥活性。清水等（2002）发现 Fgfr3 诱导小鼠软骨祖细胞显着变圆，这种效应在 δ-AB 同种型中未观察到。Fgfr3 还诱导完全生长停滞，而δ-AB 异构体仅诱导中度生长抑制。生化分析表明 Fgfr3 和 δ-AB 在利用 Stat1 的能力上有所不同（ 600555）参与细胞圆化的途径和信号。

Jang（2002）发现，当在昆虫细胞中表达时，分泌的 FGFR3 异构体结合 FGF1（ 131220 ）和 FGF2（ 134920 ），导致配体结合特异性丧失。

戴维森等人使用 3 维细胞培养模型（2005）发现从野生型释放的间充质细胞，但不是 Fgfr3 -/-，胚胎第 11.5 天（E11.5）小鼠肢芽凝聚形成结节并表达软骨细胞谱系特征的分子标记。在低密度培养中，野生型和 Fgfr3 -/- 间充质细胞均响应 Fgf2 分化，但只有野生型细胞响应 Fgf18 分化（ 603726 ）。戴维森等人（2005）得出结论，FGFR3 和 FGF18 是促进软骨前间充质细胞分化为产生软骨的软骨细胞所必需的。

松下等人（2009）观察到小鼠中 Fgfr3 的软骨细胞特异性激活诱导了过早的软骨闭合并增强了软骨周围的成骨细胞分化。软骨细胞中的 FGF 信号传导增加了骨形态发生蛋白配体（例如，BMP7，112267）的 mRNA 表达并降低了 Bmp 拮抗剂（例如，noggin，602991） mRNA 以 MAPK 依赖性方式表达，表明 Bmp 信号在增加骨形成中的作用。增强的骨形成将加速骨化中心的融合并限制软骨内骨的生长。作者提出，杂合性软骨发育不全患者的椎管和枕骨大孔狭窄可能是由于过早的软骨联合闭合而发生。如果是这种情况，那么对软骨发育不全并发症的任何促进生长的治疗都必须在软骨闭合的时间之前进行。

FGFR3 的异位激活与多种癌症相关，包括多发性骨髓瘤（ 254500 ）。萨拉查等人（2009）通过酵母 2-杂交筛选鉴定 PI3K 调节亚基 PIK3R1（ 134934 ）作为 FGFR3 的新型相互作用物，并证实了哺乳动物细胞中FGFR3 与 PIK3R1 和 PIK3R2（ 603157 ）之间的相互作用。FGFR3 与 PIK3R1 的相互作用取决于受体的激活。与 Gab1（ 604439 ）介导的FGFRs与 PIK3R1 的关联相反，FGFR3-PIK3R1 相互作用需要 FGFR3 tyr760，之前被鉴定为 PLC-γ（PLCG1; 172420）-结合位点。PIK3R1 与FGFR3 的相互作用不需要PLC-γ，表明PIK3R1 相互作用是直接的并且孤立于PLC-γ 绑定。FGFR3 和 PIK3R1/PIK3R2 蛋白也在多发性骨髓瘤细胞系中相互作用，这些细胞系始终表达 PIK3R1 p85 同种型，但不表达 p50 或 p55 同种型或 PIK3R3（ 606076 ）。多发性骨髓瘤细胞中 PIK3R2 的 siRNA 敲低导致 ERK 对 FGF2 刺激的反应增加。萨拉查等人（2009）表明 PIK3R-FGFR3 相互作用对 Ras/ERK/MAPK 通路的内源性负调节作用可能响应 FGFR3 活性而存在。

肉毒杆菌神经元表面蛋白 A 通过进入运动神经末梢导致肌肉麻痹，在那里它会切割 SNAP25（ 600322 ）并最终抑制乙酰胆碱的释放。杰基等人（2013）指出，肉毒杆菌神经元表面蛋白 A 的结构分析表明，重链 A 结构域（Hc/A）是 FGF2 的结构同源物。Jacky 等人在小鼠、大鼠和人类细胞中使用下拉分析和其他研究（2013）将 FGFR3 鉴定为肉毒杆菌神经元表面蛋白 A 的结合伙伴，肉毒杆菌神经元表面蛋白 A 的 Hc/A 特异性结合 FGFR3 的第二个和第三个细胞外环。免疫荧光显微镜显示大鼠运动神经末梢的 Fgfr3 表达。杰基等人（2013）得出结论，FGFR3是肉毒杆菌神经元表面蛋白A的高亲和力受体，它使用FGFR3的相同区域作为天然配体并诱导FGFR3磷酸化。

▼ 分子遗传学

尽管这种概括有明显的例外，但 FGFR3 基因中的显性突变主要影响由软骨内骨化发育的骨骼，而涉及 FGFR1（ 136350 ）和 FGFR2（ 176943 ）的显性突变主要导致涉及由膜骨化引起的骨骼的综合征，例如，法伊弗综合症（101600），克鲁宗综合征（123500），阿佩尔综合征（101200），Saethre-Chotzen综合症（101400），BEARE-史蒂文森真皮gyrata（123790），和Jackson-魏斯综合征（123150）。FGFR3 核苷酸在大多数软骨发育不全病例中发生突变（ACH；100800）和 Muenke 非综合征性颅缝早闭（ 602849 ）是人类基因组中高度可变的核苷酸之一。

由于 FGFR3 基因突变导致的各种看似多样化的疾病被Spranger（1988）基于表型基础识别为代表骨骼发育不良家族。Spranger（1988）提出，软骨发育不全家族的特点是严重程度从轻度（软骨发育不全，HCH；146000）到更严重的形式（软骨发育不全）到致命的新生儿侏儒症（致死性发育不良，TD；187600）。

帕索斯-布埃诺等人（1999）提供了与不同临床实体相关的 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 突变的最新列表，包括软骨发育不全；软骨发育不全;（HCH; 146000），platyspondylic致死骨骼发育异常（见151210），致死性骨发育不全（参见187600和187601），安特利-比克斯勒症候群（207410），阿佩尔综合征，BEARE-史蒂文森综合征，克鲁宗综合征，杰克逊-威斯综合征，普发综合征和 Saethre-Chotzen 综合征。

在台湾的一项研究中，Tsai 等人（1999）发现28例软骨发育不全患者均有1138G-A突变（134934.0001）；18例软骨发育不全病例中有6例有1620C-A突变（134934.0010）；18 人中有 4 人有 1620C-G 突变（134934.0012），18人中有8 人有未确定的突变；2例I型致死性发育不良均存在742C-T突变（134934.0005）。

软骨发育不全和软骨发育不全

香等人（1994）研究了 FGFR3 基因作为软骨发育不全（ACH; 100800 ）中突变位点的候选位点，该位点对应到同一区域。DNA 研究揭示了 ACH 杂合子和纯合子中 FGFR3 基因的点突变。16 条受 ACH 影响的染色体中的 15 条上的突变是相同的：在 cDNA（ 134934.0001 ）的核苷酸 1138 处发生 G 到 A 的转变。另一个受 ACH 影响的 4 号染色体上的突变在核苷酸 1138 处没有 G-to-A 转换，在相同位置具有 G-to-C 颠换。两种突变都导致成熟蛋白 380 位上的甘氨酸被精氨酸残基取代，该位点位于 FGFR3 的跨膜结构域中。卢梭等人（1994）通过对 17 例散发病例和 6 例不相关的家族性软骨发育不全的 DNA 分析证实了这些突变。在审查来自多个实验室的无关软骨细胞数据时，Bellus 等人（1995）发现 150 个在核苷酸 1138 处的 G 到 A 转变是杂合的，导致 G380R 取代；3个在核苷酸1138处的G到C颠换是杂合的，导致相同的G380R取代（134934.0002）。Superti-Furga 等人报道的一名软骨发育不全患者（1995）有一个 G-to-T 颠换导致 G375C（ 134934.0003 ）氨基酸取代。

Lanning 和 Brown（1997）描述了一种检测常见 1138G-A 突变（G380R；134934.0001 ）的改进方法。突变通常通过扩增基因组 DNA 的 SfcI 消化检测到。Lanning 和 Brown（1997）表明 SfcI 消化方案不能始终如一地区分 G1138A 替代的杂合和纯合 DNA 样本，并说明了如何将纯合受累胎儿误诊为仅携带 1 个突变拷贝的胎儿。他们描述的简单非放射性技术可以可靠且一致地检测杂合和纯合状态下 G1138A 突变的存在。

Monsonego-Ornan 等人（2000）分析了导致软骨发育不全的 G380R 点突变的生化后果。他们发现 G380R 突变受体的二聚化和激活主要依赖于配体。然而，他们发现突变受体的下调存在延迟，并且它对配体介导的内化具有抵抗力。表达人类 G380R 突变受体的转基因小鼠在其骨骺生长板内表现出显着扩大的 FGFR3 免疫反应区域，这与受体下调的体内缺陷相一致。

在 FGFR3 基因中携带 G380R 替代的个体的骨骺生长板是软骨发育不全的最常见原因，是杂乱无章的和细胞减少的，并显示出异常的软骨细胞成熟。为了检查这些异常的分子基础，Henderson 等人（2000）使用软骨细胞系CFK2来研究具有G380R替代的组成型活性FGFR3的影响。与在表达突变形式的细胞中发现的严重生长迟缓相比，FGFR3 的过表达对 CFK2 增殖和成熟的影响最小。表达突变受体的细胞也表现出对血清剥夺的异常凋亡反应，并且在适当的培养条件下未能进行分化。这些变化与整合素亚基的表达改变有关，这有效地导致未成熟细胞的底物偏好从纤连蛋白转变为 II 型胶原蛋白。这些观察结果支持体内研究的结果，表明 FGFR3 介导了对软骨细胞增殖的抑制作用。

苏等人（2004）引入了变性高效液相色谱法（DHPLC）来检测 1138G-A 突变，这是导致软骨发育不全的最常见的 FGFR3 突变。在耦合异源双链和荧光增强引物延伸分析后，成功识别出所有具有 1138G-A 突变的受影响患者。

乔等人（2004 年）提供的证据表明，活化的 FGFR3 通过 c-Cbl 介导的泛素化靶向溶酶体降解，并且在软骨发育不全和相关软骨发育不良患者中发现的活化突变干扰了这一过程，导致活化受体的再循环和 FGFR3 信号的放大。他们认为这种机制有助于软骨发育不全的分子发病机制，并代表了治疗干预的潜在目标。溶酶体靶向缺陷与其他解释软骨发育不全发病机制的机制相辅相成。

勒罗伊等人（2007）在一名患有轻度软骨发育不全和黑棘皮病的 8 岁女孩中发现了 lys650 到 asn 的突变（ 134934.0022 ）。

Heuertz 等人（2006）筛选了 25 名 HCH 患者和 1 名 ACH 患者的 FGFR3 基因的 18 个外显子，其中常见突变 G380R 和 N540K 已被排除。作者鉴定了 7 个新的错义突变，1 个在 ACH 患者中（S279C；134934.0030）和 6 个在 HCH 患者中（参见例如 Y278C、134934.0031和 S84L、134934.0032）；在其余 19 名临床诊断为 HCH 的患者中未检测到突变。Heuertz 等人（2006）指出，6 个细胞外突变中有 4 个产生了额外的半胱氨酸残基，并与严重的表型相关。Friez 和 Wilson（2008）同意Heuertz 等人的建议（2006）在对更常见变异呈阴性的患者中筛选 FGFR3 基因的外显子 7。

阿尔梅达等人（2009）在 125 名临床和影像学诊断为骨骼疾病的葡萄牙患者中寻找 FGFR3 基因的突变，包括软骨发育不全（24）、软骨发育不全（46）、Muenke 颅缝早闭（52）、致死性发育不良（2）和 LADD 综合征（ 1）。在 52 名 Muenke 颅缝早闭患者中，有 9 名（17%）发现了P250R 突变（ 134934.0014 ）。在两种致死性发育不良病例中均发现了 FGFR3 突变，在 LADD 综合征患者中未发现突变。在 70 名软骨发育不全或软骨发育不全患者中，有 36 名（51%）发现了五种不同的突变；根据分子发现，其中 10 种诊断被逆转。其余 34 例软骨发育不全/软骨发育不全患者的 FGFR3 序列没有变化。阿尔梅达等人（2009）提出了一种分子策略来测试临床诊断为软骨发育不全或软骨发育不全的患者。

通过基于微阵列的下一代测序，Wang 等人（2013）在一名患有软骨发育不全的中国女性中发现了 FGFR3 细胞外 IgIII 环中的 G342C 突变（ 134934.0036 ）。当超声扫描在妊娠 28 周时检测到异常短的股骨时，该妇女的胎儿中也发现了这种突变。

致死性发育不良

致死性发育不良（TD；187600）在某些方面类似于纯合软骨发育不全。塔沃尔米纳等人（1995）在 TD I 型（TD1）家族中发现了突变，这些突变涉及用半胱氨酸残基取代天然氨基酸（R248C, 134934.0005 ; S371C, 134934.0006 ）。在所有 16 名患有 II 型致死性发育不良（TD2; 187601 ）的个体中，他们发现了一个零星的杂合突变，导致 FGFR3 酪氨酸激酶结构域（ 134934.0004 ）发生 lys650 到 glu 的变化。塔沃尔米纳等人（1995）描述了 FGFR3 细胞外结构域中另一个与 TD1 相关的半胱氨酸产生突变（S249C; 134934.0013）。作者推测，该蛋白质区域中未配对的半胱氨酸残基可能导致 2 个突变 FGFR3 单体之间形成分子间二硫键，从而组成性地激活受体复合物。

卢梭等人（1996）对 26 例 TD1 进行了 FGFR3 突变分析。三个错义突变（Y373C、R248C 和 S249C）占病例的 73%。还发现了两个终止密码子突变（X807R，134934.0008；X807C，134934.0009）和一个罕见的 G370C 突变（134934.0033）。卢梭等人（1996）指出，所有报道的错义突变都会产生半胱氨酸残基，并位于受体的细胞外结构域。这些发现支持了这样的假设，即新产生的半胱氨酸残基可能允许在突变单体的细胞外结构域之间形成二硫键，从而诱导同型二聚体受体复合物的组成型激活。

纳斯基等人（1996）通过瞬时转染 NIH3T3 和 BaF3 pro-B 细胞与突变 FGFR3 cDNA 研究了软骨发育不全和致死性发育不良突变对 FGFR3 活性和调节的影响。他们表明，所研究的每个突变（R248C、K650E 和 G380R）都可组成性激活受体，配体非依赖性受体酪氨酸磷酸化和细胞增殖就证明了这一点。此外，导致 TD 的突变（R248C 和 K650E）比引起 ACH 的突变（G380R）更强烈地激活，这为Naski 等人提供（1996）对 TD 表型比 ACH 表型更严重的观察结果进行了生化解释。

圣地亚哥型骨骼发育不良（ 187600 ）具有与致死性发育不良相似的特征，但认为其特征在于软骨细胞内粗面内质网（rER）中存在大包涵体。布罗迪等人（1999）发现，所有17例圣地亚哥型骨骼发育不良的都是杂合的相同FGFR3突变TD1发现，例如R248C（134934.0005）在17 7的情况下本，S249C（134934.0013在2 17例）本, 和 Y373C（ 134934.0016 ）出现在 17 例中的 6 例中。在所谓的托伦斯或卢顿型骨骼发育不良（ 151210 ）病例中未发现突变。

在 II 型致死性发育不良和 FGFR3 纯合破坏的小鼠中的观察结果（Deng 等人，1996 年；Colvin 等人，1996 年）表明 FGFR3 可能抑制软骨生长板中的细胞生长，并且与疾病相关的突变体具有功能增益性质。苏等人（1997）表明突变体 TD2 FGFR3 具有可特异性激活转录因子 STAT1（ 600555 ）的组成型酪氨酸激酶活性。此外，具有 lys650-to-glu 突变（ 134934.0004 ）的 TD2 FGFR3 的表达诱导 STAT1 的核转位，细胞周期抑制剂 p21（WAF1/CIP1）（CDKNA1; 116899 ）的表达），以及细胞的生长停滞。因此，TD2 FGFR3 可能使用 STAT1 作为骨骼发育中生长迟缓的介质。与此一致，在 TD2 胎儿的软骨细胞中发现了 STAT1 激活和增加的 p21（WAF1/CIP1）表达，但在正常胎儿的软骨细胞中没有发现。因此，TD2 突变受体的异常 STAT 激活和 p21（WAF1/CIP1）表达可能是这种特殊形式的 FGFR3 相关骨病的原因。

FGFR3 的 lys650 密码子位于酪氨酸激酶结构域激活环的关键区域内。该密码子中的两个错义突变导致 FGFR3 酪氨酸激酶的强组成型激活，并导致 3 种不同的骨骼发育不良综合征：由 lys650 到 glu（ 134934.0004 ）和 SADDAN（伴有发育迟缓和黑棘皮症的严重软骨发育不全；616482）引起的 II 型致死性发育不良和致死性发育不良 I 型，均由于 lys650 to met（ 134934.0015 ）。FGFR3 酪氨酸激酶结构域内的其他突变，例如 1620C-A 或 1620C-G（均导致 asn540 变为 lys（134934.0010和134934.0012））引起软骨发育不良，这是一种相对常见但较轻微的骨骼发育不良。在 90 名疑似临床诊断为软骨发育不全但没有 asn540-to-lys 突变的个体中，Bellus 等人（2000）筛选了 FGFR3 外显子 15 中的突变，该突变会破坏包括 lys650 密码子的独特 BbsI 限制位点。他们发现了 3 个涉及密码子 lys650 的新突变：1950G-T 和 1950G-C（均导致 lys650 变为 asn；134934.0020和134934.0021）和 1948A-C（导致 lys650 变为 gln；134934.0022），发生在来自 5 个家庭的 6 个人身上。lys650-to-asn 和 lys650-to-gln 突变导致 FGFR3 酪氨酸激酶的组成型激活，但程度低于 lys650-to-glu 和 lys650-to-met 突变。

Crouzon 颅缝早闭伴黑棘皮病

迈耶斯等人（1995）鉴定的ala391到谷氨酸突变（A391E; 134934.0011）在FGFR3基因在3个无关的家庭受影响的成员与克鲁宗颅缝早闭的具有黑棘皮病（一种综合征612247）。

Muenke冠状面颅缝早闭

贝鲁斯等人（1996）描述了 FGFR3 中的 pro250 到 arg 突变（P250R；134934.0014）。基于来自 20 个无关家族的 61 名个体，其中冠状动脉融合（ 602849 ）是由于 FGFR3 基因中的 P250R 突变所致，Muenke 等人（1997）定义了一种不同于先前定义的颅缝早闭综合征的新临床综合征，包括 Pfeiffer（ 101600 ）、Crouzon、Jackson-Weiss（ 123150 ）和 Apert（ 101200））综合征。除了颅骨发现外，一些患者的手脚 X 光片有异常，包括顶针状的中指骨、锥形骨骺以及腕骨和跗骨融合。在某些情况下可以看到短指；没有人有临床上显着的并指或大脚趾偏差，分别提示 Apert 综合征或 Pfeiffer 综合征。一些人出现感音神经性听力损失，少数人出现发育迟缓。虽然手和脚的放射学检查结果有助于识别该综合征，但并非在所有病例中都能在临床基础上与其他颅缝早闭综合征明确区分。因此，Muenke 等人（1997）建议对所有冠状动脉融合的患者进行这种突变检测。我们将这种由 P250R 突变引起的综合征命名为 Muenke 综合征（ 602849 ），或 Muenke 非综合征冠状颅缝早闭。这与 Apert 综合征、Pfeiffer 综合征、Crouzon 综合征、Saethre-Chotzen 综合征等的使用平行。软骨发育不全、Apert 综合征和 IIB 型多发性内分泌瘤（MEN2B；164761.0013）。

Lacrimoauriculodento手指（LADD）综合征

Lacrimoauriculodento手指（LADD）综合征（ 149730 ），也称为 Levy-Hollister 综合征，是一种多发性先天性异常，主要影响泪腺和导管、唾液腺和导管、耳朵、牙齿和远端肢体节段。罗曼等人（2006 年）检查了 5 个大型 LADD 家庭和 1 个散发病例，这些病例表现出广泛的典型临床症状，表达不一，即使在一个家庭中也是如此。通过定位克隆方法，他们在一名父亲和两名患有 LADD 综合征的儿童中发现了 FGFR3 基因的杂合错义突变（D513N；134934.0028）。

在一个患有 LADD 综合征的近亲伊朗家庭中，一名 23 岁的先证者和他受影响的母亲，Talebi 等人（2017）确定了 FGFR3 基因中错义突变（D628N; 134934.0038 ）的杂合性。在未受影响的父亲或 400 条对照染色体中未发现突变。根据家族史，先证者的舅舅也受到影响。

Camptodactyly、高个子、脊柱侧弯和听力损失综合症

弯曲指、身材高大、脊柱侧弯和听力损失综合征（CATSHL 综合征；610474）对应到染色体 4p 并概括了 Fgfr3 敲除小鼠的表型（Toydemir 等人，2006 年）。在患有 CATSHL 综合征的大家庭的受影响成员中，Toydemir 等人（2006）确定了 FGFR3 基因（R621H; 134934.0029 ）中的杂合错义突变，预计会导致蛋白质功能的部分丧失。这些发现表明，异常的 FGFR3 信号传导可通过促进和抑制软骨内骨生长而导致人类异常。

Makrythanasis 等人在 2 个兄弟中，由近亲埃及父母所生，具有常染色体隐性遗传的弯曲指、身材高大和听力损失（2014）鉴定了 FGFR3 基因中的纯合错义突变（T546K; 134934.0037 ）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究，但Makrythanasis 等人（2014）假设功能丧失效应。未受影响的父母和未受影响的姐妹是该突变的杂合子，表明与Toydemir 等人报道的杂合突变相比，该突变的功能效应不同（2006）在他们患有 CATSHL 综合征的家庭中。

FGFR3 基因的体细胞突变

在 62 例人类脂溢性角化病病例（ 182000 ）中，Logie 等人（2005）发现 39% 的样本含有体细胞激活 FGFR3 突变，与与骨骼发育不良综合征和膀胱和宫颈肿瘤相关的那些相同（参见，例如，134934.0005和134934.0013）。洛吉等人（2005）暗示 FGFR3 激活是人类良性表皮肿瘤的主要原因。

哈夫纳等人（2006）使用涵盖 11 个 FGFR3 点突变的多重 PCR 分析和通过直接测序 FGFR3 基因的外显子 19 分析了来自 33 名患者的39 个常见表皮痣（ 162900 ）。在 11 名患者中鉴定出体细胞突变，其中 10 人具有 R248C 突变，1 人在 FGFR3 基因的第 10 外显子（134934.0001和134934.0033）中有双突变。在 4 名接受测试的患者中，在相邻的组织学正常皮肤中未发现 FGFR3 突变。哈夫纳等人（2006）得出的结论是，大部分表皮痣是由在早期胚胎发育中继发于合子后突变的人类表皮中激活 FGFR3 突变的镶嵌现象引起的，并且 R248C 突变似乎是表皮痣中 FGFR3 突变的热点。

其他疾病协会

莱利等人（2007）分析了非综合征性唇裂或腭裂家族中与成纤维细胞生长因子信号通路相关的 12 个基因，并确定了 7 个可能的致病突变，其中结构分析预测了 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGF8（ 600483 ）基因的功能障碍. 莱利等人（2007）提出 FGF 信号通路可能导致多达 3% 到 5% 的非综合征性唇裂或腭裂。

在癌症中的作用

通过易位至 14q32 上的免疫球蛋白重链（IgH）基因座（ 147100 ）导致的癌基因失调是B 细胞肿瘤发病机制中的重要事件。在多发性骨髓瘤（ 254500 ）中，20% 至 60% 的病例易位至 IgH 基因座。对于大多数易位，伴侣染色体是未知的；对于其他人，已鉴定出多种染色体伴侣，其中 11q13（见 cyclin D1；168461）是唯一经常涉及的染色体。伯格萨格尔等人（1996）开发了一种全面的Southern印迹分析来识别和区分不同种类的IgH开关重组事件。非法的开关重组片段（定义为仅包含来自 1 个开关区的序列）是易位事件进入 IgH 开关区的潜在标志物，并在 21 种骨髓瘤细胞系中的 15 种中被鉴定，包括 8 种核型细胞系中的 7 种没有可检测到的 14q32 易位。这些易位断点涉及 6 个染色体位点：4p16.3；6; 8q24.13；11q13.3；16q23.1；和 21q22.1。切西等人（1997）在 5 个骨髓瘤细胞系和 10 个原发性肿瘤中的至少 3 个中发现了新的核型沉默易位 t（4;14）（p16.3;q32.3）。4 号染色体断点聚集在 FGFR3 着丝粒的 70-kb 区域，这被认为是失调的癌基因。具有这种易位的两个系和一个原发性肿瘤选择性地表达了一个 FGFR3 等位基因，该等位基因包含先前在致死性侏儒症中发现的激活突变：tyr373 到 cys（ 134934.0016 ）、lys650 到 glu（ 134934.0004 ）和 lys650 到 met（ 134934.0015 ）。对于K650E，转染实验证明了在没有配体的情况下FGFR3的组成型激活。切西等人（1997）提出在 t（4;14）易位后，肿瘤进展过程中的体细胞突变经常产生在没有配体的情况下具有活性的 FGFR3 蛋白。尽管他们不能排除其他基因因 t（4;14）易位而失调的可能性，但一些发现指向 FGFR3。FGFR3 位于离最着丝粒断点不超过 100 kb 的 4p16.3，并且位于包含 3 素数 IgH 增强子的衍生（14）染色体上。这类似于 cyclin D1 的情况，它位于距套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤肿瘤中发生的易位 t（11;14）的断点 100 至 400 kb 处。FGFR3 是另一个既可以作为癌基因又可以作为“致畸基因”发挥作用的基因的例子。

拉斯穆森等人（2002）引用了多发性骨髓瘤中 t（4;14）易位的 3% 至 24% 的频率。在意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）患者中观察到易位的频率显着降低，这表明在从 MGUS 向多发性骨髓瘤的转变中起作用。t（4;14）易位影响 2 个潜在癌基因：FGFR3 和 MMSET（ 602952 ）。拉斯穆森等人（2002）研究了 FGFR3 失调的频率及其在多发性骨髓瘤中的预后价值。在 110 个（14.5%）多发性骨髓瘤骨髓样本中的 16 个中，他们发现 FGFR3 表达失调。对 76 例多发性骨髓瘤患者的随访显示，FGFR3 功能障碍与生存率无显着差异，且与预后因素无相关性。此外，在 FGFR3 和 MMSET 水平之间没有观察到线性关系。

卡佩伦等人（1999）提出的证据表明 FGFR3 在癌症中的致癌作用。他们发现组成型激活的 FGFR3 在 2 种常见上皮癌、膀胱癌（ 109800 ）和宫颈癌（ 603956 ）的大部分中表达）。FGFR3 似乎是膀胱癌中最常发生突变的癌基因，在超过 30% 的病例中发生突变。FGFR3 似乎介导相反的信号，作为骨生长的负调节剂和几种肿瘤类型的癌基因。在这些癌症中鉴定的所有 FGFR3 错义体细胞突变与导致致死性发育不良的生发激活突变相同（作者指出，在 2 个突变中，发生这种等效性是因为在上皮细胞中表达的 FGFR3b 同种型比表达的 FGFR3c 同种型多 2 个氨基酸在骨头里）。在上皮肿瘤的 FGFR3 改变中，S249C 突变是最常见的，影响 9 例膀胱癌中的 5 例和 3 例宫颈癌中的 3 例。

在美国和英国，膀胱癌是男性第四大常见癌症（Sibley 等，2001）。膀胱移行细胞癌中的非随机 LOH 区域 4p16.3 表明存在肿瘤抑制基因。西布利等人（2001 年）研究了一组移行细胞癌和细胞系中 FGFR3 突变的频率和性质，并研究了 4p16.3 中突变与杂合性丧失之间的可能联系。在研究的 63 个肿瘤中，31 个先前已被评估为在 4p16.3 处具有 LOH。63 个肿瘤中的 26 个（41%）和 18 个细胞系中的 4 个（22%）在 FGFR3 中具有错义突变。在小组中检测到的所有突变都在生殖系中发现，除了一个之外，所有突变都导致了致命的情况。一个肿瘤含有 K650Q（ 134934.0022），已在不太严重的骨骼发育不良病例中发现。在 4p16.3 有和没有 LOH 的肿瘤在 FGFR3 中有突变，表明这两个事件没有因果关系。

通过 SSCP 和测序，Karoui 等人（2001）分析了 116 种不同类型（上呼吸消化道、食道、胃、肺和皮肤）原发性肿瘤中 FGFR3 突变的流行率。分析的区域包括先前在严重骨骼发育不良和癌症中描述的所有 FGFR3 点突变。在检查的肿瘤类型中未检测到突变，这表明 FGFR3 突变仅限于少数肿瘤类型，迄今为止的证据表明它们对膀胱癌非常具有特异性。

木村等人（2001）研究了在致死性发育不良患者中发现的 FGFR3 基因突变的致癌作用。他们从 81 名患者的膀胱移行细胞癌样本中筛选出导致 TD 的 FGFR3 突变。在 81 例癌症中的 25 例中检测到点突变。低级别或浅表肿瘤中 TD 突变的发生率显着高于高级别或肌肉浸润性肿瘤。这些发现表明 FGFR3 基因中的 TD 突变不会导致膀胱癌的疾病进展。

戈里利等人（2009 年）筛选了 30 个精原细胞瘤（见273300）的 17 个基因的致癌突变，并确定了 FGFR3 的 2 个突变（K650E，134934.0004，导致生殖细胞致死性发育不良）和 HRAS 的 5 个突变（190020）。精子 DNA 的大规模平行测序表明，FGFR3 突变水平随着父亲年龄的增加而增加，并且 lys650 密码子的突变谱与在膀胱癌中观察到的相似。大多数精原细胞瘤显示出对 FGFR3 和/或 HRAS 的免疫反应性增加。戈里利等人（2009）提出父亲年龄效应突变激活了支持睾丸增殖的常见“自私”途径，导致下一代出现多种表型，包括胎儿致死率、先天性综合征和癌症易感性。

辛格等人（2012 年）报道，一小部分多形性胶质母细胞瘤（GBM；137800）（3.1%；检查的 97 个肿瘤中的 3 个）具有致癌染色体易位，这些易位融合了成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因的酪氨酸激酶编码结构域。 FGFR1（ 136350 ）或 FGFR3 转化为 TACC1（ 605301 ）或 TACC3（ 605303 ）的酸性卷曲螺旋（TACC）编码域），分别。FGFR-TACC 融合蛋白在引入星形胶质细胞或在小鼠大脑中立体定向转导时显示出致癌活性。定位于有丝分裂纺锤体极的融合蛋白具有组成型激酶活性并诱导有丝分裂和染色体分离缺陷并引发非整倍性。抑制 FGFR 激酶可纠正非整倍性，口服 FGFR 抑制剂可延长患有颅内 FGFR3-TACC3 引发的神经胶质瘤的小鼠的生存期。辛格等人（2012）得出结论，FGFR-TACC 融合可能会识别出一部分 GBM 患者，这些患者将从靶向 FGFR 激酶抑制中受益。

弗拉蒂尼等人（2018）证明具有 FGFR3-TACC3 融合的人类肿瘤聚集在以线粒体功能激活为特征的转录亚组中。FGFR3-TACC3 激活氧化磷酸化和线粒体生物合成，并诱导对氧化代谢抑制剂的敏感性。磷酸肽 PIN4（ 300252 ）的磷酸化是线粒体代谢激活信号通路的中间步骤。FGFR3-TACC3-PIN4 轴触发过氧化物酶体的生物合成和新蛋白质的合成。合成代谢反应通过产生细胞内活性氧物质聚集在 PGC1-α（ 604517 ）共激活因子上，从而使线粒体呼吸和肿瘤生长成为可能。弗拉蒂尼等人（2018）得出结论，他们的数据说明了 FGFR3-TACC3 参与的致癌回路，并表明 FGFR3-TACC3 阳性肿瘤依赖于线粒体呼吸，强调该途径是治疗 FGFR3-TACC3 融合肿瘤的治疗机会。

▼ 动物模型

科尔文等人（1996）报道了在纯合子小鼠中靶向破坏 Fgfr3 的发现。骨骼缺陷包括后凸畸形、脊柱侧弯、弯曲的尾巴，以及长骨和椎骨的弯曲和过度生长。小鼠骨骼表型与软骨发育不全之间的对比表明，FGFR3 的激活可能导致软骨发育不全。此外，小鼠表现出内耳缺陷，包括柱细胞分化失败和Corti形成隧道，导致严重耳聋。结果表明，Fgfr3 对正常的软骨内骨化和内耳发育至关重要。

邓等人（1996）报道了通过同源重组靶向破坏 Fgfr3 基因导致 FGFR3 缺陷的小鼠研究。Fgfr3 +/- 小鼠没有表现出表型异常。Fgfr -/- 小鼠的表型效应仅限于由软骨内骨化产生的骨骼，即脊柱长度增加和出现长骨。组织学研究揭示了突变纯合子的椎骨和长骨生长板中的细胞扩增，包括肥大的软骨细胞。邓等人（1996）提出FGFR3的功能是限制成骨。他们指出，Fgfr3 -/- 小鼠的隐性功能丧失突变产生的表型与在软骨发育不全和致死性侏儒症中观察到的表型相反。他们提出这些疾病中的 FGFR3 突变导致受体的组成型激活（不依赖配体的激活）。

为了研究 FGFR3 在骨骼生长中的功能并为 FGFR3 相关的遗传性骨骼疾病创建动物模型，Li 等人（1999）引入了 lys644-to-glu（K644E）点突变，它对应于 lys650-to-glu 突变（K650E; 134934.0004）在 TD2 患者中发现，使用敲入方法进入鼠 Fgfr3 基因。他们发现，在小鼠中，lys644-to-glu 突变导致软骨内骨生长迟缓，其严重程度与突变的 Fgfr3 的表达水平直接相关。突变杂合的小鼠以野生型水平的大约 20% 表达突变等位基因，并表现出轻度的骨发育不良。然而，当突变体的拷贝数从 1 增加到 2（纯合性）时，骨生长迟缓变得更加严重，并表现出与软骨发育不全患者相似的表型，其特征是生长板软骨的增殖显着减少、大头畸形和缩短长骨，在股骨中最为明显。600555），STAT5A（601511），和STAT5B，和p16的（上调600160），P18（603369），和p19（600927）细胞周期抑制剂，从而导致软骨细胞的静止区的急剧扩大，在增殖为代价软骨细胞。这些发现提供了直接的遗传证据，表明 FGFR3 的点突变会导致人类骨骼发育不良，并揭示了 FGFR3 信号调节骨骼生长的机制。

岩田等人（2000）生成了一个带有 Fgfr3 K644E 突变的小鼠模型，该突变在人类中会导致 II 型致死性发育不良（TD2）。早在 E14，在软骨内骨化开始期间，就发现了长骨异常。修补的表达（增加601309观察到），孤立甲状旁腺激素相关肽受体（未改变的表达的168468）和印度刺猬（Ihh信号; 600726），表明Fgfr3在胚胎中具有新的调节作用。该突变增强了早期胚胎骨骼发育过程中的软骨细胞增殖，与之前的报道相反，之前的报道显示，激活 Fgfr3 突变的出生后发病矮小小鼠的增殖减少。此外，在整个胚胎阶段观察到抑制的软骨细胞分化，这表明分化减少是 TDII 纵向骨生长延迟的主要原因。作者假设通过 Fgfr3 的信号传导既可以促进也可以抑制软骨细胞增殖，这取决于发育过程中的时间。

陈等人（2001）设计了一只在 Fgfr3 中具有 ser365 到 cys 替代的转基因小鼠，这相当于导致 I 型致死性发育不良的人类突变（S371C; 134934.0006）。由于生长板软骨细胞的增殖显着减少和分化受损，突变小鼠表现出四肢缩短。受体激活突变还导致 Ihh 和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHRP）受体基因的表达下调。在培养的胚胎跖骨中检查了软骨内骨化过程中 Fgfr3 和 PTHRP 受体介导的信号之间的相互作用。与体内观察结果一致，Fgf2 抑制培养物中的骨生长并诱导 Ihh 和 PTHRP 受体基因表达的下调。此外，PTHRP 部分逆转了由 Fgfr3 激活引起的对长骨生长的抑制；然而，它以不依赖 Fgfr3 的方式损害了软骨细胞的分化。

岩田等人（2001）将人类 SADDAN 点突变（K650M; 134934.0015 ）的鼠等效物（ K644M ）引入小鼠 Fgfr3 基因。杂合突变小鼠表现出与人 SADDAN 相似的表型，例如，大多数 SADDAN 小鼠在围产期存活。SADDAN 小鼠的长骨异常比 TDII 模型温和。此外，在肋软骨、气管和鼻中隔中观察到软骨组织过度生长。与 TDII 模型不同，低浓度的 FGF 配体在野生型和 SADDAN 小鼠的原代软骨细胞培养物中差异激活 Map 激酶。

为了研究 Fgfr3 K644E 突变对 CNS 发育的影响，Lin 等人（2003）通过将 K644E 转基因小鼠与 CNS 特异性 Nestin-cre（NES; 600915 ）或软骨特异性Col2a1 -cre（COL2A1; 120140 ）小鼠杂交产生组织特异性 TDII小鼠。中枢神经系统特异性新生儿没有表现出深刻的骨骼表型；然而，许多幼崽都表现出圆头。MRI 和组织化学分析表明，这些小鼠的皮质厚度和小脑异常发生不对称变化，这与在人类 TDII 患者中观察到的大脑异常相关，而在软骨特异性小鼠中则没有。在检查成年中枢神经系统特异性小鼠的脊髓后，观察到少突胶质细胞祖细胞的过早分化。

Valverde-Franco 等人结合使用成像、经典组织学和分子细胞生物学（2004）表明年轻的成年 Fgfr3 -/- 小鼠由于皮质骨厚度减少和小梁骨矿化缺陷而骨质减少。在组织学和组织形态计量学分析中证实了通过微计算机断层扫描观察到的矿化骨减少和小梁连通性缺失，这表明矿化表面的钙黄绿素标记显着减少，并且 4 个月大的 Fgfr3 长骨中的类骨质显着增加-/- 老鼠。这些改变与已识别的分化成骨细胞标志物染色增加和抗酒石酸酸性磷酸酶阳性破骨细胞数量增加有关。Valverde-Franco 等人（2004）假设 FGFR3 在产后骨生长和重塑中的作用，并提出它可能是治疗骨质减少症和与骨矿化缺陷相关的潜在治疗剂。

C 型利钠肽（CNP; 600296 ）通过 B 型鸟苷酸环化酶调节软骨内骨生长。Yasoda等人（2004 年）表明，软骨细胞中 CNP 的靶向过表达抵消了软骨发育不全小鼠模型中的侏儒症，其中激活了软骨中的 FGFR3。

洛吉等人（2005）将激活的 FGFR3 突变体 S249C（ 134934.0013 ）靶向小鼠表皮的基底细胞。FGFR3 突变小鼠出现良性表皮肿瘤，没有恶性迹象。这些皮肤损伤与黑棘皮病和其他良性人类皮肤肿瘤具有共同特征，包括脂溢性角化病，这是人类最常见的良性表皮肿瘤之一。

使用 PC12 细胞系稳定表达含有 TDII 突变的可诱导突变受体，K650E（ 134934.0004 ），Nowroozi 等人（2005）在没有配体的情况下，观察到 Erk1/2（见601795）和 Stat1 和 Stat3（102582）的持续激活，但不是 Stat5a（601511）的激活。这种激活导致神经突生长，这是组成型受体活性的表型读数；这种不依赖配体的分化需要持续的 Erk1/2 活性。Stat1 或 Stat3 的单独或组合沉默对配体非依赖性神经突生长、Erk1/2 激活或 p21（CDKN1A; 116899 ）蛋白水平没有显着影响。Nowroozi 等人（2005）提出了一个模型，其中 ERK1/2 的持续激活是生长板向肥大分化增加过渡的关键调节因子，而 STAT1 和 STAT3 的激活不是必需的。

Eswarakumar 和 Schlessinger（2007）分别产生了 Fgfr3b 和 Fgfr3c 同种型选择性失活的小鼠。Fgfr3c-null 小鼠表现出轴向和四肢骨骼的显着过度生长以及由于生长板中软骨细胞增殖的强烈刺激而导致的其他异常。这些小鼠还表现出骨矿物质密度降低。相比之下，Fgfr3b-null 小鼠没有表现出明显的表型，并且具有与野生型小鼠相似的骨矿物质密度。研究结果表明，间充质 Fgfr3c 同种型负责控制骨骼发育中的软骨细胞增殖和分化。

曼苏尔等人（2009）产生了 Fgfr3 基因中 P244R 突变的纯合子和杂合子小鼠，这相当于人类 P250R 突变，作为 Muenke 综合征的小鼠模型（ 602849 ）。Fgfr3 P244R/+ 和 P244R/P244R 小鼠表现出显性的、完全渗透性的低频听力损失，与 Muenke 综合征患者相似但更严重。小鼠听力损失与整个耳蜗管长度上的支持细胞（Deiters-to-pillar 细胞）命运的改变相关，尤其是在顶端或低频端。顶端区域有过多的外毛细胞发育。听力损失对剂量敏感，因为纯合子比杂合子受影响更严重。

Su 等人使用微型计算机断层扫描和组织形态计量学分析（2010）发现 2 个月大的 Fgfr3（G369C/+）小鼠（模拟人类 ACH 的小鼠模型）由于骨小梁体积和骨矿物质密度减少、骨矿化缺陷以及破骨细胞数量和活性增加而导致骨量减少. 与野生型小鼠骨髓基质细胞（BMSCs）的原代培养物相比，Fgfr3（G369C/+）培养物显示细胞增殖减少，成骨分化增加，包括碱性磷酸酶活性和成骨细胞标记基因表达的上调，以及骨基质矿化减少。苏等人（2010）表明在 Fgfr3（G369C/+） BMSCs 中观察到的细胞增殖减少和成骨分化增强可能是由 p38（MAPK14; 600289 ）磷酸化的上调引起的，增强的 Erk1/2（MAPK3; 601795 ）活性可能是受损的原因骨基质矿化。体外破骨细胞形成和骨吸收测定表明，来自 Fgfr3（G369C/+）小鼠的培养骨髓细胞中破骨细胞数量和骨吸收面积增加。苏等人（2010）得出结论，FGFR3 的功能获得性突变可能通过调节成骨细胞和破骨细胞的活性导致骨量减少。

山下等人（2014）表明，他汀类药物治疗可以挽救患者特异性诱导多能干细胞（iPSC）和 Fgfr3（Ach）转基因小鼠的软骨发育不良表型，这些小鼠在生长板中表达含有 G380R 突变（ 134934.0001 ）的活化 FGFR3（ Naski 等人） ., 1998 年）。山下等人（2014）将 I 型致死性发育不良（TD1; 187600 ）和软骨发育不全患者的成纤维细胞转化为 iPSC。TD1 iPSCs 和软骨发育不全iPSCs 的软骨分化导致软骨退化的形成。山下等人（2014）发现他汀类药物可以纠正软骨分化的 TD1 和软骨发育不全 iPSC 中退化的软骨。用他汀类药物治疗 Fgfr3（Ach）模型小鼠导致骨骼生长显着恢复。

▼ 等位基因变体（ 38个精选示例）：

.0001 软骨发育不全
痣，表皮的，躯体的，包括的
FGFR3、GLY380ARG、1138G-A
在软骨发育不全（100800）中，FGFR3 基因中的密码子 380 从 GGG 变为 AGG 或 CGG（Shiang 等人，1994）。密码子 379 是 TAC（酪氨酸）。卢梭等人（1994）在研究的所有 23 例软骨发育不全病例（17 例散发性和 6 例家族性）中发现了 gly380 到 arg 突变。23 名先证者中有 22 名发生了 G 到 A 的转变；只有 1 有 G-to-C 颠换（134934.0002）。另见池川等人（1995 年）。

FGFR3 基因的核苷酸 1138 可能是人类基因组中最易变的碱基之一。Wilkie（1997）评论说，人类中描述的 3 个最高种系点突变率（比背景高约 1000 倍）都与 FGFR 相关，这似乎不太可能是巧合：FGFR3（ 134934.0014 ）中的 G380R 和 P250R 以及 FGFR2（ 134934.0014 ）中的 S252W（ 176943.0010）。这 3 个突变分别导致软骨发育不全、Muenke 非综合征冠状颅缝早闭和 Apert 综合征（ 101200 ）。与软骨发育不全和 Apert 综合征相关的父亲年龄增加早已为人所知，Moloney 等人在对 57 名 Apert 综合征患者的研究中显示了突变的完全父亲起源（1996）Szabo 等人的10 名软骨发育不全患者（1996 年）。

在一名 24 岁的女性中，超声检查怀疑其胎儿患有短肢疾病，Saito 等人（2000）通过使用特异性引物的 PCR 鉴定 1138G-A 突变来诊断软骨发育不全。PCR产物的限制性片段长度多态性分析用SfcI进行。用于研究的 DNA 是从母体血浆中提取的；在母体白细胞中未发现该突变。

Van Esch 和 Fryns（2004）描述了一个 9 岁男孩因 FGFR3 中的经典 gly380-to-arg 突变而患有软骨发育不全的黑棘皮病。

Henderson 等人描述了患有典型软骨发育不全但父母未受影响的同胞（2000）和Sobetzko 等人（2000 年）。两者都是生发嵌合的明显实例。

在一项对 97 名 22 至 80 岁男性的精子研究中，Wyrobek 等人（2006）发现年龄增加和基因组缺陷之间存在关联，通过 DNA 片段化指数和年龄增加以及 FGFR3 1138G-A 突变来衡量，但没有年龄阈值的证据。然而，年龄与未成熟染色质、非整倍体/二倍体、导致 Apert 综合征的 FGFR2 突变或性别比例的精子频率之间没有关联。

哈夫纳等人（2006）分析了来自 33 名患者的39 例常见表皮痣（ 162900 ）中的 FGFR3 基因，并确定了 1 例患者 FGFR3 基因外显子 10 中双突变的嵌合体：G372C 突变（G370C; 134934.0033 ）和 G382R 突变。密码子根据 FGFR3 IIIb 异构体编号。

Natacci 等人在 3 个同胞中，他们是健康的非近亲父母第一次和第三次怀孕的产物（2008）确定了 FGFR3 基因中 G380R 突变的杂合性。父母的淋巴细胞DNA中没有发现突变；然而，对这位 37 岁父亲的精子样本的 DNA 分析显示 G380R 突变。作者表示，这是第二例报告的生发嵌合体在随后的受孕中导致复发性软骨发育不全的病例。

他等人（2010）发现，在没有 FGF1 和低 FGF1 浓度的情况下，FGFR3 跨膜结构域内的 G380R 突变增加了 FGFR3 催化结构域内 tyr647 和 tyr648 的磷酸化。他们确定突变FGFR3激酶活性增加是由于构象变化。野生型二聚体中介导螺旋-螺旋接触的氨基酸是 leu377、val381、phe384 和 ile387，而突变型二聚体界面旋转到涉及 ile376、arg380、phe383、ile387、val390 和 thr394。位置 391 的 2 个丙氨酸在野生型结构中直接相互面对，但在突变型结构中彼此旋转远离。他等人（2010）假设二聚化界面处的旋转会引起催化结构域相对于彼此的伴随旋转并改变它们的激酶活性动力学。

他等人（2011）表明 G380R 突变降低了在低配体浓度下突变体和野生型亚基之间异二聚体形成的概率，但在高配体浓度下没有。

.0002 软骨发育不全
FGFR3、GLY380ARG、1138G-C
见134934.0001。卢梭等人（1994）在所有 23 例软骨发育不全病例（ 100800 ）中发现了 gly380 到 arg 突变（17 例散发性和 6 例家族性）。23 位先证者中有 22 位发生了 G 到 A 的转变（134934.0001）；只有 1 个有 G-to-C 颠换。

.0003 软骨发育不全
FGFR3、GLY375CYS
Superti-Furga 等人（1995）在一个26 岁的母亲和一个 42 岁的父亲所生的患有软骨发育不全的新生儿（ 100800 ）中发现了 G375C 突变。氨基酸取代是由于密码子 375 第一个位置的从头 G 到 T 颠换的杂合性。虽然表型似乎是软骨发育不全的特征，但与经典软骨发育不全的差异可能在以后的年龄很明显被提及。值得注意的是，这是双胞胎妊娠，在妊娠第 32 周首次通过超声检查证实。先前外观正常的双胞胎在第 35 周左右发生宫内死亡，而软骨发育不全的双胞胎通过剖宫产分娩。

池川等人（1995）还在一个病例中发现了 gly375-to-cys 突变。在 7 名日本软骨发育不全患者中，6 名散发病例均在密码子 380（ 134934.0001 ）处显示 G-to-A 突变。单一家族病例在密码子 375 处发生 G 到 T 转换，导致甘氨酸被半胱氨酸取代；母亲和孩子都受到影响。西村等人（1995）报道了 gly375-to-cys 突变患者的非典型放射学检查结果。

西村和高田（1997）报道了另一名由于 FGFR3 基因的 gly375-to-cys 突变而患有软骨发育不全的患者。患者是一名日本男孩，其父母健康，无血缘关系：父亲为 38 ，母亲为 33 岁。在妊娠 35 周时检测到短股骨。虽然出生时怀疑有轻微的小畸形，但当时没有进行放射学检查。随后，根茎变得明显，并注意到三叉戟手。6 个月大时的骨骼检查显示胸部狭窄，腰椎椎弓根间狭窄，髂骨发育不全，四肢短，干骺端轻度拔罐。骨骼异常被认为比软骨发育不全更轻微。在 8 个月大时，据说他的面部外观不是典型的软骨发育不全；他既没有正面突出，也没有明显的中部“衰退”。

陈等人（1999）证明人FGFR3中的gly375-to-cys突变导致FGFR3的配体非依赖性二聚化和磷酸化。他们还表明，小鼠 Fgfr3 中第 369 位（gly369 到 cys）的等效替换会导致侏儒症，其特征类似于人类软骨发育不全。与人类的情况一样，纯合子小鼠比杂合子小鼠受到的影响更严重。由于软骨内骨生长迟缓和颅底同步软骨过早闭合，由此产生的突变小鼠表现出大头畸形和四肢缩短。与野生型同窝仔相比，突变小鼠生长板共享一个扩大的静止区，缩小增殖和肥大区，这与 Stat 蛋白的激活和细胞周期抑制剂的上调有关。166490 ）、骨连接素（ 182120 ）和骨钙素（ 112260 ）。他们证明了 FGF/FGFR3 信号在软骨内骨化过程中在软骨形成和成骨中的重要作用。

.0004 致死性发育不良，II 型
多发性骨髓瘤，体细胞，包括
精原细胞瘤，体细胞，包括
FGFR3、LYS650GLU
致死性发育不良

Tavormina 等人在 16 名患有 II 型致死性发育不良（TD2; 187601 ）的个体中（1995）鉴定了 FGFR3 基因中的杂合 1948A-G 突变，导致酪氨酸激酶结构域中的 lys650-to-glu（K650E）取代。

在Wilcox 等人对 91 例 TD 的回顾中（1998），K650E突变是TD II型的唯一原因，发生在17例（19%）。

李等人（2006）报道了一名患有 TD2 和枕部脑膨出的女性胎儿，他们在其中发现了 FGFR3 基因中的 K650E 突变。

Lievens 和 Liboi（2003）发现 K605E 突变阻碍了 FGFR3 的完全成熟。该突变导致未成熟的磷酸化 FGFR3 中间体糖聚体从内质网激活 STAT1（ 600555 ）。他们认为这是关于酪氨酸激酶受体的首次报道，该受体以未成熟形式从细胞内发出信号。

多发性骨髓瘤

切西等人（1997）在多发性骨髓瘤病例的细胞系和肿瘤中发现了这种突变。他们提出，在由于 t（4;14）易位导致 4p 和 14q 之间的非法转换重组后，肿瘤进展过程中的体细胞突变产生了一种 FGFR3 蛋白，该蛋白在没有配体的情况下具有活性。

精原细胞瘤

戈里利等人（2009）筛选了 30 个精原细胞瘤（见273300）的 17 个基因中的致癌突变，并在 2 个肿瘤中鉴定了 FGFR3 中的 K650E 突变。精子 DNA 的大规模平行测序表明，FGFR3 突变水平随着父亲年龄的增加而增加，并且 lys650 密码子的突变谱与在膀胱癌中观察到的相似。

.0005 致死性异型增生，I 型
多发性
骨髓瘤，躯体，包括骨骼发育不良伴黑棘皮病，包括
痣，
表皮，躯体，包括角化病，脂溢性，躯体，包括
FGFR3、ARG248CYS
Tavormina 等人在 39 名 I 型致死性发育不良（ 187600 ）患者中（1995）发现 arg248 到 cys 突变是由 22 中核苷酸 742 处的 C 到 T 转变和 1 中 ser371 到 cys 突变（ 134934.0006 ）引起的。这两个突变都在FGFR3 蛋白。

尽管已发现II 型致死性发育不良（ 187601 ）病例具有单个复发性 K650E 变化（ 134934.0004 ），但 I 型病例具有影响 FGFR3 的细胞外或细胞内结构域的不同突变。然而，FGFR3 基因突变仅在约 60% 的 I 型 TD 病例中被发现。这些发现以及观察到的症状范围表明 I 型 TD 在遗传背景上是异质的。波卡雷尔等人（1996）描述了一名日本 I 型 TD 患者随访超过 9 年。他们发现该患者与其他 4 例日本 I 型 TD 病例一样具有 arg248-to-cys 突变。未发现与 ser371-to-cys 突变相关。

在Wilcox 等人详细回顾的 91 例病例中，R248C 突变是致死性发育不良最常见的原因（1998），发生在几乎 50%（45）的案例中。

尽管 TD 的产前诊断已在妊娠中期通过超声检查完成，但并不总是能够区分 TD 和其他子宫内的骨软骨发育不良。Sawai 等人使用限制酶分析（1999）确定了妊娠 27 周胎儿中 FGFR3 基因中常见的 742C-T 突变。

英蒂尼等人（2001）研究了 53 例多发性骨髓瘤（ 254500 ）病例中的 FGFR3 突变，其中 11 例具有 at（4;14）易位和 FGFR3 过表达。在 1 例 t（4;14）病例中发现 arg248-to-cys 突变。英蒂尼等人（2001）得出结论，FGFR3 突变仅发生在具有 t（4;14）的多发性骨髓瘤病例的一小部分。

海兰等人（2003）描述了一名女性，她是 FGFR3 中 R248C 错义突变的体细胞和种系镶嵌体。她有不成比例的身材矮小、根状肢缩短和其他骨骼特征，并伴有广泛的黑棘皮病。这些特征明显不同于致死性发育不良或其他骨骼发育不良。她唯一一次怀孕以分娩的胎儿而告终，该胎儿患有致命的短肢侏儒症和肺增生，强烈提示致死性发育不良。

洛吉等人（2005）在 5 例脂溢性角化病中发现了 FGFR3 基因中的体细胞 R248C 突变（ 182000 ）。

哈夫纳等人（2006）分析了来自 33 名患者的39 例常见表皮痣（ 162900 ）的 FGFR3 基因，并在 11 例突变阳性患者中的 10 例中鉴定了 R248C 突变；在 4 名接受测试的患者中，在相邻的组织学正常皮肤中未发现 FGFR3 突变。哈夫纳等人（2006 年）得出结论，大部分表皮痣是由人类表皮中激活 FGFR3 突变的镶嵌现象引起的，该突变继发于早期胚胎发育中的合子后突变，并且 R248C 突变似乎是表皮痣中 FGFR3 突变的热点。

加西亚-巴尔加斯等人（2008 年）报告了一名患有表皮痣、精神障碍和癫痫发作的 5 岁墨西哥女孩，他们在其中发现了体细胞嵌合体，因为在病变皮肤和淋巴细胞中存在杂合 R248C 突变，但在正常皮肤中没有。她有全身线性表皮痣，具有柔软、天鹅绒般的质地，遵循 Blaschko 的线条，并保留了头皮、手掌和脚底。她发育迟缓，脑 CT 显示皮质和皮质下萎缩、硬膜下积液和胼胝体发育不全。研究结果表明，这种突变涉及皮肤、大脑和血细胞。虽然没有骨骼异常，但Garcia-Vargas 等人（2008）认为该表型与 I 型 TD 的镶嵌表现一致，但也提出了“FGFR3 表皮痣综合征”的初步命名。

.0006 致死性异型增生，I 型
FGFR3、SER371CYS
Tavormina 等人在 39 名 I 型 TD（ 187600 ）患者中有 1 名（1995）发现核苷酸 1111 处的 A 到 T 颠换导致 FGFR3 蛋白的细胞外区域发生 ser371 到 cys 的替换。

.0007 致死性异型增生，I 型
FGFR3、TER807GLY
通过结合使用单链构象多态性（SSCP）和扩增外显子的直接测序，Rousseau 等人（1995）在 15 名 I 型 TD 患者中的 5 名中发现 FGFR3 链终止密码子中有 3 个不同的杂合碱基取代（ 187600）没有三叶草头骨（密码子 807，核苷酸 2458 和 2460）。预计这些突变会产生延长 141 个氨基酸的蛋白质，因为 mRNA 继续通过 423 bp 区域翻译，直到到达另一个框内终止密码子。这将导致在全长蛋白质的 C 末端具有 α 螺旋结构的高度疏水结构域。这是 FGFR 基因中终止密码子突变的第一份报告。健康父母中没有终止密码子突变以及在受孕时发现父亲年龄较大，这支持了涉及父亲起源的从头突变的观点。在 5 名患者中，2 名 TGA 终止密码子 T-to-G 颠换，2 名 TGA 终止密码子 T-to-A 颠换，1 名 TGA 终止密码子 A-to-T 颠换. 这些突变中的第一个，TGA 到 GGA，代表 ter807 到 gly；第二个，TGA 到 AGA，代表 ter807 到 arg 的变化（134934.0008 ）; 第三个，TGA 到 TGT，代表 ter807 到 cys 的变化（134934.0009）。终止密码子突变的典型例子是在 α-珠蛋白链变体血红蛋白 Constant Spring（ 141850.0001 ）中发现的。

.0008 致死性发育不良，I 型
FGFR3、TER807ARG
在 15 例 TD I 型（ 187600 ）中，有 2 例没有苜蓿叶颅骨，Rousseau 等人（1995）发现终止密码子 TGA 到 AGA（ter807 到 arg）的变化导致蛋白质延长了 141 个氨基酸。

.0009 致死性异型增生，I 型
FGFR3、TER807CYS
在 15 名 I 型 TD 患者中，有 1 名没有三叶草颅骨，Rousseau 等人（1995）发现链终止密码子 TGA 到 TGT（ter807 到 cys）的变化导致蛋白质延长了 141 个氨基酸。另见134934.0008和Rousseau 等人（1996 年）。

.0010 软骨发育不全
FGFR3、ASN540LYS、1620C-A
在 14 名无关的软骨发育不全患者中有 8 名（ 146000 ），Bellus 等人（1995）在 FGFR3 基因的第 1620 位核苷酸处发现了 C 到 A 的颠换，导致蛋白质的近端酪氨酸激酶结构域发生 asn540 到赖氨酸（N540K）的取代。这种突变在被认为代表软骨发育不全/软骨发育不全复合杂合子的受严重影响的女性身上得到证实（McKusick 等人，1973 年）；另一个等位基因携带常见的软骨发育不全突变：gly380 到 arg（ 134934.0001 ）。普里诺斯等人（1995）在4例中发现了相同的突变，并证实其发生在软骨发育不全/软骨发育不全复合杂合子中。

贝鲁斯等人（1995）将核苷酸称为 1620；普里诺斯等人（1995）将核苷酸称为 1659。两组都将氨基酸编号为 540。

哈金斯等人（1999）报道了一名患有软骨发育不全/软骨发育不全的 8 个月大女孩，其父亲有 G380R 突变，母亲有 N450K 突变。奇塔亚特等人（1999）同时报道了一名患有软骨发育不全/软骨发育不全的男婴，其母亲有 G380R 突变，父亲有 N450K 突变。分子分析证实了这两个孩子的复合杂合性，他们表现出一种中间表型，在杂合状态下比任何一种情况都更严重，但比纯合 ACH 更轻。

普林斯特等人（1998 年）根据最常见的放射学标准选择了 18 名表型与软骨发育不全相符的患者。18 名患者中有 9 名通过限制性内切酶消化证实了 N540K 突变的存在。尽管表型与没有突变的患者相似，但这 9 人具有相对大头畸形的附加特征。此外，在 N540K 突变的患者中，未改变或狭窄的椎弓根间距与比胫骨更长的腓骨的关联更为常见。

在 65 名软骨发育不全患者中，Ramaswami 等人（1998）发现 28 个（43%）是 1620C-A 颠换的杂合子，导致 FGFR3 的酪氨酸激酶结构域中的 asn540 到赖氨酸氨基酸取代。

角度等人（1998 年）在一名患有与苜蓿叶形颅骨畸形相关的软骨发育不全的患者中发现了 FGFR3 中的 1620C-A 突变。以前没有关于软骨发育不全的报道。

.0011 CROUZON 综合征伴黑棘皮病
FGFR3、ALA391GLU
在 4 名患有黑棘皮病的 Crouzon 综合征患者（ 612247 ）中，包括一对母女和 2 名散发性疾病患者，Meyers 等人（1995）鉴定了 FGFR3 基因中相同的杂合 1172C-A 颠换，导致跨膜结构域中的 ala391 到 glu（A391E）取代。16 名具有 FGFR2 突变的无关 Crouzon 综合征患者、13 名没有 FGFR2 IgIII 结构域突变的无关 Crouzon 综合征患者或 50 名无关对照中不存在 A391E 突变。此外，作者在 2 名不相关的孤立性黑棘皮病患者（ 100600 ）中未发现 FGFR3 突变。

Arnaud-Lopez 等人（2007）报道了另外 2 名患有与杂合 A391E 突变相关的黑棘皮病的 Crouzon 综合征无关女孩。

.0012 软骨发育不全
FGFR3、ASN540LYS、1620C-G
在患有软骨发育不全（146000）的家庭的受影响成员中，Prinos 等人（1995）在 FGFR3 基因的第1659 位核苷酸（Bellus 等人（1995）的编号系统中的第 1620 位核苷酸）处发现了 C 到 G 颠换，预计会导致 asn540 到 lys（N540K）取代。N540K 突变导致软骨发育不全，已知是由同一核苷酸（1620C-G 和 1620C-A；134934.0010）中的 2 个取代中的任何一个引起的，与导致软骨发育不全的 gly380 到 arg 突变相当，并且可能是由于同一核苷酸中的 2 个不同突变（见134934.0001和134934.0002）。

在一项针对 18 名台湾软骨发育不全患者的研究中，Tsai 等人（1999）在 6 名患者中鉴定了 FGFR3 基因的第 1659 位核苷酸（在他们的编号系统中）的 C 到 A 颠换，在 4 名患者中发现了相同核苷酸的 C 到 G 颠换。其余 8 名患者的分子基础尚不清楚（论文的正文和标题之间存在差异；后者表示 18 个中有 8 个具有 N540K 突变。）

福法诺娃等人（1998）研究了 16 名患有软骨发育不全的患者，其中 12 名是家族性的，4 名是散发性的。9例（56.3%）患者检测到杂合N540K突变；在 6 名患者中，突变是由于 1659C-A 而在 3 名患者中是由于 1659C-G。在携带 FGFR3 突变的患者中，家族性和散发性病例的比例相似。7例缺乏N540K突变的患者均为家族性。

.0013 致死性异型增生，I 型
宫颈癌，体细胞中，包括
膀胱癌，体细胞，收录
角化病，脂溢性，躯体，收录
FGFR3、SER249CYS
塔沃尔米纳等人（1995）描述了 FGFR3 胞外结构域中另一个产生半胱氨酸的突变：核苷酸 746 处的 C 到 G 颠换，将 ser249 变为 cys。作者推测，该蛋白质区域中未配对的半胱氨酸残基可能导致 2 个突变 FGFR3 单体之间形成分子间二硫键，从而组成性地激活受体复合物。

Cappellen 等人鉴定的 FGFR3 突变中（1999）在上皮肿瘤中，ser249-to-cys 体细胞突变是最常见的，影响 9 种膀胱癌中的 5 种（ 109800 ）和 3 种宫颈癌中的 3 种（ 603956 ）。

洛吉等人（2005）在 5 例脂溢性角化病（ 182000 ）中鉴定了 FGFR3 基因中的体细胞 S249C 突变。

.0014 蒙克综合征
SAETHRE-CHOTZEN 综合征，包括在内
FGFR3、PRO250ARG
贝鲁斯等人（1996）描述了 10 名非综合征常染色体显性或散发性颅缝早闭患者的 FGFR3 中的 pro250 到 arg（P250R）氨基酸取代（由编码 cDNA 序列的位置 749 处的 C 到 G 颠换引起）。该突变位于 FGFR3 蛋白的细胞外结构域中，并且恰好发生在 FGFR3 蛋白内的位置，类似于 FGFR1（P252R; 136350.0001 ）和 FGFR2（P253R; 176943.0011 ）中的突变，先前在 Pfeiffer（ 101600 ）和 Apert 中报道综合征，分别。他们描绘了其中一些病例的颅面和四肢异常。

穆恩克等人（1997）提供了来自 20 个无关家族的 61 名个体的广泛信息，其中冠状颅缝早闭是由于这种突变，定义了一种新的临床综合征，称为 Muenke 非综合征冠状颅缝早闭（ 602849 ）。大约在同一时间，莫洛尼等人（1997 年）研究了 26 名冠状面颅缝早闭但没有综合征诊断的患者，以确定 FGFR3 中 749C-G（pro250-to-arg）突变的频率。在 26 名先证者中的 8 名（31%）中发现了突变的杂合性。在 2 例中，突变显示为常染色体显性遗传，具有可变表达的证据；其余6例为散发病例。莫洛尼等人（1997）指出749C核苷酸具有人类基因组中描述的最高突变率之一。

里尔登等人（1997）报道了 9 名具有 P250R 突变的个体。作者记录了可变的临床表现，并将其与 FGFR1（P252R；136350.0001）和 FGFR2（P253R；176943.0011）中类似突变产生的表型进行了对比。特别是，里尔登等人（1997）注意到 9 例中有 4 例精神发育迟滞，他们报告的这与颅缝早闭的治疗无关。里尔登等人（1997）表明 Saethre-Chotzen 综合征（ 101400），颅缝早闭和肢体异常的常见常染色体显性遗传病，以及这种突变产生的表型。他们还注意到 9 例中的 3 例存在不合缝的颅缝早闭，以强调应谨慎对待颅缝早闭的复发风险。

在一项对 32 名具有 Saethre-Chotzen 综合征特征的无关患者的研究中，Paznekas 等人（1998）鉴定了 7 个具有 FGFR3 基因 P250R 突变的家族。临床特征的重叠以及相同基因中存在不止一种颅缝早闭疾病（例如 Saethre-Chotzen、Crouzon 和 Pfeiffer 综合征）的突变表明 TWIST1 基因（ 601622），这是最常见的导致 Saethre-Chotzen 综合征的突变位点，而 FGFR 是参与调节人类颅面和四肢发育的同一分子途径的组成部分。被转诊为可能诊断为 Saethre-Chotzen 综合征并被发现具有 FGFR3 突变的患者的临床特征与具有 TWIST1 突变的个体没有明显差异。

戈拉等人（1997）描述了一个带有 P250R 突变的大型德国家族，其中具有相同突变的个体之间也存在相当大的表型变异性。von Gernet 等人已经描述了该家族的临床特征（1996 年）。

格里普等人（1998 年）在 37 名前斜头畸形（字面意思是“斜头”）患者中的 4 名中发现了 P250R 突变。在 3 名经过全面父母研究的突变阳性患者中，发现一位表型极其温和的父母携带相同的突变。6 例非缝合性斜头畸形患者和 4 例附加缝合缝合线缝合患者均无 FGFR3 突变。

霍尔威等人（1998）在一个患有颅缝早闭和耳聋的广泛家族中发现了 FGFR3 中的 P250R 突变，并延续了 5 代。耳聋为先天性、双侧、感音神经性和中度耳聋。4 名家庭成员在临床审查时有明显的颅缝早闭；2 人需要手术，1 人有症状性耳聋。其他 13 名受影响的家庭成员没有颅缝早闭的证据，但要么有症状，要么需要双侧助听器。霍尔威等人（1998）认为颅缝早闭和耳聋并非偶然相关，并且该家族中症状性颅缝早闭的低外显率增加了一些具有P250R突变的家族可能仅表现为耳聋的可能性。他们指出，常染色体显性遗传非综合征性耳聋的 1 个位点（DFNA6；600965）对应到 FGFR3 基因的位置 4p16.3。

罗宾等人（1998）描述了一名临床和放射学完全正常但携带 P250R 突变的女性。格雷厄姆等人（1998）提出腕-跗骨融合可能是 FGFR3 突变最具体的发现，存在于一些没有颅缝早闭的个体中。Robin 等人报告的患者（1998）没有腕跗融合。

Lajeunie 等人（1999）研究了 62 名患有散发性或家族性冠状面颅缝早闭的患者。P250R 突变在来自 27 个无关家庭的 20 名先证者（74%）中被发现，而 35 名散发病例中只有 6 名（17%）被发现有这种突变。在家族性和散发性病例中，女性受到的影响更为严重，68% 的女性但只有 35% 的男性患有短头畸形。在受影响最严重的个体中，双冠状颅缝早闭与眼距过宽和颞窝明显凸出有关，这是Lajeunie 等人的特征（1999）得出结论可能有助于临床诊断。Lajeunie 等人（1999）得出的结论是，P250R 突变通常是家族性的，并且与女性比男性更严重的表型相关。

El Ghouzzi 等人（1999）在 22 例 Saethre-Chotzen 综合征病例中的 2 例中发现了 P250R 突变。发现最大数量的病例（16/22）在 TWIST1 基因中有突变。22 例中有 4 例在 TWIST1 或 FGFR3 中均未发现突变。

罗西奥利等人（2001）描述了一名患有严重颅骨早熟和表皮增生的患者。尽管表型与 Beare-Stevenson 综合征（ 123790 ）的轻度表现一致，但FGFR2（ 176943 ）的分子分析）仅显示野生型序列。FGFR3 的分子分析在proposita 和她轻度受影响的父亲中发现了一个杂合的P250R 错义突变。女儿的毛囊位于左掌，并伴有双脚掌深部皮肤皱褶。此外，在左前臂上出现了一个明显分界的深色线状条纹（最初是黄斑）。在 18 个月大时，正常皮肤覆盖颈部和弯曲区域。父亲表现出大头畸形，前额皮肤有一些过度皱褶/增厚和眼距过远，但颅骨在其他方面是正常的，没有过去过早颅缝早闭的证据。

洛瑞等人（2001）报道了一个家族，其中冠状颅缝早闭、手部骨骼异常和感觉神经性听力损失的成员具有 P250R 突变。一名家庭成员还患有 Sprengel 肩部异常（ 184400 ）和与 Klippel-Feil 异常一致的多个颈椎异常（ 118100 ）。作者报告了另一例具有相同表型但没有突变的病例。

Rannan-Eliya 等人（2004）研究了 19 例由于 FGFR3 中从头 P250R 突变引起的 Muenke 综合征。所有 10 例信息丰富的病例均来自父系；所有19例的父亲平均出生年龄为34.7岁。作者指出，先前已经描述了 FGFR3 中的 G380R 突变（134934.0001）和 FGFR2 中的突变（例如，S252W, 176943.0010）的唯一父系起源和增加的父系年龄。

通过表面等离子共振分析和 X 射线晶体学，Ibrahimi 等人（2004）描述了 FGFR1c 和 FGFR3c 中脯氨酸到精氨酸突变对配体结合的影响。与它们各自的野生型受体相比，FGFR1c P252R 和 FGFR3c P250R 突变都表现出配体结合的增强。两种突变受体与 FGF9（ 600921 ）的结合显着增强，表明 FGF9 作为突变 FGFR 介导颅缝早闭的潜在病理生理配体。P252R突变体与FGF2复合体的晶体结构（ 134920）证明增强的配体结合是由于一组额外的受体-配体氢键，类似于在与 FGF2 复合的 FGFR2c P253R（ 176943.0011 ）突变体的晶体结构中发生的那些功能获得相互作用。然而，与 P253R 突变体不同，FGFR1c P250R 突变体和 FGFR3c P250R 突变体均未明显结合 FGF7（ 148180 ）或 FGF10（ 602115 ）。易卜拉希米等人（2004）提出这可以解释为什么在 I 型 Pfeiffer 综合征和 Muenke 综合征中观察到的肢体表型不如在 Apert 综合征中观察到的肢体异常严重。

阿尔梅达等人（2009）报道了一名葡萄牙患者因 P250R 突变而患有 Muenke 综合征，该患者在左胫骨近端干骺端出现骨软骨瘤。

.0015 伴有发育迟缓和黑棘皮病的严重软骨发育不良
致死性发育不良，I 型，包括
FGFR3、LYS650MET
在 2 名无关患者中，Francomano 等人（1996）发现了与以前未描述的骨骼发育不良相同的新型 FGFR3 突变，其特征是极矮身材、严重的胫骨弯曲、严重的发育迟缓和黑棘皮病（SADDAN; 616482 ）。该突变是 1949A-T 颠换导致 lys650-to-met（K650M）取代，发生在远端酪氨酸激酶结构域（FGFR3（1948A-G）中相邻核苷酸的变化导致相同密码子（K650E；134934.0004）的替换，并导致致死性发育不良II型（187601）。另一名 29 ，骨骼发现不同于 TD1（ 187600）和 TD2。这些包括没有颅缝早闭或三叶草颅骨异常，股骨适度弯曲，胫骨和腓骨反向弯曲。老年患者有双侧胫骨假关节。两名患者共同的其他临床和身体特征包括婴儿期后的存活率；婴儿期呼吸功能受损，但无需长时间机械通气；颈部和弯曲区域黑棘皮病的发展；婴儿期癫痫发作和脑积水，严重限制运动和智力发育。年轻的患者有大脑结构异常，包括胼胝体发育不全和小脑发育异常。

塔沃尔米纳等人（1999）提到了Francomano 等人描述的独特综合征（1996 年）作为 SADDAN 发育不良，源自“严重软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮病”的首字母缩写词。他们报告了 4 名不相关的个体患有这种综合征（其中 2 人由Francomano 等人报告，1996）接近在 I 型致死性发育不良中观察到的严重程度。与致死性发育不良不同的是，3 名患者在儿童早期开始出现广泛的黑棘皮病，严重的神经功能障碍，以及在没有延长生命支持措施的情况下存活到婴儿期。Lys650 在激酶结构域激活环中高度保守。使用 FGFR3 突变构建体的瞬时转染研究表明，lys650-to-met 突变导致组成型受体激酶活性显着增加，大约是 lys650-to-glu 突变观察到的 3 倍。

赞克尔等人（2008 年）报告了一名患者的 SADDAN 表型与 K650M 取代相关，这是由于 FGFR3 基因外显子 15 中的从头 1949A-T 颠换引起的。患者有严重的小肢畸形、前额凸出、前囟大、鼻梁凹陷、胫骨反向弯曲、胸小和肌张力减退。不存在黑棘皮病。他死于呼吸衰竭，享年 21 天。赞克尔等人（2008）注意到大约一半报告患有 K650M 突变的患者在 21 天之前死亡，而其他人则表现出更长的生存期。作者还指出，由于 FGFR3 突变导致其他骨骼发育不良的患者中报告了黑棘皮病，因此应将其视为长期并发症，而不是 SADDAN 的特定特征。此外，智力低下仅在长期幸存者中变得明显，因此不能作为新生儿期 SADDAN 的诊断标准。

由于 1988A-T 颠换导致的 K650M 突变在多发性骨髓瘤（ 254500 ）的细胞系和肿瘤中发现，包含 t（4;14）和 IgH 之间的核型沉默易位。切西等人（1997）提出，在 t（4;14）易位后，肿瘤进展过程中的体细胞突变产生了一种 FGFR3 蛋白，该蛋白在没有配体的情况下具有活性。那么，FGFR 是既可以是癌基因又可以是“致畸基因”的基因的另一个例子。

基托等人（1998）报道了 lys650-to-met 突变是导致 I 型致死性发育不良的原因。

.0016 致死性异型增生，I 型
FGFR3、TYR373CYS
卢梭等人（1996）发现 FGFR3 基因中的 tyr373-to-cys 突变（Y373C）与其他 2 个突变一起占 26 例 TD1（ 187600 ）病例的 73% 。

布罗迪等人（1998）报道了一例由于 FGFR3 中的 tyr373-to-cys 突变导致的 I 型致死性发育不良，手指和脚趾的软组织并指。在致死性发育不良或其他具有 FGFR3 突变的疾病中，之前没有描述过并指畸形，尽管由于 FGFR2（ 176943 ）的突变，它会发生在几种颅缝早闭综合征中，尤其是 Apert 综合征（ 101200 ）。

.0017 多发性骨髓瘤，躯体
FGFR3、FGFR3/IGH 融合
切西等人（1997）在 5 种骨髓瘤细胞系和 10 种原发性肿瘤中的至少 3 种中鉴定了易位 t（4;14）（p16.3;q32.3）。具有这种易位的两个细胞系和 1 个原发性肿瘤选择性地表达了一个 FGFR3 等位基因，该等位基因包含先前在侏儒症中发现的激活突变。切西等人（1997）提出在 t（4;14）易位后，肿瘤进展过程中 FGFR3 基因的体细胞突变经常产生在没有配体的情况下具有活性的 FGFR3 蛋白。

.0018 软骨发育不全
FGFR3、ASN540THR
在一个家庭中的构件用软骨发育不良（受影响146000在3代），依茨-Terlouw等（1998）在 FGFR3 基因的第 1658 位核苷酸处发现了 A 到 C 颠换，预计会导致 asn540 到 thr 的替换。指示患者是一名 35 岁的男性，具有轻度的根状肢缩短、粗壮的身材、轻度的额部凸起，以及左肘旋前和旋后的一些限制。他身高160厘米，跨度155.5厘米，头骨周长56厘米。X 线检查显示股骨颈短，全身短指，腰椎管未正常增宽。他的 3 个孩子中的 2 个和他的母亲的临床结果相似。其中一名受影响的儿子也表现出学习障碍。他的临床症状，包括大头畸形和腰椎过度前凸，比其他受影响的家庭成员更明显。134934.0010）。

.0019 软骨发育不全
FGFR3、ILE538VAL
在瑞典家族，其中3名成员有软骨发育不良（146000），Grigelioniene等（1998）在 1651 位发现了一个 A-to-G 转换，预测 FGFR3 蛋白中的 ile538-to-val 替换。取代发生在一个位置靠近突变在asn540密码子（134934.0010，134934.0018），在9个氨基酸的延伸，其高度所有人类成纤维细胞生长因子受体中保守。

.0020 软骨发育不全
FGFR3、LYS650ASN、1950G-T
贝鲁斯等人（2000）证明了一个1950G-T突变和1950G-C（134934.0021患者）突变与软骨发育不良（146000）; 两种突变都导致了 lys650 到 asn 的氨基酸取代。

.0021 软骨发育不全
FGFR3、LYS650ASN、1950G-C
贝鲁斯等人（2000）发现了一个lys650到ASN突变为软骨发育不良（事业146000），从任一1950G-T（导致134934.0020）或1950G-C。lys650-to-asn 突变导致的软骨发育不全患者的一些身体和放射学特征明显低于 asn540-to-lys（ 134934.0010 ）或 lys650-to-met（ 134934.0015 ）突变的个体。

.0022 软骨发育不全
膀胱癌，躯体，包括
FGFR3、LYS650GLN
贝鲁斯等人（2000）识别在FGFR3基因中的1948A-C颠换，预测lys650到GLN（K650Q）的氨基酸取代和引起软骨发育不良（146000的形式更温和的比与asn540到赖氨酸个人看出）（134934.0010 ）或 lys650-to-met（ 134934.0015 ）突变。

Heuertz 等人（2006 年）在一名患有中度软骨发育不全的患者中发现了 K560Q 突变。

勒罗伊等人（2007 年）在一名患有轻度软骨发育不全的患者中发现了 K650Q 突变，该患者在 8 岁时也被诊断出患有黑棘皮病。勒罗伊等人（2007）指出，突变位于受体单次跨膜细胞内部分的分裂酪氨酸激酶结构域的第二部分（3 素侧），并且它不利地调节受体的生理下游抑制信号传导。

西布利等人（2001）在膀胱移行细胞癌（109800 ）中发现了相同的突变，他们将其命名为 LYS652GLN（ K652Q ）。

.0023 软骨发育不全
FGFR3、ASN540SER
莫蒂尔等人（2000 年）报告了一对父亲和女儿患有软骨发育不全的临床和影像学特征，他们是 A 到 G 转变的杂合子，导致第 540 位的天冬酰胺残基被丝氨酸残基（N540S）取代。两个人都受到轻微影响。父亲的身高在第 3 和第 25 个百分位之间；他的四肢短小，相对大头畸形。射线照片显示软骨发育不全的明确特征。女儿身高低于第 3 个百分位，四肢短小，前额凸出，腰椎过度前凸。射线照相特征很微妙。

Thauvin-Robinet 等人（2003）描述了一个家庭，其中 N540S 突变存在于 2 个兄弟和他们的父亲身上。先证者是一名 2 个月大的男孩，被转诊以评估四肢短小和大头畸形。他的兄弟，年龄 2.5 ，身高在正常范围内，但有明显的大头畸形和前额凸起和轻微的小畸形。家族史表明祖父（身高，163 厘米）和父亲的妹妹有小头畸形和大头畸形。

.0024移至 134934.0022

.0025 结肠直肠癌，躯体
FGFR3、GLU322LYS
在原发性结直肠癌（ 114500 ）中，Jang 等人（2001）在 FGFR3 基因中发现了一个 G 到 A 的转变，将密码子 322 从 glu 转换为 lys。Glu322 不仅在 FGFR 家族中而且在从酵母到人类的整个进化过程中都是高度保守的残基。

.0026 结肠直肠癌，躯体
FGFR3，1-BP DEL，849C
在原发性结直肠癌（ 114500 ）中，Jang 等人（2001）在 FGFR3 基因的第 7 外显子中发现了一个 1 bp 的缺失（849delC），导致移码和过早终止。

.0027 软骨发育不全
FGFR3、GLY380ARG 和 LEU377ARG
在患有严重软骨发育不全的荷兰婴儿（ 100800 ）中，Rump 等人（2006）在同一等位基因上鉴定了 FGFR3 基因中的 2 个从头突变。一种是常见的 G380R 突变（ 134934.0001 ），另一种是 1130T-G 颠换，导致跨膜结构域内的 leu377-to-arg（L377R）取代。等位基因特异性PCR分析证实2个突变是顺式的。从出生起，由于上气道阻塞、肺发育不全和颈髓受压，孩子出现了严重的呼吸困难和多次缺氧事件。他最终变得依赖呼吸机并在 4 个月大时死亡。

.0028 小伙子综合症
FGFR3、ASP513ASN
在一个由一位父亲和 2 个患有 LADD 综合征的孩子（ 149730 ）组成的土耳其家庭中，Rohmann 等人（2006）在 FGFR3 基因中检测到杂合错义突变：外显子 11 中的 1537G-A，导致保守的酪氨酸激酶-1（TK1）结构域中预测的氨基酸取代 D513N。突变在受影响的父亲中重新发生，随后遗传给受影响的后代。D513N 突变位于将 β-3 折叠与酪氨酸激酶核心的 α-C 螺旋连接的环中。

.0029 弯曲指尖、身材高大和听力损失综合征
FGFR3、ARG621HIS
在患有 CATSHL 综合征（CATSHL; 610474 ）的所有受影响的家庭成员中，Toydemir 等人（2006）确定了 FGFR3 基因中 1862G-A 转换的杂合性，导致 arg621 到他的（R621H）替换。该突变发生在酪氨酸激酶结构域的催化环中，并预测蛋白质功能的部分丧失。在该家族的任何未受影响成员或 500 条对照染色体中均未发现该突变。

.0030 软骨发育不全
软骨发育不全，包括
FGFR3、SER279CYS
Heuertz 等人对一个常见 G380R 突变（ 134934.0001 ）呈阴性的软骨发育不全男孩（ 100800 ）进行了研究（2006 年）确定了 FGFR3 基因外显子 7 中从头 835A-C 颠换的杂合性，导致 IgIIIa 细胞外结构域中的 ser279-to-cys（S279C）取代。除了 ACH 的典型骨骼特征外，孩子还有癫痫和中度学习困难。严重的脊柱侧后凸需要在 7 岁时进行手术矫正，并伴有需要减压手术的术后下肢瘫痪。

Friez 和 Wilson（2008）在最初诊断为软骨发育不全的新生儿中发现了 S279C 突变，其表型在儿童早期演变为较温和的软骨发育不全形式（ 146000 ）。

.0031 软骨发育不全
FGFR3、TYR278CYS
在一个30岁的女人与软骨发育不良（146000），Heuertz等（2006）确定了 FGFR3 基因外显子 7 中从头 833A-G 转换的杂合性，导致 IgIIIa 细胞外结构域中的 tyr278 到 cys（Y278C）取代。该患者出生时具有类似软骨发育不全的表型，到 3.5 岁时变为典型的软骨发育不全，颅面特征正常。

.0032 软骨发育不全
FGFR3、SER84LEU
在具有中等软骨发育表型（4代家族的患病成员146000），Heuertz等（2006）确定了 FGFR3 基因外显子 3 中 251C-T 转换的杂合性，导致 IgI 细胞外结构域中的 ser84 到 leu（S84L）取代。在未受影响的家庭成员中未发现该突变。

.0033 致死性发育不良，I 型
痣，表皮的，躯体的，包括的
FGFR3、GLY370CYS
卢梭等人（1996）确定了一个 gly370-to-cys（G370C）突变，占 26 个 TD1 病例中的 1 个（ 187600 ）。

哈夫纳等人（2006）分析了33 名患者的39 例常见表皮痣（ 162900 ）中的 FGFR3 基因，并确定了 1 例患者 FGFR3 基因外显子 10 中双突变的嵌合：G372C 突变和 G382R（G380R; 134934.0001 ）突变。密码子根据 FGFR3 IIIb 异构体编号。

.0034 致死性异型增生，I 型
FGFR3、ASN540LYS 和 GLN485ARG
在一个致命的致死性发育不良 I（ 187600 ）的胎儿中，Pannier等人（2009）在同一等位基因上鉴定了 FGFR3 基因中的 2 个从头杂合突变：N540K（ 134934.0010）和 1454A-G 转换，导致激酶结构域中 β-2 链中的一个保守残基发生 gln485-to-arg（Q485R）取代。蛋白质模型表明，突变改变了受体结构，使其处于完全激活状态，与功能获得一致。在发现胎儿患有严重的侏儒症后，妊娠 24 周终止妊娠。射线照相研究显示长骨严重的根状茎短，股骨、桡骨和尺骨轻度弯曲。脊柱呈H型椎体严重的扁椎病，椎弓根间距变窄。胸廓小，肋骨短，髂骨短而宽。观察到大颅骨和额叶隆起；没有三叶草头骨的证据。尸检显示大脑皮质畸形和长骨生长板严重紊乱。孤立的 N540K 突变通常导致较不严重的软骨发育不全（HCH；146000）。

.0035 意义不明的变体
FGFR3、ALA334THR
该变体被归类为意义未知的变体，因为它对颅缝早闭表型的贡献尚未得到证实。

Barroso 等人在一名患有轻度孤立性颅缝早闭但颅骨 X 光片不确定的西班牙男孩中（2011）鉴定了 FGFR3 基因的外显子 8 中的杂合 1000G-A 转换，导致 FGFR3C 的 IgIII 结构域的 β-F 环之前的保守残基中的 ala334-to-thr（A334T）取代。在 188 名西班牙对照个体中未发现该突变。先证者在妊娠 29 周时早产，在出生时就被注意到患有 turri/brachycephaly with caput succedaneum。然而，颅骨畸形在生命的前 4 个月内自行纠正，他表现出正常的精神运动发育。在 5.5 岁时，他的头与身体不成比例，但头围在正常范围内。他的头看起来略呈舟状，他的前额高而宽，眉间缝线稍显突出，眼距稍远，睑裂稍向下倾斜。母亲也携带了 A334T 变异体，其特征更为温和，前额高而宽，明显轻度眼距过远，头部较大，但头围正常。携带该变种的外祖父与母亲的颅骨特征相似，但没有进行测量。所有人都有正常的身高。没有对 A334T 变体进行功能研究。巴罗佐等人（2011）认为 A334T 变体是造成表型的原因，因为在单冠状骨融合的先证者中发现了FGFR2 中的等效变体 A337T（ 176943.0042 ）；然而，在先证者家族的 6 名未受影响成员中也发现了这种变异（Wilkie 等人，2007 年）。巴罗佐等人（2011）指出，在相同的残基（A337P;另一变型FGFR2 176943.0041）与克鲁宗综合征（患者被发现123500），再次表明FGFR3 A334T变体可以具有致病潜力。

.0036 软骨发育不全
FGFR3、GLY342CYS
Wang et al.在一名 25 岁患有软骨发育不全的中国女性（ 146000 ）中进行了研究，该女性四肢短、相对大头畸形、前额凸出和膝内翻（2013）鉴定了 FGFR3 基因中的杂合 c.1024G-T 颠换，导致 IgIII 环中保守残基处的 gly342-to-cys（G342C）取代。该突变通过外显子组测序发现并通过Sanger测序证实。在怀孕 28 周时超声显示股骨异常短后，该妇女的胎儿中也发现了这种突变。未受影响的父亲没有突变。

.0037 CAMPTODACTYLY、高个子和听力损失综合征
FGFR3、THR546LYS
Makrythanasis 等人在 2 个兄弟中，由近亲埃及父母所生，具有弯曲指、身材高大和听力损失（CATSHL; 610474 ）（2014）鉴定了 FGFR3 基因外显子 12 中的纯合 c.1637C-A 颠换，导致蛋白激酶结构域中保守残基处的 thr546 到赖氨酸（T546K）取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离。它针对 dbSNP（build 135）、1000 Genomes Project 和 Exome Variant Server 数据库进行了过滤，在 50 个相同种族的对照个体中未发现。没有对该变体进行功能研究，但作者假设了功能丧失效应。

.0038 小伙子综合症
FGFR3、ASP628ASN
在一个患有 LADD 综合征（ 149730 ）的近亲伊朗家庭中，一名 23 岁的先证者和他受影响的母亲，Talebi 等人（2017）鉴定了 FGFR3 基因外显子 14 中的杂合 c.1882G-A 转换，导致细胞质酪氨酸激酶结构域中高度保守的残基处发生 asp628 到 asn（D628N）取代。通过下一代测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在未受影响的父亲或 400 条对照染色体中不存在。没有功能性研究报告。