纤维蛋白原 G 伽马多肽，先天性无纤维蛋白原血症

纤维蛋白原是纤维蛋白的可溶性前体，是一种在肝脏中合成的血浆糖蛋白。它由 3 个结构不同的亚基组成：α（FGA）、β（FGB; 134830 ） 和 γ（FGG; 134850 ）。凝血酶（ 176930 ） 引起纤维蛋白原分子的有限蛋白水解，在此期间，纤维蛋白肽 A 和 B 分别从 α 和 β 链的 N 末端区域释放。该酶裂解精氨酸-甘氨酸键，使甘氨酸作为两条链上的 N 端氨基酸。凝血酶还激活纤维蛋白稳定因子（因子 XIII；参见134570和134580），其活化形式是一种转肽酶，可催化纤维蛋白中ε-（γ-谷氨酰）-赖氨酸交联的形成（Dayhoff总结，1972 年）。

在其在血小板粘附和聚集中的重要作用中，纤维蛋白原与血小板上的特定受体位点结合。Hawiger 等人（1982）表明，γ 链和较小程度的 α 链携带与血小板受体相互作用的主要位点。

▼ 克隆与表达

在包括啮齿动物和人类在内的多种物种中，纤维蛋白原 γ 链以 2 种形式存在，称为 γ-A 和 γ-B，或 γ 和 γ-prim。在大鼠中，这 2 条纤维蛋白原 γ 链是由 1,700 和 2,200 核苷酸的 2 条 mRNA 翻译产生的，这些 mRNA 通过可变剪接模式由单个基因产生（Crabtree 和 Kant，1982）。更丰富的 γ-A mRNA 编码的蛋白质与人类 γ-A 链有 83% 的同源性。γ-B mRNA 与 γ-A 序列相同，只是在距 poly（A） 延伸 202 bp 处有一个 53 bp 的插入片段。这个 53 bp 的插入片段与 γ-A 基因的第七个也是最后一个内含子相同，位于 γ-A 链终止密码子之前的 4 个密码子处。易位到插入的序列中会在大鼠 γ-B 多肽中产生一个独特的 12 个氨基酸 C 末端，它与人 γ-B 链的已知 C 末端同源。

奥莱森等人（1982）通过与 MN（ 111300 ）连锁将 FGG 基因座分配给 4 号染色体。在杂交细胞研究中使用单独的 DNA 克隆，Henry 等人（1984）发现所有 3 个纤维蛋白原基因都对应到 4 号染色体。

▼ 基因功能

刘等人（2006）使用原子力荧光显微镜技术研究了单纤维蛋白纤维的机械性能。他们确定了在存在和不存在因子 XIIIa（ 134570 ） 的情况下形成的纤维的延展性和弹性极限。因子 XIIIa 诱导 γ 链（沿纤维轴）和 α（ 134820 ） 链之间的共价交联。不含因子 XIIIa 的样品未显示交联。未交联的纤维延长了 226 +/- 52%，而交联的纤维延长了 332 +/- 71%，即其原始长度的 4.32 倍。最极端的纤维可以延伸超过其长度的 6 倍。这些延展性是所有蛋白质纤维中最大的。刘等人（2006）通过将纤维拉伸到一定的应变并释放施加的力来测试弹性极限。未交联的纤维可以被拉伸 2.2 倍的长度并弹性恢复。交联纤维可以拉伸超过其长度的 2.8 倍（180% 应变），并且仍然可以恢复而不会造成永久性损坏。刘等人（2006）得出结论，交联的效果在纤维蛋白中是不寻常的。在胶原蛋白、蜘蛛丝和角蛋白纤维中，交联使纤维更硬且延展性更差。对于交联的纤维蛋白观察到的增加的延展性和弹性表明交联是定向的，沿着纤维轴。因此，刘等人（2006）得出的结论是，在生理条件下，沿轴快速形成的 γ-γ 交联可以增强弹性并防止新生纤维断裂。这些数据表明，凝块破裂不是由单个纤维的破裂引起的，正如假设的那样；相反，形成凝块的网络分支点首先产生。

▼ 分子遗传学

Fernandez 等人描述的异常纤维蛋白原血症（ 616004 ）的缺陷（1989），纤维蛋白原塞维利亚，尚未准确定义。它是在一名 64 岁的西班牙妇女身上发现的，她没有出血或血栓形成的素质。同样的异常纤维蛋白原存在于一个女儿和一个孙子身上，他们也没有凝血异常。

科特等人（1998）分析了人类纤维蛋白原 γ 链中自然发生的突变的分子结构-功能关系。他们列出了 19 个单独的突变，其中 17 个是错义突变。一般来说，纤维蛋白原 γ 链内的突变与严重的出血性疾病无关。两名患者，一名患有 Baltimore-1（G292V; 134850.0003 ），另一名患有 Giessen-4（D318G; 134850.0015 ），出现轻微出血症状，也有血栓形成倾向。唯一与严重出血素质相关的 γ-异常纤维蛋白原血症是 Asahi（M310T; 134850.0006 ）。科特等人（1998）表明在这种情况下，出血症状可能与 M310T 取代导致的额外糖基化有关。低糖基化会增加凝血的速度和程度。因此，Cote 等人（1998）推测高糖基化会降低凝血速率，从而导致出血性疾病。

先天性纤维蛋白原血症（ 202400 ） 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是完全没有可检测到的纤维蛋白原。阿塞尔塔等人（2000）和Margaglione 等人（2000）确定了纤维蛋白原血症患者的 FGG 基因突变（ 134820.0016 - 134820.0017 ）。

瓦塞尔等人（2011 年）在 23,634 名欧洲裔美国人和 6,657 名非洲裔美国人的参与者中使用了血管基因中心阵列，这些参与者来自 6 项研究，包括候选基因关联资源项目，以检查 47,539 种常见和低频变异与纤维蛋白原浓度的关联。瓦塞尔等人（2011）在 FGB（ rs6054 ） 中发现了一种罕见的 pro265-to-leu（P265L） 变体，与较低的纤维蛋白原相关。常见的纤维蛋白原基因 SNPs FGB rs1800787（ 134830.0014 ） 和 FGG rs2066861，在欧洲美国人中与纤维蛋白原显着相关，在非洲裔美国人中普遍存在并显示出一致的关联。与较低纤维蛋白原相关的几个纤维蛋白原基因座 SNP 是非洲裔美国人独有的。

▼ 历史

Ebert（1990）对纤维蛋白原变体进行了分类。除了纤维蛋白原 Vlissingen-1（ 134850.0007 ） 有 2 个氨基酸缺失外，所有由 γ 链缺陷引起的异常纤维蛋白原血症都有错义突变。

▼ 等位基因变体（ 22 个示例）：

.0001 纤维蛋白原东京 2
FGG、ARG275CYS
纤维蛋白原 Tokyo-2 也被称为纤维蛋白原 Baltimore-4、Morioka-1、Osaka-2、Tochigi-1。

Matsuda 等人通过常规术前凝血研究确定了一个日本家庭 3 代中的 4 人，这些研究显示凝血酶时间显着延长（1983）描述了一种暂时命名为“东京 II”的异常纤维蛋白原。该家族未发现异常出血或血栓形成。

另一种异常纤维蛋白原血症，纤维蛋白原 Baltimore IV，由Ebert 和 Bell（1985）在一名 56 岁的白人男性身上发现，该男性在手术前的常规临床实验室评估中引起了他们的注意。尽管过去曾遭受过广泛的创伤，但他从未经历过异常出血，也没有接受过输血。家族史对出血素质呈阴性。临床实验室测试显示凝血酶原时间仅略微延长。详细研究表明，大约一半分离的纤维蛋白原单体正常聚合，而其余的以正常速率的大约 2% 聚合。

吉田等人（1988）发现异常纤维蛋白原枥木在 γ-275 处的精氨酸被半胱氨酸（R275C） 取代。在常规血液学检查中发现该提议者患有低纤维蛋白原血症，并且他和他的2个具有相同异常纤维蛋白原的女儿都没有任何血栓形成或出血史。Terukina 等人（1988）确定了在纤维蛋白原大阪 II 的 γ 链 275 位用半胱氨酸替代精氨酸；因此，它与纤维蛋白原栃木相同。参见Schmelzer 等人（1989 年）和Terukina 等人（1988 年）。

摩西森等人（1995）证明 Tokyo II 纤维蛋白原具有功能异常的 D:D 自结合位点，并且除了 D:E 之外，正常的纤维蛋白或纤维蛋白原组装还需要正常的 D:D 位点相互作用。

.0002 纤维蛋白原海法 1
FGG，ARG275HIS
纤维蛋白原 Haifa-1 也被称为纤维蛋白原 Bergamo-2、Essen-1、Osaka-3、Perugia-1 和 Saga-1。

雷伯等人（1986）在来自 3 名无关人员的异常纤维蛋白原中描述了相同的替换，即 γ-275（R275H） 处的精氨酸到组氨酸。1家系有血栓倾向（616004）。这种替代似乎与在患有外周动脉血栓形成的患者中发现的纤维蛋白原 Haifa（ Brook et al., 1983 ） 中的替代相同。参见Siebenlist 等人（1989 年）和Yamazumi 等人（1988）。吉田等人（1992）证明纤维蛋白原大阪 III 具有相同的突变变化。

.0003 纤维蛋白原巴尔的摩 1
FGG、GLY292VAL
贝克等人（1965 年）在一名患者中证明了一种异常纤维蛋白原，血栓形成倾向增加，而且自相矛盾的是，他有轻度出血素质（616004）。两个不同丈夫的三个女儿也受到了类似的影响。该小组将异常蛋白质称为纤维蛋白原巴尔的摩。Brown 和 Crowe（1975）得出结论，纤维蛋白原 Baltimore 在 α 链中存在缺陷。后来的工作证明了这一点。班蒂亚等人（1990）证明γ链中的甘氨酸292被缬氨酸（G292V）取代。含有这部分 γ 链的 PCR 产物的直接核苷酸测序表明缺陷是密码子 GGC 到 GTC 的变化。纤维蛋白原 Baltimore-1 的分子缺陷位于纤维蛋白聚合所需的 γ 链区域，这表明 gly292 的完整性对于纤维蛋白组装至关重要。

.0004 纤维蛋白原京都 1
FGG、ASN308LYS
在一个命题和他的 2 个女儿中，吉田等人（1986）发现了一种新的 γ 链变体，他们将其称为纤维蛋白原京都。所有 3 名受试者均患有低纤维蛋白原血症，但凝血功能正常，该变异可能几乎没有临床后果。吉田等人（1988）证明了在纤维蛋白原京都-1 的 FGG 基因中用赖氨酸（N308K） 替代天冬酰胺-308。

.0005 纤维蛋白原巴尔的摩 3
FGG，ASN308ILE
Ebert 和 Bell（1988）将 Baltimore-3 鉴定为先天性异常纤维蛋白原，具有缺陷的纤维蛋白单体聚合。班蒂亚等人（1990）证明了一个 asn308-to-ile 突变（N308I）。聚合也受 N308K（ 134850.0004 ） 的影响。

.0006 纤维蛋白原旭
FGG，MET310THR
在纤维蛋白单体聚合严重受损的异常纤维蛋白原中，Yamazumi 等人（1989）确定了 FGG 基因中的met310-to-thr（M310T） 替换。此外，由于新形成的共有序列 asp308-gly309-thr310（D308-G309-T310），发现 asp308 被 N-糖基化。

.0007 纤维蛋白原 VLISSINGEN 1
FGG、6-BP DEL、ASN319DEL 和 ASP320DEL
考普曼等人（1989）证明了 6 个碱基对缺失导致缺少天冬酰胺 319（N319） 和天冬氨酸 320（D320） 以及与钙相互作用有缺陷的纤维蛋白原分子。考普曼等人（1991）在一名患有大面积肺栓塞的年轻女性身上发现了这种先天性异常的纤维蛋白原。在对应于外显子 8 的片段中，50% 的 6 bp 缺失从正常的 γ 链中去除了 N319 和 D320。

.0008 纤维蛋白原 名古屋 1
FGG、GLN329ARG
见宫田等人（1989 年）。

.0009 纤维蛋白原京都 3
FGG、ASP330TYR
参见Terukina 等人（1989 年）。

.0010 纤维蛋白原米兰 1
FGG、ASP330VAL
纤维蛋白原 Milano-1 也被称为纤维蛋白原 Ales。

雷伯等人（1986）发现纤维蛋白原 Milano I 在 γ-330（D330V） 处用缬氨酸代替天冬氨酸。这种变异是在来自意大利北部的一对父女在血液凝固的常规研究中发现的。两者都没有出血或血栓形成。在这种突变中，纤维蛋白聚合受到损害。

Lounes等人（2000 年）在一例先天性纤维蛋白原异常（616004），他们称之为纤维蛋白原啤酒。先证者在 30 岁之前有 2 次血栓性中风病史。他的止血特征是血浆凝血酶凝血时间显着延长，并且在使用爬虫酶时未观察到凝血。血浆与凝血酶长时间孵育后，异常纤维蛋白原完全凝固。聚合缺陷的特征在于有缺陷的位点“a”，导致位点 A 和 a 之间没有相互作用。氨基酸变化是由 FGG 基因的第 8 外显子中的 A 到 T 颠换引起的。他的姐姐同样是该突变的纯合子，但没有症状。父母是表亲，是突变的杂合子，并且没有症状，Reber 等人报道的家庭中的杂合子也是如此（1986）. 密码子 330 的另一个突变是纤维蛋白原 Kyoto-3（ 134850.0009 ）。它的特征还在于纤维蛋白聚合受损。

Lounes等人的先证者（2000）过去曾因多处创伤住院，在此期间没有异常出血或血栓形成倾向的迹象。作为对导致中风的动脉血栓形成的解释，作者提出，由于凝血酶在患者体内的凝结显着延迟，凝血酶没有被困在纤维蛋白中，从而导致血小板聚集。据报道，与先天性纤维蛋白原异常相关的血栓形成与纤维蛋白原 Naples（ 134830.0007 ） 相关，这是纤维蛋白原 β 链的缺陷。在该实例中还发现了与凝块结合的有缺陷的凝血酶。

.0011 纤维蛋白原巴黎 1
FGG、IVS8、6588A-G
Menache（1964）在父子身上描述了这种纤维蛋白原变异体。Budzynski 等人（1974）表明纤维蛋白原 Paris I 中的 γ 多肽链在 C 末端异常长。与 Hb Constant Spring 中发现的类似的终止子突变被认为是造成它的原因（Marder，1974 年）；然而，罗森伯格等人（1993）证明了 FGG 基因内含子 8 内核苷酸 6588 处的 A 到 G 转换，导致成熟 FGG mRNA 中外显子 8 和 9 之间插入一个 45 bp 片段，并在蛋白质中插入一个 15 个氨基酸在氨基酸 350 之后。该区域从内含子 8 到成熟 mRNA 的可变剪接也在翻译成在位置 351 处用丝氨酸取代甘氨酸（G351S） 后产生。罗森伯格等人（1993）得出结论，该氨基酸序列的插入以及 2 个额外的半胱氨酸导致 Paris I 纤维蛋白原中的构象改变和功能失调的 γ 链。另见摩西森等人（1976 年）。

.0012 纤维蛋白原奥斯陆 III
FGG，
奥莱森等人（1982）通过二维电泳在患有遗传性皮肤病的挪威亲属（EB-25） 的血浆样本中鉴定了纤维蛋白原 γ 链变体。布罗斯塔德等人（1983）指出该变体被命名为纤维蛋白原 Oslo III。

Rupp 和 Beck（1984）指出纤维蛋白原 Oslo-3 的 γ 链在 C 末端被拉长。该突变尚未确定。

.0013 纤维蛋白原大阪 5
FGG、ARG375GLY
异常纤维蛋白原Osaka V的杂合性的特点是用生理浓度的钙纠正有缺陷的纤维蛋白原凝固；钙对纤维蛋白原或交联纤维蛋白对进一步的血浆消化缺乏保护作用；和有缺陷的钙与高亲和力位点的结合。吉田等人（1992）证明了甘氨酸在 γ-375（R375G） 位置被精氨酸取代，这可能是由于该密码子中 CGG 到 GGG 的变化引起的。

.0014 纤维蛋白原松本 1
FGG、ASP364HIS
奥村等人（1996 年）在纤维蛋白原松本 I 中的纤维蛋白原 γ 链中发现了一个 asp364-to-his（D364H） 突变，这是一种在杂合子个体中发现的异常纤维蛋白原，该个体混合了具有正常和变异 γ 链的分子。纤维蛋白原 Matsumoto I 的聚合明显延迟，这种延迟可以通过与正常纤维蛋白原混合得到部分补偿。在血液凝固过程中，可溶性纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，这些单体聚合形成不溶性凝块。聚合被描述为一个两步过程，即双链原纤维的形成和随后原纤维横向聚集成纤维。残基 tyr363（Y363） 和 D364 已显示在聚合中具有重要作用，最有可能在原纤维形成中。奥村等人（1997）发现含有 D364H 突变的纤维蛋白原显示出与正常人相同的纤维蛋白肽 A 和 B 的释放；相反，对于 D364H 变体，聚合几乎不存在。H364 变体的凝血能力大大降低，并且没有形成纤维蛋白凝胶。数据表明，这些取代改变了原纤维形成和横向聚集，表明 γ 链的 C 端结构域在两个聚合步骤中都起作用。

.0015 纤维蛋白原吉森 4
FGG、ARG318GLY
参见Haverkate 和 Samama（1995）。

.0016 先天性无纤维蛋白原血症
FGG，IVS1DS，GA，+5
阿塞尔塔等人（2000）报道了第一个 γ 链基因突变导致无纤维蛋白原血症的例子（ 202400 ）。一名 3 岁的巴基斯坦患者，由近亲出生，血浆功能性和免疫反应性纤维蛋白原水平无法测量。纤维蛋白原基因的测序揭示了在 γ 链基因的内含子 1 的位置 +5 处的纯合 G 到 A 转换。预测的突变纤维蛋白原 γ 链将包含信号肽，然后是一小段异常氨基酸，然后是过早终止密码子。出生时未发生出血并发症，但 3 周后孩子出现颅内出血。

.0017 先天性无纤维蛋白原血症
FGG，IVS3DS，GA，+5
马加廖内等人（2000）描述了一个 6 岁女孩的 FGG 突变导致的先天性纤维蛋白原血症（ 202400 ），该女孩的父母是表亲。由于创伤后和危及生命的出血，在 1 岁时诊断为纤维蛋白原血症。发现她在 FGG 基因的第三个插入序列的第五个核苷酸（核苷酸 2395）处是 G 到 A 转变的纯合子。异常 mRNA 的测序显示完全不存在外显子 3。跳过外显子 3 预测了从残基 16 到残基 75 的氨基酸序列的缺失和氨基酸 76 的移码，外显子 4 的位置 77 处有一个过早的终止密码子。因此，截断的 γ 链基因产物不会与其他链相互作用形成成熟的纤维蛋白原分子。

.0018 纤维蛋白原 MILANO XII, DIGENIC
FGG、GLY165ARG
Bolliger-Stucki 等人在一名无症状的意大利女性中，其常规凝血测试结果显示凝血酶时间延长（2001）发现FGA 基因中的 R16C 突变（ 134820.0003 ） 和核苷酸 4682 处的 G 到 A 转换的双重杂合性，导致 FGG 基因的外显子 6 中的 gly165 到 arg（G165R） 突变。

.0019 纤维蛋白原希尔斯伯勒
FGG、GLY309ASP
穆林等人（2002 年）在一名车祸后入院的 32 岁无症状男性中发现了一种新的 γ 链异常纤维蛋白原。他表现为纤维蛋白原浓度低和凝血酶凝固时间延长。电泳显示具有明显更高分子量的γ链变体。DNA 序列分析显示在 FGG 基因的密码子 309（G309D） 处 GGC（gly） 杂合突变为 GAC（asp）。

.0020 从数据库中删除

.0021 先天性无纤维蛋白原血症
FGG、IVS6AS、AT、-320
在 2 名患有先天性纤维蛋白原血症的意大利同胞（ 202400 ） 中，先前由Castaman 和 Rodeghiero（1992）报道，Spena 等人（2007）鉴定了 FGG 基因内含子 6 中的纯合 A 到 T 颠换。RT-PCR 和测序分析表明，突变存在于一个隐秘的剪接位点，并导致框内包含一个携带过早终止密码子的 75 bp 假外显子。同胞中完全没有循环纤维蛋白原。斯佩纳等人（2007）评论了该家族独特的致病遗传机制。

.0022 费城纤维蛋白原
FGG、SER378PRO
马丁内斯等人（1974）描述了一种异常纤维蛋白原，称为纤维蛋白原费城，与低纤维蛋白原血症家族的过度分解代谢相关（见616004）。先证者经历过产后出血，并且在轻微创伤、拔牙和扁桃体切除术后有终生出血过多的病史。凯勒等人（2005）对这个家庭的先证者以及她的儿子和孙子（他们都患有低纤维蛋白原血症）和她未受影响的孙女的 3 个纤维蛋白原基因进行了 DNA 序列分析。发现所有 3 个受影响的个体在 FGG 基因的外显子 9 中都有杂合的 T 到 C 转换，导致 ser378 到 pro（S378P） 取代。未受影响的孙女或 10 个对照个体中不存在该突变。