原纤维蛋白 1

原纤维蛋白是细胞外微纤维的主要组成成分，广泛分布于全身的弹性和非弹性结缔组织中。该 cDNA 于 1991 年被鉴定，并与马凡综合征的基因座重合。随后的研究证实，FBN1 基因的突变是马凡综合征（MFS；154700）的主要原因。

▼ 克隆与表达

结缔组织蛋白原纤维蛋白是从人成纤维细胞培养物的培养基中分离出来的，并由Sakai 等人进行了表征和命名（1986 年）。使用特异于原纤维蛋白的单克隆抗体，他们证明了它在皮肤、肺、肾、脉管系统、软骨、肌腱、肌肉、角膜和睫状小带的结缔组织基质中的广泛分布。原纤维蛋白的分子量约为 350,000 Da。酒井等人（1991）指出原纤维蛋白含有大约 14% 的半胱氨酸，其中三分之一似乎是游离的反应性巯基形式。

马斯伦等人（1991）分离出原纤维蛋白基因的 cDNA 克隆。科森等人（1993）和佩雷拉等人（1993）完成了原纤维蛋白 cDNA 的表征，阐明了基因的外显子/内含子组织，并得出了该基因座的物理图谱。原纤维蛋白序列编码 2,871 个氨基酸的蛋白质，除信号肽外，该蛋白质排列成 5 个结构不同的区域。这些区域中最大的一个，约占蛋白质的 75%，是最初在人表皮生长因子中发现的 46 个 EGF 样重复、富含半胱氨酸的结构域（131530）。这些重复中的 43 个满足钙结合的共识，这是一种可能介导蛋白质-蛋白质相互作用的事件，被称为钙结合 EGF 样重复（cbEGF）。在马凡综合征患者中发现了这些 EGF 样重复序列之一的突变。见134797.0001。EGF 样结构域的串联重复被 8 个半胱氨酸基序中断，这些半胱氨酸基序与转化生长因子 β-1 结合蛋白（TGFBR1；190181 ）中首先识别的结构域称为 TB 结构域具有同源性。几乎所有的 EGF 样重复序列都由单个外显子编码。其他 4 个区域包括一个独特的氨基末端碱性残基片段、一个相邻的第二个富含半胱氨酸的区域、一个富含脯氨酸的结构域和羧基末端。

Quondamatteo 等人使用免疫组织化学分析（2002 年）研究了妊娠 5 至 12 周期间人类胚胎和早期胎儿组织中原纤维蛋白 1 和原纤维蛋白 2（FBN2；612570）的分布。这两种原纤维蛋白都广泛分布。在大多数胚胎和早期胎儿器官中，例如皮肤、肺、心脏、主动脉、中枢神经系统原基、神经和神经节，两种原纤维都遵循相同的时空分布模式。然而，在肾脏、肝脏、肋骨原基和脊索中，FIB1 和 FIB2 的分布不同。

▼ 基因结构

原纤维蛋白基因较大，编码序列分为65个外显子（Corson等，1993；Pereira等，1993）。科森等人（1993）描述了 3 个在 5 素末端的可变剪接外显子，他们将其称为外显子 B、外显子 A 和外显子 C。确定了一个跨越前 2 个可变剪接外显子的 CpG 岛。

比里等人（1999）估计 FBN1 基因的大小为 200 kb。

▼ 测绘

在鉴定 FBN1 基因内的基因内多态性后，Dietz 等人（1991）和李等人（1991）证明了 FBN1 基因座与先前在 15q15-q21.1 定位的马凡综合征基因座之间的联系。Magenis 等人在同位素和非同位素原位杂交研究中使用源自原纤维蛋白 cDNA 的克隆作为探针（1991）将人原纤维蛋白基因定位到 15q21.1。

维利诺夫等人（1993）证明了 FBN1 基因座与肢带型肌营养不良（LGMD2A; 253600 ）基因座之间的联系，该基因座之前已对应到 15q15.1-q21.1。在一个大的阿米什族分离 LGMD 中，他们发现在 theta = 0.04 时的最大 lod 得分为 9.135。

通过分析小鼠/仓鼠体细胞杂交细胞系的映射面板，Li 等人（1993）证明 FBN1 基因的鼠类同源物位于 2 号染色体上。

▼ 基因功能

科森等人（1993）证明原纤维蛋白分子与钙结合。

Zhang 等人使用原位杂交和免疫组织化学分析（1995）表明 Fib1 和 Fib2 在小鼠和大鼠发育过程中以时空方式差异表达。在大多数情况下，Fib2 转录本比 Fib1 转录本出现得更早并且积累的时间更短。Fib1 的合成与晚期形态发生和明确器官结构的出现相关。相反，Fib2 的合成与早期形态发生和弹性发生的开始相吻合。张等人（1995）提出 FIB1 主要提供受力结构支撑，而 FIB2 主要调节弹性纤维组装的早期过程。

特拉斯克等人（1999）发现人类 FIB1 和 FIB2 通过 N 端区域同源二聚化，并且相互作用通过二硫键稳定。二聚体形成发生在细胞内，表明原纤维蛋白聚集过程在分子生物合成后早期开始。没有观察到 FIB1 和 FIB2 的异二聚体，这表明 FIB1 和 FIB2 的 pro-和 gly-rich 结构域分别决定了二聚体形成的特异性。

林等人（2002）表明人类 FIB1 的 N 末端可以与另一个 FIB1 分子的 C 末端以线性方式组装，在钙存在的情况下形成同型 FIB1 微纤维。FIB1 可以与 FIB2 类似地相互作用以形成异型微纤维，但 FIB2 N 端和 C 端构建体之间没有显着的相互作用。在来自 1 岁供体的真皮成纤维细胞中，在微纤维网络中检测到 FIB1 和 FIB2。相比之下，来自 42 岁供体的成骨细胞显示出仅由 FIB1 组成的微纤维网络。林等人（2002）得出结论，FIB1 可以在没有 FIB2 的情况下形成微纤维结构，并且 FIB2 可以出现在具有 FIB1 的微纤维中。

Tsutsui 等人使用胚胎和成年小鼠的免疫组织化学分析和免疫金显微镜检查（2010）发现，Adamtsl6（THSD4; 614476）在各种弹性组织的原纤维结构与原纤蛋白-1的共定位。重组Adamtsl6-β 异构体以剂量依赖的方式与fibrillin-1 的N 端半部分相互作用。当转染到人骨肉瘤细胞中时，两种 Adamtsl6 亚型均以与原纤维蛋白 1 合成无关的剂量依赖性方式促进原纤维蛋白 1 微原纤维的形成。在软骨组织中过度表达 Adamtsl6-β 的转基因小鼠中，Fibrillin-1 在细胞外基质中的沉积得到了增强。筒井等人（2010）得出结论，ADAMTSL6 促进原纤维蛋白 1 微纤维的组装。

杜尔施密德等人（2017）指出Romere 等人（2016 年）表明，人类和小鼠的肥胖与原纤维蛋白 C 末端裂解产物 asprosin 的病理性增加有关。为了确定 asprosin 是否刺激食欲，Duerrschmid 等人（2017）给野生型小鼠皮下注射重组白脂素，并在接下来的 24 小时内观察到更多的食物摄入。每天皮下注射白脂素导致食欲过盛和肥胖显着增加。腺病毒介导的人 FBN1 过表达导致血浆 asprosin 增加约 2 倍和类似的过度吞噬反应；当给小鼠喂食高脂肪饮食时，肥胖的增加得到加强。作者观察到，通过增加放电频率和静息膜电位，暴露于重组白脂素会急性诱导下丘脑内已知的促食欲 AgRP+ 神经元的激活。AgRP+ 神经元的消融完全消除了正常饮食小鼠中白脂素的促食欲驱动。然而，当接触到高脂肪饮食时，消融的小鼠对白脂素有反应，这表明高度可口的饮食能够以不同于参与正常饥饿信号的神经元群体的方式参与。下丘脑细胞暴露于各种抑制剂的实验表明，白脂素通过 cAMP 依赖性途径直接激活促食欲 AgRP+ 神经元。杜尔施密德等人（2017）表明，这种信号传导以 GABA 依赖性方式抑制下游厌食性原阿片黑皮质素（POMC; 176830 ）阳性神经元，从而导致食欲刺激和肥胖和体重累积。

▼ 分子遗传学

马凡综合征

几项研究的数据表明，原纤维蛋白可能是马凡综合征的候选基因（ 154700 ）。原纤维蛋白免疫定位于睫状小带（ Sakai et al., 1986 ），这是一种韧带结构，主要由原纤维蛋白微纤维组成，在马凡综合征中具有特征性的影响。霍利斯特等人（1990）证明了马凡综合征患者皮肤和培养的成纤维细胞的异常免疫组织化学模式。通过脉冲追踪分析，Milewicz 等人（1992）在马凡综合征患者的绝大多数成纤维细胞培养物中证明了异常原纤维蛋白-1 合成、分泌或细胞外基质利用的可重复模式。此外，马凡表型已通过连锁研究对应到含有原纤维蛋白基因的 15 号染色体的同一区域。原纤维蛋白基因（由 TaqI 限制性位点多态性识别）和马凡表型之间的联系的证明，结合经典马凡综合征患者原纤维蛋白基因内点突变的证明（Dietz 等人，1991），得出结论FBN1 是“马凡基因”的证据。在 1992 年 2 月 4 日收到的一封信中，海沃德等人（1992）指出在当时发现的 2 个原纤维蛋白突变中，arg239-to-pro（现在指定为密码子 1137；134797.0001）在 111 例中发现了两次，cys1409-to-ser（现在指定为密码子 2307；134797.0002）在 140 例病例中发现一次（每个散发病例的突变评分一次，每个分离基因的家族评分一次）。他们得出的结论是，可能有许多不同的 FBN1 突变导致马凡综合征。

迪茨等人（1992）指出，当时所有 5 个错义突变都发生在 FBN1 基因的 EGF 样重复序列内。此外，5个中有4个涉及半胱氨酸残基的替换，5个中的3个替换了EGF样基序共有序列中的第三个半胱氨酸。

通过单链构象分析筛选 44 名马凡综合征或相关表型的先证者，以了解整个 9.3 kb 原纤维蛋白编码序列的变化，Tynan 等人（1993）在不相关的患者中发现了 4 个独特的突变。1 个是 17 bp 缺失，3 个是错义突变，其中 2 个涉及 8 个半胱氨酸基序。在 2 名无血缘关系的主动脉瓣扩张症患者中发现了另一个错义突变，但存在于未受影响的亲属和来自不同种族背景的对照中。他们的结果表明，大多数马凡综合征家族都携带独特的突变。最初的 arg1137-to-pro 突变，在Dietz 等人的 43 名患者中发现了两次（1991），仍然是在一个以上家族中描述的突变的唯一例子。

迪茨等人（1993）通过筛选 FBN1 基因描述了 4 个新的 FBN1 突变，包括 5 元编码序列。其中两个是错义突变，与之前发现的所有突变一样，与经典和中度至重度疾病相关，并且发生在对钙与 EGF 样结构域结合具有推定意义的残基上。相比之下，产生终止 mRNA 翻译的过早信号的 2 个新突变与突变等位基因转录物数量的减少有关，并产生了一系列表型严重性。具有最低数量突变转录物的患者具有极其温和的表型，不满足马凡综合征的诊断标准。

Aoyama 等人对来自 55 名马凡综合征患者的成纤维细胞菌株使用（35） S-半胱氨酸标记的原纤维蛋白进行脉冲追踪研究（1994）发现可溶性细胞内和不溶性细胞外原纤维蛋白的定量允许区分 5 组。I 组和 II 组合成的正常大小的原纤维蛋白量减少，而 III、IV 和 V 组的合成正常。当测量细胞外原纤维蛋白沉积时，I 组和 III 组沉积在对照值的 35% 和 70% 之间，组 II 和组IV 小于 35%，V 组大于 70%。来自突变等位基因的具有低转录水平的缺失突变体和另外7名患者具有I组蛋白质表型。这些患者的疾病被认为是由与无效等位基因、不稳定转录物或少量合成的改变的原纤维蛋白产物相关的微纤维减少引起的。在 68% 的马凡综合征个体（II 组和 IV 组）中，青山等人（1994）提出这些成纤维细胞中突变等位基因产生的产物干扰了微纤维的形成。9 种已知的错义突变中有 7 种会产生异常但大小正常的原纤维蛋白分子，属于 IV 组。在 55 种成纤维细胞菌株中，有 4 种用脉冲追踪法未发现原纤维蛋白代谢缺陷。所有 4 例均为散发病例，因此，无法检查与多态性标记的连锁研究以确定与 FBN1 基因座的关系。Aoyama 等人考虑的可能性之一（1994）是一些与微纤维相关的其他蛋白质的参与，例如弹性蛋白（ 130160 ）、血小板反应蛋白（ 188062 ）、微纤维相关糖蛋白（156790 ）、emilin（ 130660 ）或 fibrillin-2（ 121050 ）。

埃尔达达等人（1995）解决了马凡综合征是否是由于野生型原纤维蛋白缺乏（单倍体不足）、突变原纤维蛋白单体破坏由正常等位基因编码的野生型蛋白功能的显性负效应导致的问题，或者是由于两者之间的动态和可变相互作用导致的问题。这2个发病机制。为了在细胞培养系统中解决这个问题，他们用来自严重马凡综合征患者的突变原纤维蛋白等位基因稳定转染正常人和鼠成纤维细胞。该突变是内含子 2 供体剪接位点 +1 位置的 G 到 A 转变，导致外显子 2 的跳跃、移码和随后的外显子 4 中的过早终止密码子。对所得细胞系的免疫组织化学分析表明，原纤维蛋白沉积显着减少，微纤维结构杂乱无章。脉冲追踪研究显示原纤维蛋白合成水平正常，但沉积到细胞外基质中显着减少。这些数据表明，在 2 个正常等位基因的背景下，突变原纤维蛋白等位基因的表达足以破坏正常的微纤维组装并复制马凡细胞表型。细胞培养中的发现强调了原纤维蛋白氨基末端在正常微纤维组装中的重要性，并表明人类极端 5 素原纤维蛋白编码序列的表达可能足以单独产生马凡综合征的动物模型。最后，迪茨和派瑞兹，1994 年）。

Hewett 等人66 岁患有马凡氏综合征的女性（1994）在 FBN1 基因的第 3952 位核苷酸处发现了杂合的 G 到 A 突变，导致 EGF 样结构域内的 C1223Y 取代（ 134797.0022 ）。迪茨等人（1995）在一名马凡综合征患者的 FBN1 基因中发现了 C1223Y 突变，该患者还具有 Shprintzen-Goldberg 综合征（SGS; 182212 ）的特征，包括颅缝早闭和智力迟钝。小崎等人（2006）还报道了一名患者同时具有疾病特征和 FBN1 基因突变（C1221Y; 134797.0045 ）。这两种突变都存在于原纤维蛋白的同一个 EGF 样结构域中，这一点可能很重要。Doyle 等人，2012 年）。

PCR 的众多临床应用之一是它在遗传疾病的植入前诊断中的潜在用途。埃尔达达等人（1995）讨论了 PCR 在杂合基因突变的分子检测中的应用。原则上，对来自早期卵裂阶段（6 到 8 细胞）人类胚胎的单个卵裂球进行 PCR 应该能够可靠地确定某些遗传条件下的疾病状态。然而，使用这种技术误诊的报道降低了对其广泛临床应用的热情。错误的一个主要来源是基因组靶向 PCR 倾向于仅在分析单个杂合二倍体细胞的反应中扩增一个等位基因。完全反应失败也很常见。Eldadah 等人将马凡综合征用作范式（1995）开发了一种可靠的、基于 RT-PCR 的方法来对单细胞进行基因分型，从而克服了这些障碍。该技术应有助于马凡综合征和其他由杂合或复合杂合突变引起的选定遗传疾病的准确植入前诊断。

FBN1 基因的大尺寸以及其他因素排除了用于症状前和产前诊断的常规突变筛查。法官等人（2001）确定并定位了高度多态性的微卫星标记，这些标记位于 FBN1 的 1 Mb 范围内。当侧翼标记和现有的基因内多态性组合使用时，在 50 个不相关的对照个体中观察到完全的单倍型杂合性。他们证明了单倍型分离分析在对表现出非典型或模棱两可的 MFS 表现的家庭进行症状前诊断和咨询中的有用性。

唐宁等人（1996）描述了来自人原纤维蛋白-1 的一对共价连接的钙结合表皮生长因子样结构域的核磁共振衍生结构。这两个结构域呈刚性棒状排列，通过结构域间的钙结合和疏水相互作用稳定。他们提出了一种用于在微纤维中排列原纤维蛋白单体的模型，该模型协调了结构和抗体结合数据，并描述了一组致病突变，这些突变为钙结合 EGF 结构域相互作用的特异性提供了第一条线索。参与稳定结构域连接的残基在原纤维蛋白、纤维蛋白（ 135820 ）、血栓调节蛋白（ 188040 ）和低密度脂蛋白受体（606945）。他们建议所有报道的突变可以根据它们对二硫键形成、钙结合以及分子内和分子间相互作用的影响分为 3 组。

刘等人（1996）开发了一种简单高效的长 RT-PCR 方法，用于快速检测 FBN1 中的外显子跳跃突变。这种方法导致鉴定出 6 种不同的外显子跳跃突变，包括 5 种以前未报道的突变和 1 种重复突变。刘等人（1996）从马凡先证者的培养成纤维细胞中提取总 RNA，并将整个 FBN1 cDNA 扩增为 3 个大小为 3-4 kb 的重叠片段。他们比较了从正常样本和患者样本中扩增的长 RT-PCR 产物的限制性模式，并确定了一个 4 kb 片段中的 1 个突变，其中包括外显子 1-31、外显子 28-52 的片段中的 2 个突变和跨越外显子的片段中的 3 个突变47-65。来自改变条带的 DNA 被凝胶纯化、重新扩增并直接测序。在一个由 60 名马凡先证者组成的小组中，刘等人（1996）鉴定了6个外显子跳跃突变。所有跳过的外显子都编码钙结合表皮生长因子（EGF）样结构域并保持阅读框。在 5 名先证者中，外显子跳跃是由于剪接位点序列中的点突变，在 1 例中是由于供体剪接位点的 6 bp 缺失。原纤维蛋白合成和分泌正常。新合成的原纤维蛋白在细胞外基质中的沉积大大减少。他们进行了基因型/表型相关性并得出结论，在其 FBN 转录本中存在外显子框内跳跃的患者往往具有严重的表型。刘等人（1996）证明缺少框内外显子的突变mRNA是稳定的，并且仅比正常原纤维蛋白略短。他们还证明了正常和异常形式都被分泌，并且两种形式的原纤维蛋白分子都参与了微原纤维的形成。刘等人（1996）得出结论，异常的原纤维蛋白形式因此具有显性负效应。

尽管 1993 年之前发表的许多突变报告使用基于部分 cDNA 序列的密码子编号系统，但本条目使用Pereira 等人的编号系统（1993）反映了原纤维蛋白整个编码序列的特征。

科洛德等人（1996）描述了一个软件包和计算机化数据库，以方便搜索 FBN1 基因中的突变。到 1995 年秋天，已经报道了 63 个 FBN1 基因突变。这些几乎完全是私人的，大部分是错义的，非重复的，并且在整个基因中广泛分布。突变以表格形式呈现。该数据库在软盘上以 Macintosh 格式提供。Collod-Beroud 等人（1997）描述了计算机化马凡数据库的第二个版本，其中包含 89 个条目。已发现 FBN1 基因含有与 MFS 表型相关的一系列疾病相关的突变。这些突变是私有的，本质上是错义的，通常是非复发的，并且广泛分布在整个基因中。到那时，除了在外显子 24 和 32 之间的簇中定位新生儿突变外，还没有观察到明确的基因型/表型关系。

Milewicz 等人在 2 名主动脉根部扩张的男性患者中，其中 1 人接受了胸升主动脉的急性夹层（1996）在 FBN1 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变，这些突变在 80 名对照或 37 名胸主动脉瘤患者中未发现。两名患者都有高弓腭和二尖瓣脱垂，并且都在 30 多岁时经历过腹股沟疝修补术。一名男子有轻微的漏斗胸和弓形足，伴有轻微的脚趾挛缩，另一名男子有轻微的胸部脊柱侧弯。

海沃德等人（1997）筛选了 20 个马凡综合征家族中 FBN1 基因的所有 65 个外显子，其中至少有 2 个受影响的个体被表征并可供分析，另外 30 个家族只有 1 个受影响的成员可供分析，以及 10 个散发病例。在有超过 4 个受影响个体的特征良好的大型家庭中，突变的检出率上升到 78%（9 个中的 7 个）。在只有 1 个受影响成员的家庭中，突变检测率为 17%（30 个中的 5 个），在散发病例中为 20%（10 个中的 2 个）。此外，他们还发现了 8 个中性多态性。17 种致病突变中有 12 种以前没有被描述过，因此在 94 例无关病例中报告的不同 FBN1 突变的总数增加到 85 种。SSCP 和异源双链分析都用于对所有 60 名先证者的分析。

Hayward 和 Brock（1997）回顾了 FBN1 基因中 97 种不同的疾病相关单突变。大多数这些突变是非复发性的，除了严重的新生儿马凡综合征外，在整个基因中遗传，没有明显的表型关联。Hayward 和 Brock（1997）指出，许多马凡综合征病例仍然存在，其异常原因仍未确定。

蒙哥马利等人（1998）描述了马凡综合征亚诊断变异的分子机制。在 1 个家族中，R1265C 突变（134797.0031）在患有完全典型马凡综合征的母子身上发现。据说该妇女的另外两个儿子受到影响，但单倍型和突变分析表明，尽管有提示性的临床发现，但他们不可能携带该突变。在第二个家庭中，多名成员被认为患有非特异性结缔组织疾病，包括长短节、关节过度活动、脊柱后侧凸、pes planus、腕和拇指征阳性、扩张纹、早期近视和二尖瓣脱垂粘液性二尖瓣小叶。由于缺乏晶状体脱位或主动脉扩张，他们被认为不符合马凡综合征的诊断标准。然而，在 FBN1 基因中发现了一个 R1170H 突变（134797.0032）。在第三个家庭中，先证者有严重的马凡综合征表现，包括主动脉根部扩张至 8 cm，并被发现在 FBN1 基因中携带 R529X 突变（134797.0033）。先证者的母亲在报告时 60 ，仅表现出关节过度活动、扁平足和腹部和躯干的扩张纹。没有近视或晶状体脱位，主动脉测量值在正常范围内。发现母亲是 R529X 突变的马赛克。

蒙哥马利等人报道的患者（1998）被认为具有马凡综合征的亚诊断变异，因为它们不满足De Paepe 等人提出的诊断标准（1996）。根据这些修订后的标准，对于马凡综合征，必须存在具有主要诊断意义的 4 种表现（晶状体脱位、主动脉扩张或夹层、硬脑膜扩张或骨骼特征的特定组合）中的至少 1 种和至少一个其他系统受累在具有明确受影响的一级亲属的个体中被诊断出。

Chikumi 等人（2000）指出，已报道了超过 137 种不同的 FBN1 突变。在日本患者中，他们发现了另外 2 个新突变和一个复发性从头突变，IVS2DS+1G-A（ 134797.0035 ）。

Collod-Beroud 等人（1998）指出，已经报道了超过 137 个 FBN1 突变，并且这些突变遍布大多数基因。它们中的大多数是错义突变，影响钙结合 EGF（cbEGF）基序的钙结合共有序列的保守半胱氨酸残基或残基。

Fibrillin-1主要由47个EGF结构域组成，其中43个为cbEGF结构域，7个TGFBR1（ 190181 ）样（TB）结构域穿插其中。麦格特里克等人（2000）使用蛋白酶探测由 asn2144-to-ser FBN1 钙结合突变引起的结构变化（ 134797.0009）在 TB6-cbEGF32 和 cbEGF32-33 结构域对中，以及 cbEGF32-33 对中的蛋白质工程 asn2183-to-ser 突变。在存在和不存在钙的情况下消化的结构域对的 N 端序列分析表明，TB6 和 cbEGF32 之间的结构域相互作用是钙孤立的。cbEGF32 和 cbEGF33 之间的结构域相互作用是钙依赖性的；并且 asn-to-ser 突变仅在位于 cbEGF33 时才导致蛋白水解敏感性增加，这表明域间钙结合在硬化 cbEGF 域连接中起关键作用。作者得出结论，原纤维蛋白-1 cbEGF 结构域中钙结合突变的结构后果可能受结构域背景的影响。

大多数细胞外蛋白由具有不同功能的各种模块组成，例如 cbEGF 模块，其中的突变可导致多种遗传疾病。莱因哈特等人（2000）描述了 fibrillin-1 的 cbEGF 模块中导致马凡综合征的 2 个典型突变的结构和功能后果：N548I（ 134797.0010 ）和 E1073K（ 134797.0038））。大型野生型和突变多肽在哺乳动物细胞中重组表达。两种突变都没有改变多肽的合成和分泌到培养基中。电子显微镜显示野生型和突变型之间的结构差异很小。与它们的野生型对应物相比，突变的多肽明显更容易受到多种蛋白酶的蛋白水解降解。大多数敏感的切割位点被定位在突变附近，表明突变的 cbEGF 模块内的局部结构变化。然而，在超出包含突变的结构域的距离处观察到其他切割位点，这表明串联重复的 cbEGF 模块内的结构效应范围更广。莱因哈特等人（2000）提示突变的原纤维蛋白-1的蛋白水解降解可能在马凡综合征和相关疾病的发病机制中起重要作用。他们将纤溶酶鉴定为原纤维蛋白 1 降解酶，并认为它可能在病理情况下在突变的原纤维蛋白 1 的降解中发挥作用，因为它具有广泛的底物特异性，并且可在原纤维蛋白 1 和微原纤维所在位点的细胞外基质中获得。表达。随着平滑肌细胞的增殖，巨噬细胞浸润金属蛋白酶可能被释放，随着疾病的进展，可能会增强原纤维蛋白-1 的降解。

在用含有 fibrillin-1 的 RGD（arg-gly-asp）整合素结合基序的重组 fibrillin-1 片段处理的培养的人真皮成纤维细胞中，Booms 等人（2005）观察到基质金属蛋白酶 MMP1（ 120353 ）和 MMP3（ 185250 ）的显着上调。他们认为原纤维蛋白片段可能通过导致 MMPs 的上调而具有致病作用，这可能反过来参与被认为在 MFS 中起作用的微原纤维的进行性分解。

FBN1（ 134797.0021 ）中的 G1127S 突变位于 cbEGF13 中，对分离的 cbEGF13 和 cbEGF13-14 对的实验表明该突变导致 cbEGF13 折叠缺陷，而不是 cbEGF14。怀特曼等人（2001 年）检查了 G1127S 突变在共价连接的 cbEGF12-13 对和 cbEGF12-14 三域结构中的结构后果。他们的研究结果表明，cbEGF12 的共价连接保留了 cbEGF13 与 G1127S 的天然折叠，并且 G1127S 引入的构象效应定位于 cbEGF13。怀特曼等人（2001）得出结论，除了先前在 cbEGF12 中的 E1073K 突变中观察到的长程效应外，FBN1 cbEGF 结构域中的错义突变还可引起短程结构效应。

马蒂亚斯等人（2002）评估了变性 HPLC 在马凡综合征中的突变检测，得出的结论是这种方法是高度敏感的。他们通过流程图计划了 FBN1 突变筛查的策略。

罗宾逊等人（2002）指出，在马凡综合征中，至少有 337 个主要独特的 FBN1 基因突变被报道。;引起FBN1突变fibrillinopathies的临床表现从分离的晶状体异位（ECTOL1不等129600新生儿马凡综合征，其通常导致死亡的前2年的寿命内）。

卡茨克等人（2002）使用温度梯度凝胶电泳（TGGE）筛选所有 65 个 FBN1 外显子来研究 126 名马凡综合征和相关纤维蛋白病患者。他们共鉴定出 53 个突变，其中 33 个是首次描述的。除经典马凡综合征外，在患有原纤维病的个体中发现了几种突变，包括仅伴有轻微骨骼异常的升主动脉瘤，以及仅伴有骨骼和眼部受累的几个个体。本研究中的突变检出率为 42%，但在不符合马凡综合征诊断标准的个体中仅为 12%，这表明临床过度诊断是 FBN1 突变分析检出率低的原因之一。

Robinson 和 Godfrey（2000）对马凡综合征和相关纤维蛋白病的分子生理学和病理生理学进行了广泛的综述。

小寺等（2002）对 22 名日本硬皮病患者的 FBN1 基因进行了测序，发现外显子 A 的 5 素非翻译区的 CT 插入与疾病显着负相关。

为了研究错误折叠对成纤维细胞中原纤维蛋白-1 转移的影响，Whiteman 和 Handford（2003）研究了 cbEGF13 结构域中的3 个错义突变（C1117Y，134797.0025；C1129Y，134797.0044；和 G1127S，134797.0021）。C1117Y 和 C1129Y 均以 fibrillin-1 的重组片段形式表达，并在细胞内保留和积累。两者都经历了核心糖基化，但缺乏在分泌的野生型片段中观察到的复杂糖基化，表明保留在内质网（ER）中。共免疫沉淀实验显示与 ER 伴侣钙网蛋白（CALR; 109091 ）相关，但与钙连接蛋白（CANX; 114217 ）无关）、78-kD 葡萄糖调节蛋白（HSPA5; 138120 ）或蛋白二硫键异构酶（P4HB; 176790 ）。相比之下，引起 EGF 结构域折叠适度变化的 G1127S 显示出与野生型片段无法区分的糖基化模式和转移特征。Whiteman 和 Handford（2003）提出 G1127S 可能通过细胞外显性负效应引起疾病。他们进一步表明，观察到的 C1117Y 和 C1129Y 的 ER 保留是由细胞内显性负效应或单倍体不足引起的。

Collod-Beroud 等人（2003）提供了他们的 FBN1 基因突变数据库的更新，并描述了 FBN1 多态性数据库的创建。他们表示已鉴定出 563 个 FBN1 突变。他们提供了一份包含在 FBN1 基因中发现的 56 个经常性突变的表格。其中包括已报道6次的3037G-A突变（134797.0036）和已报道9次的IVS46+5 GA突变（134797.0039）。

哈钦森等人（2003）描述了一名 FBN1 缺失患者（46,XXdel（15）（q15q22.1）），其 fibrillin-1 蛋白和 mRNA 水平显着高于单个 FBN1 等位基因的预期。RNA 分析发现，与未受影响的对照个体相比，携带过早终止密码子（PTC）引起突变的 3 个相关个体的总 FBN1 转录物（78% 至 27%）可变减少。fibrillin-1 生物合成的脉冲追踪分析和 RNase 保护分析都表明，这些差异是由于正常 FBN1 等位基因表达的变化，而不是突变 RNA 的无义介导衰变（NMD）。作者认为，正常 FBN1 表达的差异可能导致马凡综合征家族的临床变异性。

辛格等人（2006 年）筛选了 41 名马凡综合征或具有马凡综合征特征但不符合根特标准的严格解释且 FBN1 突变阴性的患者 FBN1 基因的 5 素交替剪接外显子 B、A 和 C在外显子 1 到 65 中。作者在 6 名无关患者的 FBN1 基因的 5 素上游区域中鉴定了 5 个序列变异，其中 2 名符合根特标准。初步研究表明，这些变体可能会干扰转录。

Matyas 等人使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和高密度 SNP 阵列（2007 年）分析了 101 名具有 MFS 或相关表型的无关个体的 FBN1 基因，在这些个体中，标准基因检测未检测到突变。在 2 名 MFS 患者中，他们分别发现了 26.8 kb 和 302.5 kb（ 134797.0048 ）的大 FBN1 缺失。阴性家族史表明这两个缺失都是从头出现的。两个缺失都涉及 FBN1 基因的推定调控区和启动子区。1 名患者的转录本分析证实了真正的单倍体不足。

怀特曼等人（2007）表明 FBN1 片段（cbEGF11-22）包含抑制 cbEGF13 中钙结合的 4 种致病性取代中的任何一种，改变了野生型 cbEGF12 的折叠，导致 cbEGF11-22 片段保留在 ER 中。

科梅里奥等人（2007 年）分析了 508 名连续患者的 FBN1 基因，并在 110 名诊断为“经典”马凡综合征的患者中发现了 90 名（82%）的突变，315 名患有“不完整马凡表型”的患者中有 84 名（27%）和 19（50%） 38 例孤立性晶状体异位患者。在 45 名孤立的升主动脉瘤患者中未检测到突变（见607086）。

阿拉贡-马丁等人（2010 年）分析了 36 名英国晶状体异位患者的 FBN1 基因，这些患者不符合马凡综合征的根特标准，并确定了 23 名（64%）的致病突变，主要在该基因的 5 素数区域。作者指出，由于使用更灵敏的 dHPLC 检测方法对 SSCA 突变阴性的患者进行了重新筛查，这代表了比他们之前的研究（Comeglio 等人，2007 年）更高的突变检测率。

布劳特巴尔等人（2010）报道了 3 例胸降主动脉夹层患者，随后发现 FBN1 基因存在杂合突变（参见，例如，134797.0067）。所有 3 人都有主动脉根部扩张，但几乎没有马凡综合征的骨骼特征。3 人中有 2 人有长期高血压病史，第 3 名患者疑似有此病史。布劳特巴尔等人（2010）表明有 FBN1 突变的个体有轻度非血管受累但有严重的主动脉疾病，其中长期高血压等叠加因素可能会削弱主动脉壁并导致明显的临床表型。他们建议对所有胸降主动脉夹层患者进行结缔组织病筛查，在某些情况下进行 FBN1 测序。

杨等人（2012）研究了一个 5 代中国家庭，其中 16 名成员患有孤立的晶状体异位症，并确定了 FBN1 基因（R974C; 134797.0063 ）中与疾病分离的杂合错义突变。杨等人（2012）回顾了已发表的报告，并指出已发现 18 个与孤立性晶状体异位相关的 FBN1 突变，其中 3 个在不同家族中也与马凡综合征相关；他们还指出，其中 15 个突变是半胱氨酸取代。

Marfanoid-Progeroid-脂肪营养不良综合征

在患有 marfanoid-progeroid-脂肪营养不良综合征（MFLS; 616914 ）的患者中，Graul-Neumann 等人（2010）确定了 FBN1 基因（134797.0064）外显子 64 中 2-bp 缺失的杂合性，并排除了 TGFBR1（190181）和 TGFBR2（190182）基因中的突变。这位 27 岁的德国女性符合马凡综合征的临床根特标准，具有 3 个主要特征，包括晶状体异位、主动脉扩张和硬脑膜扩张，但自出生以来皮下脂肪组织数量极度减少，并且有明显的面部脂肪代谢障碍。

Goldblatt 等人在一名患有马凡脂肪营养不良综合征的 20 岁爱尔兰男性中进行了研究（2011）鉴定了 FBN1 基因（ 134797.0065 ）外显子 64 中的 20 bp 杂合缺失，导致移码和终止密码子在 mRNA 中与Graul-Neumann 等人发现的相同相对位置（2010）。

Horn 和 Robinson（2011）报道了一名 3.5 岁女孩，她有新生儿发病的早衰面部体征、大头伴相应的脑积水、皮下脂肪减少和婴儿期末期身材高大。超声心动图显示轻度二尖瓣脱垂。在最后一次检查中，她不符合马凡综合征眼部或心血管表现的根特标准，但她的身材高大、蛛形纲和面部完形特征与Graul-Neumann 等人报道的患者相似（2010），促使对 FBN1 基因的分析，其中鉴定了内含子 64 中的从头杂合剪接位点突变（ 134797.0066 ）。

Takenouchi 等人在一名 10 岁的日本女孩中，患有严重的先天性脂肪营养不良和新生儿早衰样外观，身高增长加快，体重增加不佳，具有特征性的面部外观以及颅缝早闭（2013）确定了 FBN1 基因（ 134797.0069 ）外显子 64 中 8 bp 缺失的杂合性。

Jacquinet 等人在一名患有马凡脂肪营养不良综合征的 16 岁女孩中（2014）确定了 FBN1（ 134797.0070 ）的内含子 64 中从头剪接位点突变的杂合性。作者指出，所有报道的 MFLS 患者中的突变都会导致截短的 mRNA 预测编码较短的蛋白质，其 C 末端的蛋白质序列发生改变。

在 2 名患有先天性部分脂肪营养不良和早衰样外观的女性患者中，Romere 等人（2016）确定了 FBN1 基因外显子 64 中截断突变的杂合性（参见，例如，134797.0066）。没有提供额外的临床信息。Romere 等人（2016）还研究了原纤维蛋白的 C 末端裂解产物，他们在希腊语中将其命名为“白蛋白”，因为缺乏白蛋白的患者会减少皮下白色脂肪组织。他们的两名患者的白脂素水平低于杂合基因型的预期水平，表明显性负效应。

威尔-马尔切萨尼综合征 2

费弗尔等人（2003）分析了位于染色体 15q21.1 的 2 个常染色体显性 Weill-Marchesani 综合征（WMS2; 608328 ）家族中的 FBN1 基因，并在其中 1 个家族（ 134797.0040 ）中发现了一个杂合的 24 bp 缺失。

僵硬的皮肤综合症

洛伊斯等人（2010）对来自 4 个不相关的皮肤僵硬综合征（SSKS; 184900 ）家族的先证者的 FBN1 基因进行了测序，并确定了每个家族中的杂合错义突变，均位于该基因的外显子 37 内（分别参见134797.0050 - 134797.0053）。另一名具有硬性皮肤综合征和晶状体异位的“混合”表型的患者被发现是 FBN1（ 134797.0054 ）外显子 38 错义突变的杂合子。洛伊斯等人（2010）指出，所有与僵硬皮肤综合征相关的突变都发生在第四个 TGFB（TGFB1; 190180）-FBN1 的结合蛋白样结构域（TB4），它编码 fibrillin-1 中唯一的 RGD 序列，这是一个通过整合素结合介导细胞-基质相互作用的基序。在人类包皮真皮成纤维细胞（FS2 细胞）的研究中，与野生型相比，W1570C（134797.0050和134797.0051）和 C1564S（134797.0052）突变导致 FS2 细胞的附着和扩散显着丧失，表明与 α-V- 的相互作用受损β-3 和可能的 α-5-β-1 整合素（见193210和135620）。人子宫内膜间质成纤维细胞（hESF 细胞）在突变基质上铺板时也未能附着或扩散，而来自僵硬皮肤综合征患者的培养真皮成纤维细胞显示出活化（磷酸化）形式的粘着斑激酶的数量减少，这是由RGD配体与集中在粘着斑处的整合素的相互作用。洛伊斯等人（2010）提出导致僵硬皮肤综合征的 FBN1 突变会损害整合素的结合和信号传导。

Geleophysic Dysplasia 2 和 Acromicric Dysplasia

Le Goff 等人在 29 名患有凝胶体发育不良 2（GPHYSD2; 614185 ）和 10 名患有肢端发育不良（ACMICD; 102370 ）的患者中（2011）进行外显子组测序，然后进行候选基因分析，并分别鉴定了 FBN1 基因中 16 种不同突变的杂合性（参见例如134797.0055 - 134797.0060），其中 2 种在凝胶体发育不良 2 患者和患者中均发现伴有肢端发育不良。这两种疾病的特点是身材矮小、手脚短、关节受限和皮肤增厚，但骨性发育不良患者也有心肺受累，通常会导致早逝。勒戈夫等人（2011）得出结论，geeophysic 发育不良和肢端发育不良是临床上不同但等位基因的疾病。在这些患者中发现的所有突变都位于外显子 41 和 42 中，编码 FBN1 的 TGFB 结合蛋白样 5 结构域（TB5），在 2,000 名种族匹配的对照或马凡突变数据库中均未发现。微纤维网络解体和增强的 TGFB 信号传导是来自凝胶物理和肢端发育不良患者的成纤维细胞的一致特征。

▼ 基因型/表型相关性

帕尔兹等人（2000）分析了 124 名不相关的 MFS 患者 FBN1 基因的末端 7 个外显子（外显子 59-65），并确定了 5 个新突变。他们的发现，连同Collod-Beroud 等人的审查结果（1998）表明，外显子 59-65 中约 40%（8/20）的突变与以缺乏主动脉根部病变为特征的轻度表型相关。相比之下，在该基因的其余部分中报告的仅约 7% 的突变导致没有主动脉根部病变的轻度表型，即使突变发生在 cbEGF 基序的相同位置。作者指出，观察表明 FBN1 的 N 端部分而不是 C 端部分是掺入聚合物微纤维所必需的（Lonnqvist 等，1998）和原纤维蛋白单体的均二聚化（ Trask et al., 1999 ）可以为提出的松散表型-基因型相关性提供解释。

蒂克等人（2001 年）通过温度梯度凝胶电泳分析了 124 名马凡综合征无关患者的 FBN1 基因外显子 24-40，并确定了 12 种可能的致病突变，其中 10 种是新的。复发性突变（G1013R；134797.0036）在 2 名具有非典型严重临床表现的无关患者中发现了第 24 外显子。他们的结果与其他报告中的结果一起显示，非典型严重 MFS 患者的 14 个错义突变中有 12 个聚集在外显子 24-32 中，表明该区域具有关键的功能作用。非典型重度 MFS 的特点是儿童期需要手术的心血管并发症以及面部和耳朵异常，伴有或不伴有先天性挛缩。与新生儿 MFS 相关的错义突变主要在外显子 25 和 26 中发现。尽管与新生儿和非典型严重 MFS 相关的突变聚集在一起，但与经典 MFS 相关的突变发生在同一区域。基于这些发现，Tiecke 等人（2001）得出的结论是，无法预测外显子 24-32 中的给定突变是否与经典、非典型严重或新生儿 MFS 相关。

为了将基因型与表型相关联并定义由过早终止密码子突变引起的纤维蛋白病的亚型，Schrijver 等人（2002）将基因型信息和 mRNA 表达水平与临床和生化表型相结合。通过筛选整个 FBN1 基因的突变，他们确定了 34 名具有提前终止密码子突变的先证者。除了 2 个复发突变外，无义突变和移码突变是独特的，并且跨越了从 IVS2 到 IVS63 的整个 FBN1 基因。等位基因特异性 RT-PCR 反应分析揭示了所有研究样本中的差异等位基因表达，突变转录物的减少程度不一。通过培养的成纤维细胞的脉冲追踪分析研究了原纤维蛋白合成和沉积到细胞外基质中。在大多数提前终止密码子样品中，正常大小的原纤维蛋白的合成约为对照水平的 50%，但基质沉积不成比例地减少。31 名先证者中只有 22 名（71%）和 24 名（58%）突变阳性家庭成员中的 14 名符合 MFS 的临床诊断标准。与先前报道的 44 名 FBN1 半胱氨酸取代个体的研究组相比，具有提前终止密码子的组在个体体征的频率上显示出统计学上的显着差异，尤其是在眼部表现方面。Schrijver 等人，1999 年）。大关节过度活动在提前终止密码子组中更常见，晶状体脱位和视网膜脱离较少见。Schrijver 等人（2002）得出结论，提前终止密码子突变对 1 型原纤维蛋白病的发病机制有重大影响，并传达了独特的生化、临床和预后特征。

洛伊斯等人（2004 年）根据根特分类学对一组 93 名马凡综合征患者的 FBN1 基因进行了研究，这些患者完成了该疾病的临床诊断。CSGE/SSCP 的初步突变筛查允许在 73 名患者中鉴定 FBN1 突变。然后，对 11 名突变阴性患者进行了 FBN1 基因所有外显子的测序，而另外 9 名患者使用了 DHPLC。这允许分别识别 7 个和 5 个额外的突变。Southern印迹分析揭示了另外1名患者的异常杂交模式。Loeys 等人报告了共鉴定的 85 个突变中的 23 个（2004）首次。具有涉及半胱氨酸的突变与过早终止突变的马凡综合征患者的表型比较揭示了眼部和骨骼受累的显着差异。正如Schrijver 等人所述（2002），PTC 突变似乎与更严重的骨骼发现相关，而半胱氨酸替代与明显更高的晶状体异位发生率相关。

隆美尔等人（2005）分析了 116 名马凡综合征患者的 FBN1 基因，并在 38 名患者中发现了 29 个新的和 9 个复发的 FBN1 突变。基因型-表型相关性显示，与突变涉及半胱氨酸取代或剪接位点改变的患者相比，携带导致提前终止密码子或错义突变的突变导致 FBN1 中没有半胱氨酸参与的患者的晶状体异位发生率显着降低。

费弗尔等人（2007 年）分析了 1,013 名在国际 FBN1 通用突变数据库中注册的具有致病性 FBN1 突变的先证者的基因型/表型相关性（Collod-Beroud 等人，2003 年））。在1013名先证者中共发现803个致病突变，其中324名先证者中有114个复发突变。1,013 名先证者中有 542 名（54%）患有晶状体异位症。与其他错义突变相比，具有替代或产生半胱氨酸的错义突变的患者发生晶状体异位的可能性更高。具有 FBN1 提前终止密码子的患者比具有框内突变的患者具有更严重的骨骼和皮肤表型。外显子 24 到 32 的突变与更严重和更完整的表型相关，包括诊断出 I 型原纤维病的年龄更小，发生晶状体异位、升主动脉扩张、主动脉手术、二尖瓣异常、脊柱侧凸和更短的生存期的可能性更高；费弗尔等人（2007）提出，在不同突变类型和临床表现之间发现的这些相关性可能通过不同的潜在遗传机制（显性阴性 vs 单倍体不足）和考虑原纤维蛋白 1 的 2 个主要生理功能（结构 vs 介体）来解释。 TGF-β信号传导）。外显子 24 到 32 突变定义了一个在所有年龄段都具有与严重预后相关的心脏表现的高风险组。

费弗尔等人（2007）指出了晶状体异位与影响半胱氨酸残基的突变的存在之间的强相关性，以及区分与 TGFBR1（ 190181 ）和 TGFBR2（ 190182 ）突变相关的表型的主要特征。）是后者患者几乎一致没有眼部受累。因此，可以推测在晶状体异位患者中改变的原纤维蛋白1的功能方面不参与TGF-β信号传导，而是细胞外基质的结构功能。正确的半胱氨酸定位和二硫键似乎在晶状体悬韧带的结构完整性中起重要作用。另一方面，FBN1 提前终止密码子（PTC）突变与严重骨骼和皮肤表型之间的强相关性也与 TGFBR1/2 突变相关，这表明原纤维蛋白 1 和 TGF-β 型共有的功能或途径这些患者的 1/2 受体发生了改变。

布莱思等人（2008）报道了 2 名患有严重早发性马凡综合征的无关女孩，通过 MLPA 剂量分析发现 FBN1 基因有外显子缺失（参见例如134797.0049）。一名患者是缺失的体细胞镶嵌。作者认为 FBN1 缺失的马凡患者的表型比错义突变的患者更严重。

阿塔纳西奥等人（2008 年）在 85 名 MFS 患者中的 75 名（88%）和 14 名不符合 MFS 诊断标准的 I 型原纤维病患者中的 5 名（36%）中发现了 FBN1 突变。77 个突变中有 46 个是新的。大多数错义突变位于钙结合 EGF 样结构域内。cys 相关的错义突变与晶状体异位、提前终止密码子突变和骨骼表现之间存在优先关联。与文献中报道的相反，心血管系统在携带外显子 1 至 10 和 59 至 65 突变的患者中也受到严重影响。

费弗尔等人（2009）分析了 198 名 FBN1 基因外显子 24 至 32 外显子突变的先证者（20%）的表型特征，这些先证者来自一系列 1,013 名 FBN1 突变先证者。与在同一区域具有框内突变的患者相比，突变导致外显子 24 至 32 内过早终止密码子的患者具有更严重的表型，发生晶状体异位和二尖瓣关闭不全的可能性显着更高。在外显子 24 到 32 之间具有截断突变的患者很少表现出新生儿或严重的 MFS 表现。然而，那些编码第 11 个 EGF 样结构域的外显子 25 发生突变的人出现新生儿表现和心血管表现的可能性更高。

费弗尔等人（2009 年）分析了 146 名具有已知 FBN1 突变但不符合马凡综合征根特标准的成年先证者的临床和分子特征。作者在 17 名孤立性升主动脉扩张患者中的 12 名和 12 名孤立性晶状体异位患者中的 9 名中发现了 Ghent 疾病分类学的至少 1 个组成部分，单独不足以构成次要标准。他们指出，对复发性突变和仅具有 1 个主要临床标准的先证者的受影响家庭成员的分析认为，此类表型与经典马凡综合征之间存在临床连续性。费弗尔等人（2009）得出的结论是，使用严格的定义，具有 FBN1 突变且仅具有 1 个主要临床标准或仅具有 1 个或多个器官系统的次要临床标准的患者确实存在，但仅占成人队列的 5%。

Stheneur 等人（2009）分析了 586 例转诊进行分子诊断的无关患者的 FBN1 基因，包括 21 例新生儿 MFS，21 例可能 MFS 的儿童，105 例不完全 MFS 的成人，266 例经典 MFS 的成人，21 例非 MFS 的成人，15 例患者与其他诊断，137例患者被排除在统计分析之外。经典 MFS 先证者的突变检出率为 72.5%，不完全 MFS 者为 58%，非 MFS 者仅为 14.3%。递归分区统计分析表明，在测试的不同变量中，最显着的是涉及的器官系统的数量，其次是晶状体异位的存在。Stheneur 等人（2009）得出的结论是，识别 FBN1 突变的最佳预测因子是至少 3 个器官系统中存在特征，结合 1 个主要标准和各种次要标准。他们指出，早先对涉及至少 1 个主要标准的 2 个系统的建议代表了最低标准，因为不符合这些标准的先证者的突变检测率急剧下降。

Hilhorst-Hofstee 等人使用来自 300 名具有 MFS 临床特征或相关表型的患者的 DNA 样本，这些患者先前已通过 DHPLC 筛查，且 FBN1 基因中未发现突变（2011）进行了 MLPA，并确定了来自 5 个家庭的 9 名患者，其中 1 个完整 FBN1 等位基因缺失。通过细胞遗传学分析和阵列 CGH 确定了第十名 FBN1 完全缺失的患者。所有患者均具有 MFS 的面部和骨骼特征，10 名患者中有 7 名符合根特标准；未呈现 MFS 完整临床表现的 3 名患者都很年轻（分别为 5 岁、8 岁和 13 岁）。6 例患者出现主动脉根部扩张，其中 2 例在相对年轻时接受了手术修复。Hilhorst-Hofstee 等人（2011）得出结论，完全丧失 1 个 FBN1 等位基因并不能预测轻度表型，并且他们的研究结果支持了这样的假设，即真正的单倍体不足可导致马凡综合征的经典表型。

Jensen 等人在瞬时转染的 HEK293 细胞培养物中（2015）证明，涉及 FBN1 的 TB4 和 TB5 域（C1564Y、C1719Y 和 C1720Y）的 MFS 相关替换导致细胞培养基中原纤维蛋白 1 的损失，而与僵硬皮肤综合征相关的突变体（C1564S、134797.0052； W1570C、134797.0050和134797.0051 ）或肢端发育不良（例如，G1762S、134797.0056 ）被分泌到细胞外介质中。僵硬的皮肤综合征和肢端发育不良相关的突变体被进一步显示纳入培养中的成纤维细胞产生的微纤维网络中。詹森等人（2015）表明僵硬的皮肤综合征和 FBN1 相关的肢端发育不良，包括凝胶体发育不良-2 和肢端发育不良，是由微纤维相互作用的组装后变化引起的，而 MFS 是由微纤维的丢失引起的。作者提出，在每种 FBN1 相关疾病中观察到的异常 TGFB 信号传导是由不同的原因引起的：在 MFS 中，这是由于原纤维蛋白基质中结构完整性的丧失，通过改变肌纤维蛋白的机械特性来影响 TGFB 的激活。组织，而在僵硬的皮肤综合征和肢端发育不良中，它更可能涉及细胞表面与微纤维的相互作用有缺陷，导致 TGFB 失调、纤维化和微纤维聚集体的真皮积累，这是对信号程序改变的继发性反应。

竹内等人（2013 年）回顾了 4 名马凡脂肪营养不良综合征患者，他们都在 FBN1 的第 64 外显子中发生了突变。作者指出，3 名患者的移码突变导致转录本羧基末端的常见异常基序 ETEKHKRN，并表明该基序可能与表型有关。

变体分类

Baudhuin 等人使用 FBN1 特定标准和美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）/分子病理学协会（AMP） 2015 年指南进行变异解释（2019 年）重新分析了来自 18 位提交者的 674 个 FBN1 错义变体到 ClinVar 数据库。在 674 个错义变体中，140 个（20.8%）有超过 1 个提交者，而后者中有 43 个（30.7%）有差异分类。使用基于基因的知识，作者能够解决所有 43 个具有差异的多提交者 ClinVar 分类的错义变体，并修改剩余 631 个 FBN1 错义变体中的 150 个（23.8%）的变体调用。Baudhuin 等人（2019）注意到许多 ClinVar 条目不包含支持其分类的实质性证据，并且没有支持数据的变体几乎没有价值。然而，在缺乏表型数据的情况下，他们得出结论，可以使用基于基因的证据来完善变异分类。

▼ 基因治疗

有大量证据表明，许多 FBN1 突变等位基因通过显性负效应导致马凡综合征（Dietz 和 Pyeritz，1995 Eldadah 等人，1995）。由于这增加了减少突变 FBN1 数量可能是治疗马凡综合征的有效治疗方法的可能性，Kilpatrick 等人（1996）设计并合成了一种反式作用的锤头状核酶（参见Cech 和 Bass, 1986 ），靶向人类 FBN1 mRNA 的 5 素末端。他们指出，具有催化结构域和与靶 mRNA 互补的侧翼序列的潜在锤头状核酶可以在 3 个碱基靶序列处反式切割靶 mRNA 分子。基尔帕特里克等人（1996）通过受体介导的核酶 - 转铁蛋白 - 聚赖氨酸复合物的内吞作用，将核酶递送到培养的真皮成纤维细胞中。他们指出，核酶的成功递送减少了细胞 FBN1 mRNA 和原纤维蛋白在细胞外基质中的沉积。基尔帕特里克等人（1996）得出结论，锤头状核酶对核酶和靶序列之间错配的敏感性支持设计核酶以靶向突变 FBN1 等位基因的可行性。

用于靶向抑制基因表达的反义技术可以为管理具有显性失活或功能获得性发病机制的遗传性疾病、抑制癌基因或控制各种传染原提供有效的策略。反义互补 RNA（cRNA）的原位表达与基于外源性合成寡脱氧核苷酸的方法相比具有许多理论和实践优势，这些寡核苷酸具有产生非序列特异性生物学效应的倾向。对于体内治疗应用，这些优势中最重要的是具有持久活性的潜力。在原核生物中已经描述了许多具有充分记录的调节功能的天然存在的 cRNA。所有这些都以包含或侧接靶向序列的稳定茎环为特征，其中 3-prime 环通常具有高 GC 含量。这些结构被认为通过赋予对核酸外切酶活性的抗性来增强靶向分子的稳定性。Montgomery 和 Dietz（1997）制作了一种反义表达构建体，以模拟原核生物中天然存在的反义 RNA 的选择性特性，从而有效抑制哺乳动物细胞中原位表达的重组分子的基因表达。原核调节转录物以高水平表达并在其末端具有发夹结构，其特征让人想起在所有哺乳动物细胞的细胞核中丰富且稳定的小核 RNA（snRNA）。蒙哥马利和迪茨（1997）用与fibrillin-1 mRNA互补的序列，在其中心被锤头状核酶中断，代替U1 snRNA的茎环结构之间的Sm蛋白结合位点。嵌合反义 RNA 的表达导致原纤维蛋白 1 信息和蛋白质在稳定转染的培养细胞中表达的显着抑制。抑制作用局限于细胞核。他们认为，U1 snRNA 的生物学特性可以为体内递送反义靶向序列提供广泛适用的载体。尽管等位基因异质性，在马凡综合征中使用这种方法将允许对所有患者应用单一策略。

▼ 动物模型

“紧皮”小鼠

格林等人（1976）描述了一种新的小鼠突变体，“紧皮肤”（Tsk）。杂合子皮肤紧实，皮下疏松结缔组织明显增生。软骨和骨骼的生长增加是一个特征。肌腱很小，有鞘增生。纯合子在子宫内死亡。生长激素正常。作者推测，这种突变可能会导致缺陷细胞受体对促进结缔组织生长的生长素样因子具有高亲和力。

Muryoi 等人（1991）表明 Tsk 小鼠会自发产生抗拓扑异构酶 I 抗体，这种抗体仅在进行性系统性硬化症（ 181750 ）患者中发现，但在系统性硬化症相关疾病 CREST 综合征患者中不存在。紧皮小鼠产生的自身抗体主要由 J558 家族的重链可变基因编码。卡斯图里等人（1994）表明编码这些抗体的 J558 基因不是来自选定的种系基因或单个亚家族，而是来自属于不同 J558 亚家族的基因。所有结果都强烈表明，自身免疫库的建立是由 B 细胞的 V（H）基因依赖性选择介导的，尽管不能排除抗原介导的选择机制的贡献。

锡拉库萨等（1993）将 Tsk 突变定位于小鼠 2 号染色体上已知的分子标记。Everett 等人（1994）表明 Tsk 与骨形态发生蛋白-2A（ 112261 ）基因密切相关。使用种间回交，Doute 和 Clark（1994）对 Tsk 进行了定位克隆，并确定了与小鼠 2 号染色体上的几个遗传标记的连锁：pa-B2m-Tsk-Fbn-1-II-1a-a。

Tsk 基因座对应到 2 号染色体上的一个区域，该区域包括一个与人类 15 号染色体同线的片段（Doute 和 Clark，1994 年）。由于微纤维糖蛋白基因 fibrillin-1 位于人类 15q 上，因此它成为小鼠 Tsk 突变的候选者。锡拉库萨等（1996）证明 Tsk 染色体在 Fbn1 基因内具有 30 到 40-kb 的基因组重复，导致比正常的框内 Fbn1 转录本更大。该研究结果为 Tsk/+ 小鼠的表型特征和 Tsk/Tsk 胚胎的致死性提供了可能的解释。锡拉库萨等（1996）注意到 Tsk 小鼠已被用作几种人类疾病的模型，包括皮肤僵硬综合征（SSKS; 184900 ）。

基尔蒂等人（1998 年）检查了小鼠 Tsk 突变的后果。来自杂合小鼠的真皮成纤维细胞合成并分泌相当数量的正常原纤维蛋白和突变体超大原纤维蛋白，并且 Tsk fibrillin-1 稳定地掺入细胞层中。几种方法的研究表明，Tsk fibrillin-1 聚合并结合到具有改变的分子组织的离散的珠状微纤维群体中。

突变 Tsk 基因编码的蛋白质比正常的（350 kD）原纤维蛋白大（418 kD）。Gayraud 等人（2000）发现小鼠复合杂合的 Tsk 突变和亚型 Fbn1 等位基因显示 Tsk 和 MSF 特征。进一步的研究表明，Tsk/+ 小鼠的骨和肺异常是由于突变型和野生型分子共聚成功能缺陷的微纤维。这些动物被认为不存在血管并发症，因为功能性微纤维的水平没有低于临界阈值。间接体外证据表明，将 Tsk fibrillin-1 掺入微纤维中的显性负效应的潜在机制是复制的 Tsk 区域赋予的蛋白水解敏感性增加。

斋藤等人（2002）发现啧/ +小鼠的B细胞，人类全身性硬化症的模型，有降低的IgM表达，增强的血清IgG产生的，自发的自身抗体产生和增强CD19（107265）的酪氨酸磷酸化，Vav的（164875）磷酸化，和Lyn（ 165120 ）激酶活性。缺乏 Cd19 表达的 Tsk/+ 小鼠表现出皮肤纤维化减少、表面 IgM 表达上调、高丙种球蛋白血症和自身抗体产生的消除以及 Il6（ 147620 ）产生的抑制。斋藤等人（2002）得出的结论是，Tsk/+ 小鼠中 Cd19 信号增强导致的慢性 B 细胞活化导致皮肤硬化和自身免疫，可能是通过 Il6 的过量产生。

格伯等人（2013）生成了 2 个针对 Fbn1 的僵硬皮肤综合征小鼠模型（ 184900 ），一个具有 W1572C 突变，相当于人类 W1570C（ 134797.0050和134797.0051 ），另一个具有 D1545E 突变，消除了所需的 RGD 基序通过与细胞表面整合素结合来介导细胞-基质相互作用。格伯等人（2013）表明携带这些突变的小鼠品系再现了侵袭性皮肤纤维化，这种纤维化可通过整合素调节疗法预防，并通过拮抗促纤维化细胞因子转化生长因子-β（TGFB）逆转。突变小鼠表现出促炎免疫细胞的皮肤浸润，包括浆细胞样树突状细胞、T 辅助细胞和浆细胞，以及自身抗体的产生。这些发现通过整合素调节疗法或 TGFB 拮抗作用正常化。格伯等人（2013）得出结论，结果表明，细胞-基质相互作用的改变足以启动和维持炎症和促纤维化程序，并突出系统性硬化症的新治疗策略（ 181750 ）。

马凡综合征模型

人们认为，微纤维（其中 fibrillin-1 是主要成分）通过引导胚胎发生和出生后早期的原弹性蛋白沉积来调节弹性纤维的形成。因此，当 FBN1 突变通过破坏微纤维组装而阻止弹性纤维成熟时，人们认为马凡综合征中的血管疾病会导致。然而，佩雷拉等人（1997）在小鼠中进行了一项基因靶向实验，结果表明原纤维蛋白-1 微纤维主要参与组织稳态而不是弹性基质组装。这一发现反过来表明主动脉扩张主要是由于外膜微纤维阵列未能维持生理性血流动力学压力，而中膜弹性网络的破坏是次要事件。

一个独特的马凡综合征个体亚组有远端气腔扩大，历史上被描述为肺气肿，这经常导致自发性肺破裂（气胸）。为了研究遗传性肺气肿的发病机制，Neptune 等人（2003）分析了 fibrillin-1 缺陷小鼠的肺表型（ Pereira et al., 1997 ）。肺异常在出生后即刻出现，表现为远端肺泡间隔发育障碍。fibrillin-1 缺陷的老年小鼠发展为破坏性肺气肿，这与早期发育扰动可能导致迟发性、看似获得性表型的观点一致。海王星等人（2003）结果表明，fibrillin-1 缺陷小鼠的转化生长因子-β-1（TGFB1; 190180 ）激活和信号传导明显失调，导致发育中的肺细胞凋亡。通过 TGF-β 中和抗体对围产期 TGF-β 的拮抗作用减弱了细胞凋亡并在体内挽救了肺泡分隔。这些数据表明，细胞因子的基质隔离对其调节的激活和信号传导至关重要，并且这种功能的扰动可能导致疾病的发病机制。Kaartinen 和 Warburton（2003）讨论了原纤维蛋白控制 TGF-β 激活这一发现的一般意义。

吴等人（2004 年）检查了原纤维蛋白 1 缺失小鼠的二尖瓣，发现出生后获得的结构改变在时间和空间上与细胞增殖增加、细胞凋亡减少和过度 TGF-β 激活和信号传导相关。体内 TGF-β 拮抗作用挽救了瓣膜表型。表达分析确定了许多调节细胞增殖和存活的 TGF-β 相关基因的表达增加。吴等人（2004）提出 TGF-β 是粘液性二尖瓣疾病的介质。

基于显性遗传、单体多聚化形成微纤维以及在杂合子患者样本中观察到的基质结合的原纤维蛋白-1 的显着缺乏，已推断出马凡综合征发病机制的显性负机制。法官等人（2004）提供了单倍体不足在马凡综合征发病机制中的关键作用的证据。基于酵母人工染色体的转基因被用于过表达与疾病相关的 cys1663-to-arg 突变形式的人类原纤维蛋白 1（C1663R; 134797.0006而不是产生突变蛋白，作为微纤维组装失败的主要决定因素。根据该模型，在杂合 C1039G 背景上引入野生型 FBN1 转基因挽救了主动脉表型。在评论工作时法官等人（2004） , Byers（2004）回顾了原纤维蛋白不仅仅是一种结构蛋白的证据。用改编自Kaartinen 和 Warburton（2003）的图表回顾了与 TGF-β 的相互关系。Byers（2004）建议使用 TGF-β 阻断剂优于 β-肾上腺素能阻断剂作为马凡综合征许多方面的更有效治疗方法。

Cook 等人使用马凡综合征的 Fbn1（mgR/mgR）小鼠模型（2014）确定原纤维蛋白 1 缺陷小鼠的扩张型心肌病（DCM）是细胞外基质（ECM）诱导的心肌细胞异常机械信号传导的主要表现。MFS 小鼠表现出自发出现扩大和功能失调的心脏、心肌组织的物理特性改变以及慢性机械应力的生化证据，包括增加的 AGTR1（ 106165 ）信号传导和减弱的粘着斑激酶（FAK; 600758）活动。心肌细胞中的部分原纤维蛋白-1 基因失活足以在其他表型正常的小鼠中沉淀 DCM。与异常的机械信号传导一致，在用 AGTR1 拮抗剂治疗的 MFS 小鼠和缺乏 AGTR1 或 β-arrestin-2（ARB2; 107941 ）的MFS 小鼠中恢复了正常的心脏大小和功能，但在用血管紧张素转换酶治疗的 MFS 小鼠中没有（ACE; 106180 ）抑制剂或缺乏血管紧张素原。相反，库克等人（2014）发现，DCM与异常AGTR1和FAK信号传导相关的是在小鼠中唯一的异常那名为原纤蛋白1和β-1整联蛋白（ITGB1二者haploinsufficient; 135630）。作者得出的结论是，这些发现表明原纤维蛋白 1 参与了心肌对高负荷的生理适应。

Marfanoid-Progeroid-脂肪营养不良综合征模型

杜尔施密德等人（2017）产生的 C57Bl/6 小鼠是杂合子的突变导致 Fbn1 外显子 65 的跳跃，类似于突变（ 134797.0066）在马凡脂肪营养不良综合征患者中发现，并观察到人类疾病的表型。与性别匹配的同窝小鼠相比，突变小鼠表现出极度瘦弱，而 DEXA 扫描显示脂肪量和瘦肉量均减少，而体长没有显着变化。当暴露于严重的致糖尿病和致肥胖压力时，突变小鼠完全免受肥胖和糖尿病的影响。与人类疾病相似，突变小鼠表现出吞咽不足以及能量消耗减少。此外，与野生型小鼠相比，突变小鼠下丘脑内已知的促食欲 AgRP+ 神经元的活性显着降低。单次皮下注射原纤维蛋白 C 末端裂解产物 asprosin 足以完全挽救低吞食表型，因此证明食欲不振是由于 asprosin 缺乏而不是 Fbn1 突变的间接影响。1 小时后，在大鼠脑脊液中检测到静脉注射标记的重组白脂素，表明血浆白脂素穿过血脑屏障。用白脂素特异性抗体治疗显着减少了具有不同遗传背景的野生型小鼠（KK品系）的摄入量，但白脂素中和对刺鼠黄鼠的食物摄入没有影响，这表明白脂素介导的食欲刺激需要完整的黑皮质素途径。见 POMC，表明血浆 asprosin 穿过血脑屏障。用白脂素特异性抗体治疗显着减少了具有不同遗传背景的野生型小鼠（KK品系）的摄入量，但白脂素中和对刺鼠黄鼠的食物摄入没有影响，这表明白脂素介导的食欲刺激需要完整的黑皮质素途径。见 POMC，表明血浆 asprosin 穿过血脑屏障。用白脂素特异性抗体治疗显着减少了具有不同遗传背景的野生型小鼠（KK品系）的摄入量，但白脂素中和对刺鼠黄鼠的食物摄入没有影响，这表明白脂素介导的食欲刺激需要完整的黑皮质素途径。见 POMC，176830）。在瘦素受体-的db / db小鼠的肥胖，其具有在瘦蛋白受体（突变601007），asprosin的超过5天免疫中和显示出降低的食物摄入和体重的改进。

▼ 等位基因变体（ 70个精选示例）：

.0001 马凡综合征，严重经典
FBN1、ARG1137PRO
在 2 名无关女孩中，一名白种人和一名黑人患有严重的经典马凡综合征（ 154700 ），Dietz 等人（1991）在核苷酸 3410 处发现了 G-to-C 颠换，将密码子 1137 从 CGC（精氨酸）转换为 CCC（脯氨酸）。在这两种情况下，突变都是杂合的，代表了从头事件。在发现第一个受影响的患者后，使用对正常和突变等位基因特异的等位基因特异性寡核苷酸（ASO）筛选另外 19 名患有散发性疾病的患者、他们的父母和每个患者的受影响个体的 PCR 扩增基因组 DNA 24 个马凡氏综合症家庭。在其中一名散发性疾病患者中观察到第二次从头出现 R1137P。其他患者均未出现异常。这种疾病的变化是非保守的，用非极性α-氨基酸脯氨酸代替碱性氨基酸。突变发生在“EGF样”重复中，它在果蝇和秀丽隐杆线虫中具有同源性，表明这是蛋白质的一个功能重要区域。R1137P 也出现在 CpG 二核苷酸上，但不涉及通常与此类突变“热点”相关的 C 到 T 转换。在因子 VIII 基因中也发现了不是 CpG 二核苷酸转变的复发性从头突变（300841 ）。尽管 R1137P 是迄今为止发现的唯一复发突变，但在 3 项报告的研究中分布的 180 名无关马凡综合征患者中未能找到任何例子表明其罕见（Tynan 等人，1993 年）。这种突变以前被称为 ARG239PRO。

.0002 马凡综合征，轻度变量
FBN1, CYS2307SER
在一个家族中，几代人中的多名成员患有马凡综合征（ 154700 ），发病年龄、器官系统受累和临床严重程度差异很大，Dietz 等人（1992）在一个原纤维蛋白等位基因的 EGF 样基序中发现了密码子 2307（C2307S）处的半胱氨酸到丝氨酸取代。对二十个人进行了调查。所有 4 名在世和受临床影响的人都携带该突变。一些受影响的成年人在分子诊断之前并不知道他们的状态。这种突变以前称为 CYS1409SER。

.0003 马凡综合征
FBN1, 366-BP DEL
通过单链构象多态性分析筛选 20 名无关马凡综合征（ 154700 ）患者的原纤维蛋白 cDNA 突变，Kainulainen 等人（1992）发现 2 个具有杂合形式的突变，导致原纤维蛋白多肽缩短。第一个突变是原纤维蛋白 mRNA 的 366 个碱基的大框内缺失，现在已知其编码外显子 60-62，导致在患者的成纤维细胞培养物中发现截短但分泌的多肽。患者是一名 48 岁男性，具有马凡综合征的心血管、眼睛和骨骼特征。他是 3 代英国血统的成员，他们都没有异位症。一位兄弟在 39 岁时进行了二尖瓣置换术，并在 44 岁时突然死亡。一位姐妹也患有严重的二尖瓣脱垂和中度主动脉根部扩张。

.0004 马凡综合征
FBN1、G8268A、TRP2756TER
Kainulainen 等人在一名患有马凡综合征（ 154700 ）的 55 岁芬兰男性中表现出晶状体脱位、视网膜脱离、升主动脉瘤伴主动脉瓣关闭不全和典型骨骼特征（1992）确定了核苷酸 8268 处的 G 到 A 转变，预测了 116 个氨基酸的提前终止。通过对家族的分子研究和家族史，患者似乎是一个散发病例。这种突变以前被命名为 TRP1858TER。

.0005 马凡综合征
FBN1, CYS1249SER
在一名儿童期出现散发性马凡综合征（ 154700 ）的患者中，Dietz 等人（1992）在 FBN1 基因中发现杂合的 3746G-C 颠换，导致 cys1249-to-ser（C1249S）取代。患者有晶状体异位、长骨过度生长、脊柱侧弯、二尖瓣脱垂和主动脉根部扩张。这种突变以前被命名为 CYS351SER。

.0006 马凡综合征
FBN1, CYS1663ARG
通过 cDNA 的 SSCP 分析，Dietz 等人（1992）检测到马凡综合征患者样本特有的异常迁移带（ 154700 ）。直接测序显示在 1 个 FBN1 等位基因中的核苷酸 4987 处发生 T 到 C 转换，导致密码子 1663 处的精氨酸被半胱氨酸取代。该患者在婴儿时期被收养，并且无法获得其亲生父母的病史。他具有儿童早期出现的马凡综合征的典型和严重特征，需要对脊柱侧弯和主动脉根部扩张进行手术干预。他还患有异位症。这种突变以前被命名为 CYS765ARG。

.0007 马凡综合征
FBN1, CYS2221SER
Dietz 等人在一名患有典型且严重的眼部、骨骼和心血管系统受累的马凡综合征（ 154700 ）患者中（1992 年）在 SSCP 分析中发现了一个异常迁移片段，并通过对 1 个 FBN1 等位基因核苷酸 6662 处的 G-to-C 颠换进行直接测序显示，导致密码子 2221 处的丝氨酸取代了半胱氨酸。该突变以前被命名为 CYS1323SER。

.0008 马凡综合征
FBN1、TYR2113TER、EX51DEL
在典型的马凡综合征（ 154700 ）患者中，Dietz 等人（1993）发现 FBN1 cDNA 中外显子 51 缺失。在基因组 DNA 中，他们在外显子 51 的第 26 位的 1 个等位基因中证明了 T 到 G 颠换。相应的氨基酸改变是在特征编码序列中的密码子 2113（Y2113X）处用终止密码子替换酪氨酸。 FBN1。这一不寻常的发现代表了包含无义突变的组成外显子的跳过。对于gyrate萎缩患者的 OAT 基因中的 2 个无义突变，观察到类似的结果（见258870.0036和258870.0037）。这种突变以前被命名为 TYR1215TER。另见Dietz 和 Kendzior（1994）。

卡普蒂等人（2002）提供了基于体内和体外实验的证据，表明这种突变发生的外显子 51 的跳跃是由于外显子 51 内 SC35 依赖性外显子剪接增强子（ESE）的破坏。此外，这种突变会诱导无义介导的衰变（NMD），从而降解患者细胞中正常剪接的 mRNA。与 NMD 相比，无义介导的可变剪接（NAS）不需要翻译，因此不受翻译抑制剂的影响。Maquat（2002）指出，ESE 序列存在于组成型和交替剪接的外显子中，与剪接位点序列不同，并且是某些外显子有效剪接所必需的。Maquat（2002）将 NAS 与 mRNA 的 NMD 进行了比较。

.0009 马凡综合征
FBN1、ASN2144SER
Hewett 等人在一名 20 岁的男性中，具有马凡综合征（ 154700 ）的骨骼和心脏特征，但没有眼部表现（1993）在 6431 位发现 A-G 转换的杂合性，将天冬酰胺-2144 的 AAT 密码子更改为丝氨酸密码子 AGT。父亲和唯一的同胞共享相同的临床特征和突变。休伊特等人（1993）提出 asn2144-to-ser 突变可能仅影响 EGF 样模块的钙结合活性，而不影响其整体结构。这反过来表明 arg1137-to-pro（ 134797.0001）和在其他马凡综合征病例中发现的半胱氨酸取代可能通过干扰钙结合而不是通过任何其他机制对表型产生影响。这种突变以前被命名为 ASN1246SER。

.0010 马凡综合征
FBN1、ASN548ILE
在一名患有经典和严重马凡综合征（ 154700 ）的患者中，Dietz 等人（1993）通过 SSCP 分析证明了 N548I 错义突变。这种突变以前被命名为 ASN-351ILE。

莱因哈特等人（2000）表明，与野生型对应物相比，N548I 和 glu1073-to-lys（E1073K; 134797.0038 ）突变使多肽明显更容易受到各种蛋白酶的蛋白水解降解。

.0011 马凡综合征
FBN1, ASP723ALA
在一名患有经典和严重马凡综合征（ 154700 ）的患者中，Dietz 等人（1993）通过 SSCP 分析证明了 D723A 错义突变。这种突变以前被命名为 ASP-176ALA。

.0012 肿块综合症
FBN1，4-BP INS，NT5138
在一名患有二尖瓣脱垂、极度长短视、早期近视和扩张纹但没有马凡综合征特定特征的患者中，Dietz 等人（1993）发现在核苷酸 5138 之后插入 4 个核苷酸 TTCA，导致移码。异常为串联插入，通过SSCP分析检测。当标准化为体表面积时，该患者的主动脉根部尺寸处于正常上限。患者的母亲和兄弟分别有中等身材（没有长骨过度生长）和近视或二尖瓣脱垂，但没有马凡综合征的特定特征。如Glesby 和 Pyeritz（1989）所述，患者的疾病满足 MASS 表型（ 604308 ）的特征. 对家族的研究表明，先证者的突变是从头发生的。迪茨等人（1993）证明与野生型等位基因相比，突变等位基因转录物的数量极度减少，而不是错义突变的发现。这些数据与与无义突变相关的轻度临床表现相结合，支持了由错义突变引起的马凡综合征发病机制的显性阴性机制。迪茨等人（1993）展示了一个图（他们的图 6）来说明他们认为显性负模型如何解释严重或轻微的临床表现。该突变以前被指定为 2444INS4。

.0013 马凡综合征
FBN1, 83-BP DEL
通过 SSCP 分析，Dietz 等人（1993）发现 83 bp 的缺失（包括外显子 2）在外显子 4 中产生了移码和过早的 TAG 终止密码子。该患者在眼部、骨骼和心血管系统中具有典型和严重的马凡综合征（ 154700 ）表现。这种突变被认为是从头发生的。缺失是 +1 位 G 到 A 转换导致上游外显子跳过的结果。值得注意的是，该患者的缺失与严重疾病相关，尽管仅表达来自突变等位基因的极端 5 素序列。这些数据表明，原纤维蛋白的氨基末端区域对微原纤维组装至关重要，并且可以单独参与野生型单体的显性负模式。

.0014 马凡综合征
FBN1、IVS54DS、GC、+1、123-BP DEL
在一个患有马凡综合征的 4 代亲属中（ 154700 ），Godfrey 等人（1993）通过 RT-PCR 扩增原纤维蛋白 mRNA 在受影响的成员中检测到 123 bp 的缺失。缺失对应于编码表皮生长因子样基序的外显子（外显子 54）。删除的区域从位置 6664 开始。基因组 DNA 的检查显示 +1 共有供体剪接位点的 G-to-C 颠换。在这个家族中，使用原纤维蛋白特异性标记的遗传连锁分析已被用于在妊娠 11 周时建立产前诊断。在同一个家庭中，Rantamaki 等人（1995）通过鉴定绒毛膜绒毛样本中的突变进行了马凡综合征的产前诊断。

.0015 ECTOPIA LENTIS 1，孤立的，常染色体显性遗传
FBN1、GLU2447LYS
凯努莱宁等人（1994）在英国的4代家族，其中从显性遗传晶状体异位（; ECTOL1遭受3名活受试者中描述的E2447K突变129600）。据称，该表型还包括“一些骨骼表现，但在心血管系统中根本没有任何症状”。在所有晶状体脱臼的受试者的 DNA 中检测到该突变，以及在该家族其他 3 名仅有骨骼表现的成员的 DNA 中检测到。

Lonnqvist 等人在一个 4 代家族中以晶状体异位为主，只有轻微的马凡综合征骨骼特征，但没有心血管异常的迹象（1994）在 7339 位核苷酸处发现了 G 到 A 的转变，导致原纤维蛋白 cDNA 的密码子 2447（E2447K）处的赖氨酸被谷氨酸取代。看来这与Kainulainen 等人报道的家族相同（1994）。这种突变以前被命名为 GLU1549LYS。

科梅里奥等人（2007 年）分析了Lonnqvist 等人先前研究的家族中的 FBN1 基因（1994）并在一名 51 岁受影响的个体中发现了 E2447K 突变，该个体表现出主要的眼部和心血管表现以及轻微的骨骼受累。在表 1 中，Comeglio 等人（2007）将该患者指定为患有马凡综合征（MFS; 154700 ）。

.0016 马凡综合征，新生儿
FBN1, CYS1074ARG
在一名患有严重新生儿形式的马凡综合征的瑞士婴儿中（ 154700 ）（ Raghunath 等人，1993 年），Kainulainen 等人（1994）在 FBN1 基因中发现了一个 C1074R 突变。正如预期的那样，父母都没有携带这种突变。这种突变以前被命名为 CYS176ARG。

.0017 马凡综合征
FBN1, ARG2776TER
在一名 57 岁的马凡综合征患者（ 154700 ）和她 27 岁的儿子中，Hayward 等人（1994）发现了一个 arg2776-to-ter 突变，预计会导致 FBN1 多肽链过早终止 96 个氨基酸。这种突变以前被命名为 ARG1878TER。

.0018 马凡综合征，非典型
FBN1、ARG122CYS
斯塔尔-哈伦格伦等人（1994）描述了一个家族中 FBN1 基因的不寻常突变，该家族的几个成员患有非典型形式的马凡综合征（ 154700）。先证者在 21 岁时因运动时手部疼痛和膝关节积液发作而被转诊至风湿病专家。没有关节畸形，没有脊柱侧弯，也没有心脏症状。他从小就患有球形眼球和晶状体脱位。在他的家庭中，8 名成员有晶状体脱位，其中 7 名接受了超声心动图检查，特别注意主动脉根部尺寸和瓣膜功能。体格检查或超声心动图均未观察到主动脉根部扩张、二尖瓣脱垂或其他类型心脏受累的迹象，家族中无猝死史。5 人曾发生 1 次或数次膝关节积液并伴有中度疼痛。这些事件可能与适度的体力活动有关。体格检查未发现任何家庭成员的持续关节积液或其他滑膜炎迹象。5 例晶状体异位患者有第五近端指间关节屈曲挛缩，而其他家庭成员均无此症状。受影响个体的上段/下段比率在马凡综合征的特征范围内。与 15 号染色体上原纤维蛋白基因座附近的信息标记（即 G113）的连锁分析显示 lod 评分为 2.4，疾病和标记之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个受影响的家庭成员的培养成纤维细胞制备的 FBN1 cDNA 的特定区域，5 例晶状体异位患者有第五近端指间关节屈曲挛缩，而其他家庭成员均无此症状。受影响个体的上段/下段比率在马凡综合征的特征范围内。与 15 号染色体上原纤维蛋白基因座附近的信息标记（即 G113）的连锁分析显示 lod 评分为 2.4，疾病和标记之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个受影响的家庭成员的培养成纤维细胞制备的 FBN1 cDNA 的特定区域，5 例晶状体异位患者有第五近端指间关节屈曲挛缩，而其他家庭成员均无此症状。受影响个体的上段/下段比率在马凡综合征的特征范围内。与 15 号染色体上原纤维蛋白基因座附近的信息标记（即 G113）的连锁分析显示 lod 评分为 2.4，疾病和标记之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个受影响的家庭成员的培养成纤维细胞制备的 FBN1 cDNA 的特定区域，受影响个体的上段/下段比率在马凡综合征的特征范围内。与 15 号染色体上原纤维蛋白基因座附近的信息标记（即 G113）的连锁分析显示 lod 评分为 2.4，疾病和标记之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个受影响的家庭成员的培养成纤维细胞制备的 FBN1 cDNA 的特定区域，受影响个体的上段/下段比率在马凡综合征的特征范围内。与 15 号染色体上原纤维蛋白基因座附近的信息标记（即 G113）的连锁分析显示 lod 评分为 2.4，疾病和标记之间没有重组。通过使用自动测序仪筛选从一个受影响的家庭成员的培养成纤维细胞制备的 FBN1 cDNA 的特定区域，斯塔尔-哈伦格伦等人（1994）确定了核苷酸 364 处的 C 到 T 转换。该突变用半胱氨酸取代了精氨酸 122（R122C）。通过使用固相微测序技术在先证者的基因组 DNA 中确认了突变。该技术还用于确定所有受影响的家庭成员都携带相同的突变，而未受影响的成员则没有突变。此外，所分析的 60 名马凡患者或 60 名健康对照均未显示携带这种突变。原纤维蛋白多肽由散布着其他基序的 47 个重复的 EGF 样重复组成。大多数 EGF 样基序具有钙结合特性；然而，其中 3 个靠近原纤维蛋白多肽的氨基末端显示出特征性的 6-半胱氨酸模式，但缺乏推定的钙结合共有序列。史蒂文森等人（1982）给出了 2 个晶状体异位家族的临床描述，这些家族与长长畸形和关节僵硬有关。

.0019 马凡综合征，新生儿
FBN1、IVS31AS、AT、-2
在一名患有严重新生儿形式的马凡综合征（ 154700 ）的患者中，由于心脏和呼吸衰竭导致在 3 个月大时死亡，Wang 等人（1995）发现 FBN1 基因的外显子 31 错接是由于在共有受体剪接位点的 -2 位置发生 A-to-T 颠换。外显子 31 编码一个类似 EGF 的钙结合结构域。这是一个从头突变案例；父亲37岁。

.0020 马凡综合征，新生儿
FBN1，IVS32DS，GA，+1
王等人（1995）在患有严重新生儿马凡综合征的女婴中发现了外显子 32 的错接突变（ 154700 ）。婴儿在 5 个月大时死于心力衰竭。鉴定了内含子 32 的供体剪接位点 +1 位置的 G 到 A 转变。该患者代表了一种新的突变。

.0021 马凡综合征，轻度
FBN1, GLY1127SER
弗兰克等人（1995）发现升主动脉疾病，从轻度主动脉根部扩大到动脉瘤和/或夹层，在 10 个人的亲属中，没有一个人患有典型的马凡综合征（见154700）。先证者是一名 72 岁的女性，身高 174.5 厘米，因主动脉根部动脉瘤、主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂而被转诊。一位兄弟在 65 岁时被发现患有 A 型主动脉夹层，主动脉瓣正常，Valsalva 窦正常，并成功进行了手术修复。受影响家族成员的整个 FBN1 cDNA 的单链构象分析表明核苷酸 3379 处发生 G 到 A 转换，预测 gly1127 到 ser 取代。该位置的甘氨酸在 FBN1 和其他蛋白质的 EGF 样结构域中高度保守。该突变存在于 10 名受影响的家庭成员中的 9 名和 1 名未受影响的年轻成员中，但在其他未受影响的成员中未发现，在来自正常对照的 168 条染色体中，或来自其他马凡综合征或相关表型个体的 188 条染色体。FBN1 基因内标记单倍型排除了其他等位基因在调节该家族的表型中起重要作用的可能性。脉冲追踪研究揭示了正常的原纤维蛋白合成，但减少了从 gly1127-to-ser 载体培养的成纤维细胞中原纤维蛋白向细胞外基质的沉积。弗兰克等人（1995 年）表明，与半胱氨酸或其他对钙结合重要的氨基酸替代（导致经典马凡综合征）相比，此类突变可能会破坏 EGF 样结构域折叠。他们认为，该家族的研究结果与一个新的认识一致，即 FBN1 改变会产生一系列结缔组织疾病，这些疾病超出了经典的马凡表型，并且已经提出了术语原纤维病。

.0022 马凡综合征
FBN1, CYS1223TYR
休伊特等人（1994）描述了一名马凡综合征患者，该患者在 FBN1 基因的 3952 位核苷酸处发生 G 到 A 转变的杂合子，导致 cys1223 到 tyr（C1223Y）取代。

一名 7 岁女孩，具有典型的马凡综合征眼部、骨骼和心血管特征，但具有提示诊断为 Shprintzen-Goldberg 综合征（SGS; 182212 ）的其他特征，包括张力减退、颅缝早闭的头颅畸形、低位异常耳、超弹性皮肤、直肠分离、垂直距骨和智力低下，Dietz 等人（1995）在核苷酸 3668 处发现了 G 到 A 的转变，导致原纤维蛋白 1 内的重复 EGF 样结构域之一发生 C1223Y 取代。该突变作为杂合状态的从头事件发生，并且在来自对照个体的 100 多个染色体中未检测到。尽管 EGF 样结构域中的半胱氨酸取代代表了导致马凡综合征的最常见类型的突变，但在含有 C1223Y 的特定结构域中没有发现导致马凡综合征的突变。早在人类发育的 8 细胞阶段就表达原纤维蛋白 1 的证明被认为与原纤维蛋白 1 在早期颅面和中枢神经系统发育中的可能作用是一致的。参见Sood 等人（1996）了解更多详情。另见134797.0045 对于另一名同时具有这两种疾病特征的患者。

.0023 重新分类 - 意义不明的变体
FBN1，ARG2726TRP
这种变体，以前称为 MARFANOID 骨骼综合征，已根据Buoni 等人的研究结果重新分类（2004）和Van Dijk 等人（2009 年）。

Milewicz 等人（1995）证明了一个 13 岁男孩的原纤维蛋白加工突变，该男孩具有马凡综合征的孤立骨骼特征。他身高 6 英尺（超过 95% 的年龄），上下节段比例为 0.89，有鸡胸、脊柱侧弯、蜘蛛指和扁平足。超声心动图和眼科检查正常。只有一半分泌的原纤维蛋白在细胞外被蛋白水解加工成原纤维蛋白并沉积在细胞外基质中。电子显微镜检查表明，由先证者的成纤维细胞制成的旋转阴影微纤维与对照细胞无法区分。FBN1 基因的测序显示核苷酸 8176 处的杂合 C-to-T 转换，导致在紧邻细胞蛋白酶识别的共有序列的位点用色氨酸替换精氨酸（R2726W）。先证者家族中的其他六个人具有 FBN1 突变，该突变与高个子隔离。受影响的个体都没有马凡综合征的心脏或眼部表现。这种突变确定了原纤维蛋白到原纤维蛋白加工的假定位点，并与马凡综合征的孤立骨骼特征相关，向作者表明 FBN1 基因是决定一般人群身高的基因之一。作者表示，突变的细胞效应可能相当于“无效”

布尼等人（2004）描述了一个 18 岁男子和他 41 岁的母亲的 FBN1 的相同 R2726W 突变。两人身高中等。儿子有脊柱侧弯、鸡胸、扁平足、蜘蛛指、上下节段比例和臂展与身高的比例正常。

范戴克等人（2009）报道了表型正常父子的 FBN1 基因第 64 外显子的 R2726W 突变。母亲和第二个儿子具有典型的马凡综合征特征；她是 FBN1（C1928S）中半胱氨酸取代的杂合子，儿子是 C1928S 和 R2726W 突变的复合杂合子。范戴克等人（2009）表示儿子受到的影响比母亲更严重；他在更年轻的时候接受了主动脉根部手术（19 ，尺寸为 48 毫米，35 ，尺寸为 60 毫米），在 21 岁时接受了 B 型主动脉夹层治疗，并且具有比 MFS 更多的骨骼特征他的母亲。这种突变可能与不完全外显率有关，可能没有影响或只有轻微的骨骼表现。

.0024 从数据库中删除

.0025 马凡综合征
FBN1, CYS1117TYR
在马凡综合征（ 154700 ）患者中，Tynan 等人（1993）鉴定了 FBN1 基因第 3350 位核苷酸的 G 到 A 变化，导致 cys1117 到 tyr 取代。

.0026 马凡综合征
FBN1, CYS1242TYR
在马凡综合征（ 154700 ）患者中，Kainulainen 等人（1994）确定了 FBN1 基因第 3725 位核苷酸的 G 到 A 变化，导致 cys1242 到 tyr 取代。

.0027 马凡综合征，新生儿
FBN1, LYS1043ARG
王等人（1997）描述了 3 个 FBN1 突变。其中两人为新生儿型马凡综合征患者（154700）; 第三个是典型的马凡综合征患者。所有 3 个都发生在已发现具有新生儿马凡综合征突变的同一区域。第一位患者具有马凡综合征的显着骨骼特征，包括柔软、松弛的皮肤、皱巴巴的耳朵和出生时的关节挛缩。眼睛和心脏检查正常。在 7 个月大时，他患上了侵袭性脊柱侧弯；然而，他的挛缩不再明显。注意到肌张力减退和明显的二尖瓣脱垂（出生时并不明显）。在 14 个月大时，进行了广泛的二尖瓣修复。术后并发症需要在 3 周后更换 St. Jude 机械假体，并在初始瓣膜修复后 2 个月更换猪异种移植物。在 20 个月大时，他接受了右侧膈肌折叠术和左肺球状囊肿切除术。患者在 2 岁时突然死亡。在尸检中发现血管中发现马凡综合征的弥漫性变化，并且注意到肺部的肺气肿变化。使用内含子引物至外显子 25 扩增的患者基因组 DNA 在突变检测增强（MDE）凝胶上运行时显示异源双链体形成。序列分析显示位置 3128 处的 A 到 G 转换导致 1 个等位基因中氨基酸位置 1043（K1043R）处的赖氨酸到精氨酸取代。使用内含子引物至外显子 25 扩增的患者基因组 DNA 在突变检测增强（MDE）凝胶上运行时显示异源双链体形成。序列分析显示位置 3128 处的 A 到 G 转换导致 1 个等位基因中氨基酸位置 1043（K1043R）处的赖氨酸到精氨酸取代。使用内含子引物至外显子 25 扩增的患者基因组 DNA 在突变检测增强（MDE）凝胶上运行时显示异源双链体形成。序列分析显示位置 3128 处的 A 到 G 转换导致 1 个等位基因中氨基酸位置 1043（K1043R）处的赖氨酸到精氨酸取代。

.0028 马凡综合征，新生儿
FBN1, ASN1131TYR
在一名患有新生儿型马凡综合征（ 154700 ）的患者中，Wang 等人（1997）描述了 FBN1 基因中第 3391 位的 A 到 T 颠换，导致第 1131 位氨基酸（N1131Y）发生天冬酰胺到酪氨酸的取代。

.0029 马凡综合征
FBN1，1-BP DEL，3192A
在一名被认为患有经典马凡综合征（ 154700 ）的患者中，Wang 等人（1997）使用扩增的基因组 DNA 和外显子 25 的内含子引物来证明在突变检测增强（MDE）凝胶上形成异源双链体。序列分析显示第 25 外显子第 3192 位存在 1 bp 缺失（A）。这导致了移码和过早停止，可预测合成 1,086 个氨基酸的截短蛋白质。在临床上未受影响的父母中均未观察到这种变化，因此代表了从头突变。患者出生时漏斗胸，13 岁时修复。他有轻微的脊柱侧弯，不需要治疗。20岁时，根据其上下节段比为0.88的马凡氏体征、上颚高弓、蛛形纲、拇指和腕部体征阳性、轻度过度伸展而提出马凡氏综合征的问题。眼科检查正常。超声心动图显示主动脉根部轻度扩张，无瓣膜关闭不全。没有二尖瓣脱垂的证据。他接受了β受体阻滞剂治疗。3 年后超声心动图显示轻度主动脉瓣关闭不全，左心室功能正常，主动脉根部直径 4.2 厘米，再次没有二尖瓣受累。王等人（1997）惊讶于这样一个事实，即这个相对温和但经典的马凡综合征病例的突变与 2 例新生儿马凡综合征（ 134797.0027 , 134797.0028 ）的突变发生在同一区域。

.0030 马凡综合征
FBN1、6354C-T、EX51DEL、ILE2118ILE
刘等人（1997）对来自马凡综合征（ 154700 ）患者的 FBN1 基因的 PCR 扩增转录本进行了系统的突变搜索。通过长时间的 RT-PCR 和限制性内切酶消化，他们确定了 10% 的马凡病例中 FBN1 外显子的跳跃。除了 1 个之外，所有这些都是由于剪接位点的序列改变。在源自经典马凡综合征患者的皮肤成纤维细胞中，发现了一个异常迁移的限制性片段，发现它表示由于整个外显子 51 的框内跳过而导致 66 bp 的缺失。该外显子编码 1 的 3 素部分FBN1 中的 7 个 8-半胱氨酸结构域与转化生长因子-β-1 结合蛋白中发现的基序相似（ 150390）。使用内含子引物从基因组 DNA 中扩增外显子 51 和周围剪接位点的测序，仅鉴定出该样品独有的 1 个序列变异：外显子 51 的 +41 位 C-to-T 转换（6354C-T）。这种突变改变从 AUC 到 AUU 的密码子 2118，两者都编码异亮氨酸。刘等人（1997）指出，这种核苷酸变化不太可能影响剪接机器的已知结合位点。进一步的研究表明，这些细胞中外显子 51 的跳跃完全是由于沉默突变 6354C-T。与将酪氨酸（TAT）改变为终止（TAG）密码子（ 134797.0008 ）的 6339T-G 突变相关的外显子 51 的跳跃曾被报道为外显子 51 跳跃的原因（ Dietz et al., 1993 ;迪茨和肯齐尔，1994 年）。刘等人（1997）评论说，由沉默突变引起的跳跃表明存在尚未发现的外显子跳跃的替代机制。

.0031 马凡综合征，经典
FBN1, CYS1265ARG
蒙哥马利等人（1998 年）在 FBN1 基因的 3793 位核苷酸处发现了 T 到 C 的转变，预测在原纤维蛋白 1 的钙结合表皮生长因子样结构域内，精氨酸取代了密码子 1265 处的半胱氨酸。在符合马凡综合征（154700）标准的母子身上发现了这种突变；该妇女的另外 2 个儿子似乎患有马凡综合征，尽管症状较轻。然而，使用 4 个基因内微卫星多态性标记的单倍型分析表明，这 2 名儿童可能没有遗传马凡突变，实际上在这些儿童中没有证实该突变。

.0032 肿块综合症
FBN1, ARG1170HIS
蒙哥马利等人（1998）描述了 FBN1 编码序列的 3509 位核苷酸处的 G 到 A 转变，预计会导致在蛋白质的钙结合 EGF 样结构域内的密码子 1171 处用组氨酸取代精氨酸。几个家庭成员的临床表现提示马凡综合征（ 154700 ），但不满足De Paepe 等人提出的修订诊断标准（1996 年）。因此，该家族的疾病被认为是马凡综合征的亚诊断变异；见 MASS 综合征（ 604308）。先证者，在报告时 46 ，被诊断患有非特异性结缔组织疾病，原因是长短节、关节过度活动、脊柱后侧凸、扁平足、腕和拇指征阳性、扩张纹、早期近视和二尖瓣粘液瘤性二尖瓣小叶发现瓣膜脱垂。没有晶状体脱位，所有主动脉测量值在标准化为年龄和体表面积时均在正常范围内。多个家庭成员，包括先证者的所有 4 个孩子和她的兄弟、父亲和叔叔，都有高大、瘦弱的身体习惯和/或青春期前的近视。两个人，先证者的父亲和长子，也表现出更具体的发现，包括蛛形纲、长短节、胸畸形、脊柱侧弯、腕和拇指征阳性以及二尖瓣脱垂。

.0033 马凡综合征
FBN1、ARG529TER
蒙哥马利等人（1998）描述了原纤维蛋白 1 编码序列的 1585 位核苷酸处的 C 到 T 转变，预测在原纤维蛋白 1 的钙结合 EGF 样结构域内，在密码子 529 处的精氨酸提前终止密码子的替代。马凡综合征的诊断（154700）是在 24 岁时进行的，当时超声心动图显示主动脉根部扩张至 8 厘米，升主动脉慢性夹层。相关的特征包括青春期前近视、长中部、不对称鸡胸、脊柱侧弯、关节过度活动、扁平足和广泛的扩张纹。没有晶状体错位。先证者的母亲在报告时 60 ，仅表现出关节过度活动、扁平足和腹部和躯干的扩张纹。没有近视或晶状体脱位，当标准化为年龄和体表面积时，所有主动脉测量值均在正常范围内。发现母亲是 arg529-to-ter 突变的嵌合体。该突变被认为存在于大约 43% 的淋巴母细胞和 51% 的成纤维细胞中。

.0034 马凡综合征，非典型
FBN1, GLY985GLU
在一个患有非典型马凡氏综合征（ 154700 ）的家庭中，Collod-Beroud 等人（1999）证明了 FBN1 基因的 gly985-to-glu（G985E）突变的种系嵌合。先证者是一名 16 岁男孩，升主动脉扩张（Valsalva 窦处 46 mm，按年龄和体表面积标准化后比平均值高 8 SD），二尖瓣脱垂伴反流，上颚高度拱起，蜘蛛指（腕和拇指体征阳性）、身材高大（199 cm，+4 SD，76 kg）和脊柱侧弯。他 9 岁的弟弟表现出升主动脉扩张（Valsalva 鼻窦处 32 毫米，按年龄和体表面积标准化后比平均值高 6 SD）、蛛形纲（手腕和拇指体征阳性）、长短节（臂展）身高比，1.05），身材高大（144 cm，+3 SD，31 kg），高度拱起的上颚和关节过度活动。在任一受试者中均未发现其他典型的 MFS 异常（包括 ectopia lentis）。父母双方都没有迹象表明 MFS，另一个兄弟没有受到影响。G985E 取代以杂合状态存在，是由核苷酸 2954 处的 G 到 A 转变引起的。几条证据表明这是引起疾病的突变：在筛选 306 条染色体期间未观察到该突变；突变取代了分子量高得多的不带电荷或带负电荷的氨基酸；并且突变事件发生在 8-半胱氨酸模块 3 中，位于牛、鼠和猪序列中保守的位置。G985E 突变产生了一个新的 TaqI 限制性位点，产生了 202 和 217 bp 的 2 个片段，通过这些片段可以在家族成员中寻找突变。在父亲的白细胞 DNA 中发现消化产生的 217 bp 片段的水平非常低，但在母亲或对照中未发现。仔细重新评估父亲的临床检查（在识别嵌合体之前系统地进行）未发现骨骼或眼部体征，但有轻微发现：升主动脉离散扩张（43 mm，当标准化为年龄和体表面积时 +2 SD（193 厘米，75 公斤，41 岁））和最小的主动脉瓣关闭不全。Collod-Beroud 等人（1999）评论说，发生在外显子 24 中的 G985E 突变与眼部异常无关。这很有趣，因为对 Marfan 数据库（ Collod-Beroud et al., 1998 ）的研究表明，与眼部异常无关的一半（19 个中的 9 个）突变位于外显子 23 到 29 中。这与与眼部异常相关的突变形成对比。完整的经典 MFS 表型，广泛分布于整个基因中。

.0035 马凡综合征
FBN1，IVS2DS，GA，+1
Chikumi 等人在一名患有马凡氏综合症的日本患者中（2000）确定了一个复发性的从头突变，IVS2DS+1G-A。Dietz等人在一个散发病例中发现了这种突变（1993），他发现它导致了外显子 2 的跳过。

.0036 马凡综合征
FBN1, GLY1013ARG
Tiecke 等人在 2 例马凡综合征（ 154700 ）的非典型严重早发表现的无关患者中（2001）确定了 FBN1 基因外显子 24 中核苷酸 3037 处的 G-to-A 转换，导致 gly1013-to-arg（G1013R）取代。在这两种情况下，临床上未受影响的父母都排除了突变。G1013R 突变影响域间连接区域中的高度保守残基，这可能在域间灵活性中起作用。Nijbroek 等人首次报道了该突变（1995）在具有非典型严重表现的患者中，因此它代表了一种复发性突变。蒂克等人（2001）通过异源双链筛选在第四名具有严重临床受累的无关患者中发现了 G1013R 突变，该患者不是其初始筛查组的成员。

.0037 马凡综合征
FBN1，33-BP INS，IVS46，GA，+1
哈钦森等人（2001）研究了一名马凡综合征患者（ 154700）其突变未通过异源双链分析检测到。与年龄匹配的对照相比，原代培养的患者成纤维细胞被代谢标记并发现有缺陷地分泌原纤维蛋白-1。通过患者成纤维细胞 RNA 的 RT-PCR 分离的患者 cDNA 测序检测到 33-bp 插入。突变等位基因的阅读框保持不变，并预测在钙结合表皮生长因子样结构域 29 的开头插入 11 个氨基酸。基因组 DNA 的直接测序在 +1 处检测到杂合 G-to-A 颠换FBN1 基因的内含子 46 的位置。11 个氨基酸的插入是由于在突变下游 33 bp 处使用了一个神秘的剪接位点。这是第一个报道的 FBN1 剪接缺陷导致产生包含大氨基酸插入的全长原纤维蛋白-1 转录物的案例。该患者代表马凡综合征的散发病例。在 27 岁时，他表现出骨骼特征，包括漏斗胸、臂展与身高的比率为 1.09、蜘蛛指、脊柱后侧凸、高度拱起的上颚和牙齿拥挤，以及典型的面部外观（下斜的睑裂、眼球内陷和颧骨发育不全））。他患有双侧晶状体异位，并在 23 岁时接受了主动脉根部置换术。脊柱后凸、上颚高度拱起、牙齿拥挤，以及典型的面部外观（下倾睑裂、眼球内陷和颧骨发育不全）。他患有双侧晶状体异位，并在 23 岁时接受了主动脉根部置换术。脊柱后凸、上颚高度拱起、牙齿拥挤，以及典型的面部外观（下倾睑裂、眼球内陷和颧骨发育不全）。他患有双侧晶状体异位，并在 23 岁时接受了主动脉根部置换术。

.0038 马凡综合征，新生儿
FBN1、GLU1073LYS
Reinhardt 等人使用了FBN1 中的 glu1073-to-lys（E1073K）突变，该突变在患有严重新生儿形式的马凡综合征（ 154700 ）的患者中发现（2000）证明钙结合表皮生长因子模块中的突变使原纤维蛋白-1 对蛋白水解敏感。

Ades 等人发现了相同的突变（2006 年）在一名出生时发现蛛网膜炎且 5 个月大时的眼科发现包括双侧晶状体脱位的患者中。

.0039 马凡综合征
FBN1、IVS46+5G-A
在马凡综合征（ 154700 ）患者中，Nijbroek 等人（1995）和刘等人（1996）报道了 FBN1 基因的外显子 46 的跳过，这是由于在共有 5 元剪接位点的 +5 位置发生了 G 到 A 颠换。Collod-Beroud 等人（2003）指出，这种突变是当时最常发生的突变，共报告了 9 次。

.0040 威尔-马尔切萨尼综合征 2
FBN1, 24-BP DEL
在Gorlin 等人首次报道的常染色体显性 Weill-Marchesani 综合征（WMS2; 608328 ）家族的受影响成员中（1974），Faivre 等人（2003）确定了 FBN1 基因外显子 41 中 24 bp 框内缺失（5074del24）的杂合性。该突变与疾病共同分离，在 186 名对照中未发现。

.0041 马凡综合征
FBN1、TYR754CYS
在一个澳大利亚原住民/欧洲背景的家庭中，马凡综合征（ 154700 ）受到广泛影响，Summers 等人（2004）确定了 FBN1 基因中的 2262A-G 转换，导致 tyr754 到 cys（Y754C）突变。在原纤维蛋白的钙结合 EGF 结构域中添加或去除半胱氨酸一直与马凡综合征相关，这支持了该突变的致病性。此外，突变影响参与相邻EGF结构域之间相互作用的保守酪氨酸。

.0042 马凡综合征
ECTOPIA LENTIS 1，孤立的，常染色体显性遗传，包括
FBN1, ARG240CYS
爱德华兹等人（1994）中描述的大亲缘族与晶状体异位（ECTOL1; 129600）是表示到FBN1联动。阿德斯等人（2004）提供了有关该家族的后续数据，并证明了 FBN1 基因中的 arg240-to-cys（R240C）突变。以前曾报道过 3 次相同的突变：一次在一个患有经典马凡综合征（MFS；154700 ）的家庭中，包括一名 31 岁的患者，该患者有主要的骨骼、眼部和心血管表现（Loeys 等人，2001 年）；多代异位 lentis 亲属中的一员（Korkko et al., 2002）; 有一次来自家族性异位晶状体亲属的成年人，他患有异位晶状体和外皮受累，没有心血管受累（Comeglio et al., 2002）。

费弗尔等人（2007）发现，与其他错义突变相比，替代或产生半胱氨酸的错义突变与晶状体异位的可能性较高有关。

.0043 马凡综合征，新生儿
FBN1, CYS1032TYR
Elcioglu 等人对一名患有新生儿型马凡综合征（ 154700 ）的男婴在 4 个月大时导致死亡（2004）鉴定了 FBN1 基因外显子 25 中的杂合 3095G-A 转换，导致 cys1032-to-tyr（C1032Y）取代。婴儿有严重的蛛网膜炎、手指过度活动、肘部、手腕、臀部和膝盖的屈曲挛缩、小颌后缩、皱巴巴的耳朵、“摇摆”脚、松弛的多余皮肤和晶状体脱位。死亡原因是心脏瓣膜功能不全和主动脉扩张导致的心力衰竭。

.0044 马凡综合征
FBN1, CYS1129TYR
在马凡综合征的零星病例中，El-Aleem 等人（1999）确定了 FBN1 基因中的 3386G-A 转换，导致 cys1129 到 tyr（C1129Y）取代。

.0045 马凡综合征
FBN1, CYS1221TYR
在一名患有马凡综合征（ 154700 ）的日本男孩中，他还具有 Shprintzen-Goldberg 综合征（ 182212 ）的特征，包括颅缝早闭和智力迟钝，Kosaki 等人（2006）确定了 FBN1 基因中 3662G-A 转换的杂合性，导致 EGF 样结构域中的 cys1221-to-tyr（C1221Y）取代。男孩患有鸡胸、脊柱侧弯、蛛形指节、指间关节挛缩、扁平足和长头畸形。超声心动图显示主动脉根部的最小扩大和二尖瓣脱垂伴轻度三尖瓣关闭不全。另请参阅134797.0022，了解另一位同时具有这两种疾病特征的患者。

.0046 马凡综合征，新生儿
FBN1, CYS1086TYR
在一名患有严重新生儿马凡综合征（ 154700 ）的男婴中，Tekin 等人（2007）在 FBN1 基因的外显子 25 中发现了一个杂合的 3257G-A 转换，导致 EGF 样结构域中的 cys1086-to-tyr（C1086Y）取代。两个哥哥同样受到影响，所有 3 名同胞在 2 至 4 个月大时因心肺功能不全而死亡。在临床上未受影响的父亲的体细胞和生殖细胞中发现了突变的镶嵌现象。Tekin 等人（2007）指出这是家族性新生儿马凡综合征的第一份报告。

.0047 马凡综合征，常染色体隐性遗传
FBN1、ARG485CYS
de Vries 等人在土耳其近亲家庭中的2 个患有马凡氏综合征的表亲（ 154700 ）（2007）确定了 FBN1 基因外显子 11 中 1453C-T 转换的纯合性，导致 arg485 到 cys（R485C）取代。所有 4 名健康的父母都是该突变的杂合子，没有人符合马凡综合征的根特标准。该突变位于钙结合 EGF 样结构域中，在 500 条对照染色体中未发现。

.0048 马凡综合征
FBN1，302.5-KB 删除
Matyas 等人在一名马凡综合征（ 154700 ）患者中，通过标准基因检测未检测到突变（2007）使用多重连接依赖探针分析（MLPA）和高密度 SNP 阵列分析 FBN1 基因，并确定了一个 302,580 bp 的缺失，涉及 FBN1 的推定调控和启动子区域以及相邻基因 CEP152（ 613529）。RT-PCR 产物的序列分析显示仅来自 1 个等位基因的转录物，表明真正的单倍体不足。

.0049 马凡综合征
FBN1, EX13-49DEL
在患有严重早发性马凡综合征（ 154700 ）的女孩中，Blyth 等人（2008）鉴定了外周血和唾液中 FBN1 基因外显子 13 到 49 的杂合缺失的体细胞嵌合体。由于晶状体半脱位、明显的近视、韧带松弛和踝关节外翻，她在 3 岁时被诊断出。3 岁时的超声心动图显示主动脉根部扩张至正常和轻度三尖瓣反流的上限。4 岁时明显的其他特征包括关节过度活动、脊柱侧凸、蛛形纲、高拱形上颚和瘦长脸。布莱思等人（2008）表明 FBN1 缺失的马凡患者具有更严重的表型。

.0050 皮肤僵硬综合症
FBN1、TRP1570CYS、4710G-T
Loeys 等人在 5 代分离常染色体显性皮肤僵硬综合征（ 184900 ）家族的受影响成员中（2010）确定了 FBN1 基因外显子 37 中 4710G-T 颠换的杂合性，导致第四个 TGF-β（ 190180） N 末端部分的关键结构残基发生 trp1570-to-cys（W1570C）取代）-结合蛋白样结构域（N-TB4）。在 400 多个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

Jensen 等人在瞬时转染的 HEK293 细胞和 MSU-1.1 人成纤维细胞系中（2015）证明 W1570C 突变体被分泌到细胞外介质中并整合到微纤维网络中。

.0051 皮肤僵硬综合症
FBN1、TRP1570CYS、4710G-C
Loeys 等人在 3 名受累的家族成员中分离出常染色体显性皮肤僵硬综合征（ 184900 ）（2010）确定了 FBN1 基因外显子 37 中 4710G-C 颠换的杂合性，导致 TB4 结构域 N 端部分的关键结构残基发生 trp1570-to-cys（W1570C）取代。在 400 多个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

Jensen 等人在瞬时转染的 HEK293 细胞和 MSU-1.1 人成纤维细胞系中（2015）证明 W1570C 突变体被分泌到细胞外介质中并整合到微纤维网络中。

.0052 皮肤僵硬综合症
FBN1, CYS1564SER
Loeys 等人在 3 名受累的家族成员中分离出常染色体显性皮肤僵硬综合征（ 184900 ）（2010）确定了 FBN1 基因第 37 外显子中 4691G-C 颠换的杂合性，导致 TB4 结构域 N 端部分的进化上保守残基发生 cys1564 到 ser（C1564S）取代。在 400 多个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

Jensen 等人在瞬时转染的 HEK293 细胞和 MSU-1.1 人成纤维细胞系中（2015）证明 C1564S 突变体被分泌到细胞外介质中并整合到微纤维网络中。

.0053 皮肤僵硬综合症
FBN1、CYS1577GLY
Loeys 等人54 岁患有皮肤僵硬综合征的男性（ 184900 ）（2010）确定了 FBN1 基因第 37 外显子中 4729T-G 颠换的杂合性，导致 TB4 结构域 N 端部分的进化上保守残基发生 cys1577 到甘氨酸（C1577G）取代。在 400 多个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

.0054 皮肤僵硬综合症
FBN1、GLY1594ASP
Loeys 等人在一名患有与晶状体异位相关的皮肤僵硬综合征（ 184900 ）的 14 岁男孩中（2010）确定了 FBN1 基因外显子 38 中从头 4781G-A 转换的杂合性，导致 TB4 结构域（C-TB4）的 C 末端部分的 gly1594 到 asn（G1594N）取代。在 400 多个种族匹配的对照染色体中未发现该突变。该突变被错误地发布为 GLY1594ASN；Dietz（2014）证实正确的替代物是 GLY1594ASP。

.0055 地球物理发育异常 2
包括肥大的发育不良
FBN1、TYR1699CYS
Le Goff 等人在 5 名患有凝胶发育异常 2（GPHYSD2; 614185 ）和 1 名患有肢端发育不良（ACMICD; 102370 ）的患者中（2011）确定了 FBN1 基因中 5096A-G 过渡的杂合性，导致 TGFB（ 190180 ）结合蛋白样 5（TB5）结构域内的 tyr1699 到 cys（Y1699C）取代。在 2,000 名种族匹配的对照或马凡突变数据库中未发现该突变。

.0056 地球物理发育异常 2
FBN1, GLY1762SER
Le Goff 等人在 6 名凝胶发育不良 2（GPHYSD2; 614185 ）患者中（2011 年）确定了 FBN1 基因中 5284G-A 转换的杂合性，导致 TB5 域内的 gly1762-to-ser（G1762S）取代。在 2,000 名种族匹配的对照或马凡突变数据库中未发现该突变。

Jensen 等人在瞬时转染的 HEK293 细胞和 MSU-1.1 人成纤维细胞系中（2015）证明 G1762S 突变体被分泌到细胞外介质中并整合到微纤维网络中。

.0057 地球物理发育异常 2
包括肥大的发育不良
FBN1, ALA1728THR
Le Goff 等人在 1 名患有凝胶体发育不良 2（GPHYSD2; 614185 ）和 1 名患有肢端发育不良（ACMICD; 102370 ）的患者中（2011）确定了 FBN1 基因中 5182G-A 转换的杂合性，导致 TB5 域内的 ala1728 到 thr（A1728T）取代。在 2,000 名种族匹配的对照或马凡突变数据库中未发现这两名患者的新发突变。

.0058 地球物理发育异常 2
FBN1、TYR1696CYS
Le Goff 等人在 2 名不相关的凝胶发育不良 2（GPHYSD2; 614185 ）患者中，两人均在生命的头十年死亡（2011）确定了 FBN1 基因中 5087A-G 过渡的杂合性，导致 TB5 域内的 tyr1696 到 cys（Y1696C）取代。一名比利时患者患有二尖瓣狭窄和关闭不全，在 3 岁时接受了气管切开术，并在 9 岁时死亡。另一名来自英国的患者患有呼吸功能不全、肺动脉高压和睡眠呼吸暂停，死于 3 岁。在 2,000 名种族匹配的对照或马凡突变数据库中未发现这两名患者的新发突变。

.0059 无肥大症
FBN1, SER1750ARG
在一位法国母亲和 2 名患有肢端发育不良的儿童（ACMICD; 102370 ）中，Le Goff 等人（2011）确定了 FBN1 基因中 5251T-G 颠换的杂合性，导致 TB5 域内的 ser1750 到 arg（S1750R）取代。在 2,000 名种族匹配的对照或马凡突变数据库中未发现该突变。

.0060 无肥大症
FBN1, TYR1700CYS
在患有肢端发育不良（ACMICD; 102370 ）的中国母婴中，Le Goff 等人（2011）确定了 FBN1 基因中 5099A-G 转换的杂合性，导致 TB5 域内的 tyr1700 到 cys（Y1700C）取代。在 2,000 名种族匹配的对照或马凡突变数据库中未发现该突变。

Jensen 等人在瞬时转染的 HEK293 细胞和 MSU-1.1 人成纤维细胞系中（2015）证明 Y1700C 突变体被分泌到细胞外介质中并整合到微纤维网络中。

.0061 无肥大症
FBN1，3-BP DUP，NT5202
在一名患有肢端发育不良的法国患者（ACMICD; 102370 ）中，Le Goff 等人（2011）确定了 FBN1 基因中核苷酸 5202 处 3-bp 重复的杂合性，导致 TB5 域内密码子 1735（gln1735dup）处的谷氨酰胺重复。在 2,000 名种族匹配的对照或马凡突变数据库中未发现该突变。

.0062 FNB1 多态性
FBN1, PRO1148ALA
迪茨等人（1995）报道了一名 11 岁女孩，具有典型的马凡综合征特征，她也有肌张力减退、颅缝早闭、眼球突出、低位异常耳朵、小颌、超弹性皮肤、脐疝、马蹄足和智力低下。在该患者中，Dietz 等人（1995）确定了核苷酸 3442 处的 C 到 G 颠换，在 EGF 样结构域内的密码子 1148（P1148A）处用丙氨酸代替脯氨酸。这种突变在母亲身上不存在；父亲的 DNA 无法用于研究。在马凡综合征或孤立的主动脉瘤家族中明显未受影响的成员中发现了相同的突变，并且在受马凡综合征影响的家庭中发现的频率比对照组高得多。Tynan 等人，1993 年）。事实上，Dietz 等人（1995）在大约 5% 的受影响家庭中发现了 P1148A，但在来自对照人群的 300 多个染色体中没有一个发现。这表明 P1148A 定义了一个易感等位基因，该等位基因受到上位、随机和/或环境修饰剂的极端修饰。苏德等人（1996）进一步报道了这 2 名患者。Schrijver 等人（1997）筛选了 416 名不相关的对照个体进行 P1148A 替代，发现等位基因频率为 3.8%。他们在筛查 133 名结缔组织疾病患者（包括 55 名马凡综合征患者和 54 名主动脉瘤患者）后观察到相似的等位基因频率（3%）。作者得出结论，P1148A 取代是一种没有临床意义的多态性。渡边等人（1997）得出了类似的结论。在 3 名不相关的日本 Shprintzen-Goldberg 综合征患者中，他们发现 1 名是 P1148A 杂合子，1 名是这种替代纯合子，第三名是野生型等位基因纯合子。在 SGS 患者的 3 名 P1148A 纯合子的健康亲属中，发现 2 名（母亲和外祖母）是纯合子，1 名（兄弟）是杂合子。在没有 SGS 或马凡综合征的 161 名日本本土人中，他们发现 11 人是 P1148A 纯合子，49 人是杂合子。在日本本土人中，P1148A 的估计等位基因频率计算为 0.22。王等人（1997）在混合患者群体中发现了 5 名 P1148A 个体，但在 120 名高加索人或 50 名非裔美国人对照中没有发现。他们发现5个人中有3个人是日本人。他们还发现，在 25 个中国本土个体中，有 8 个是 P1148A 的杂合子且没有纯合子。因此，Watanabe 等人（1997）得出结论，P1148A 是一种多态性变异，在亚洲人群中的频率增加。

.0063 马凡综合征
ECTOPIA LENTIS 1，孤立的，常染色体显性遗传，包括
FBN1，ARG974CYS
Comeglio等人对一名 55 岁的马凡综合征（MFS; 154700 ）患者进行了研究，该患者有主要的骨骼、眼部和心血管表现以及轻微的皮肤受累（2007）确定了 FBN1 基因中 c.2920C-T 转换的杂合性，导致 arg974 到 cys（R974C）替换。

在5代中国家庭用分离晶状体异位的9个受影响的成员（ECTOL1; 129600），Yang等人（2012 年）确定了 FBN1 基因外显子 25 中 2920C-T 转换的杂合性，导致 8-cys 重复潜伏转化生长因子-β 结合蛋白（LTBP）基序中高度保守残基的 R974C 取代。在 2 名未受影响的家庭成员或 50 名种族匹配的对照中未发现该突变。

.0064 MARFANOID-PROGEROID-脂肪代谢障碍综合征
FBN1、2-BP DEL、8155AA
Graul-Neumann 等人在一名 27 岁的德国女性中，患有 marfanoid-progeroid-lipodystrophy 综合征（MFLS; 616914 ）（2010）确定了 FBN1 基因外显子 64 中从头 2-bp 缺失（8155_8156delAA）的杂合性，导致移码在下游产生过早的终止密码子 17 残基（Lys2719AspfsTer18）。父母或 150 名不相关的对照中均不存在该突变。该患者符合马凡综合征的临床根特标准，具有晶状体异位、主动脉扩张和硬脑膜扩张3个主要特征，但自出生以来皮下脂肪组织量极度减少，面部脂肪营养不良明显。

.0065 MARFANOID-PROGEROID-脂肪代谢障碍综合征
FBN1, 20-BP DEL, NT8156
Goldblatt 等人对一名 20 岁的爱尔兰血统男性患有 marfanoid-progeroid-lipodystrophy 综合征（MFLS; 616914 ）（2011）确定了 FBN1 基因外显子 64 中从头 20 bp 缺失（8156_8175del）的杂合性，导致移码导致过早终止密码子（Lys2719Thrfster12）。在他未受影响的父母中没有发现这种突变。该患者具有marfanoid 特征，包括具有全身轻度手指过度伸展和双侧晶状体半脱位的蛛形纲，以及新生儿发病时皮下脂肪减少并具有早衰样面部外观。

.0066 MARFANOID-PROGEROID-脂肪营养不良综合征
FBN1、IVS64DS、GT、+1
在一名 3.5 岁的马凡-早衰-脂肪营养不良综合征（MFLS; 616914 ）女孩中，Horn 和 Robinson（2011）确定了 FBN1 基因内含子 64 中从头剪接位点颠换（8226+1G-T）的杂合性，预计会导致使用非规范剪接位点，导致外显子 65 编码的序列发生移码。在她的父母或 150 名对照中未发现该突变。女孩身材高大，蛛网膜下肢，皮下脂肪减少，面部出现早衰。

Romere 等人在一名患有先天性部分脂肪营养不良和早衰样外观的女性患者中（2016）确定了 FBN1 基因中 c.8226+1G-T 突变的杂合性，该突变是从头发生的。作者指出，她还在 FBN1 中携带了一个杂合的 c.8222T-C 错义变体，预计该变体是良性的。没有为该患者提供额外的临床信息。患者的隔夜空腹血浆胰岛素水平比对照组低 2 倍，同时维持血糖正常。此外，作者命名为“asprosin”的 C 末端切割产物的测量显示出比杂合基因型预期的减少更多，这表明显性负效应。野生型人真皮成纤维细胞中原纤维蛋白的截短突变形式的过表达证实了干扰这些细胞分泌白脂素的能力。

.0067 马凡综合征
FBN1、7-BP DEL、NT4253
在一名患有中度主动脉根部扩张、降主动脉夹层、轻度漏斗胸、萎缩纹和近视（马凡综合征；154700）的 16 岁西班牙裔男孩中，Brautbar 等人（2010）鉴定了 FBN1 基因外显子 34 中 7 bp 缺失（4253_4259delGCCAGTG）的杂合性，导致移码预测导致下游 55 个密码子过早终止密码子。主动脉夹层起源于左锁骨下动脉起点的远端，延伸至腹主动脉，并终止于右髂总动脉水平。在长期患有糖尿病和高血压病史后，他的父亲在 41 岁时突然死于脑动脉瘤。尽管患者入院前没有高血压病史，但术后期间伴有持续性高血压，最大收缩压为 145 mm Hg。

.0068 马凡综合征，常染色体隐性遗传
FBN1，ARG2576CYS（rs147195031）
在一位患有马凡综合征（ 154700 ）的墨西哥裔美国女性中，Hogue 等人出生于近亲（2013）鉴定了 FBN1 基因的核苷酸 7726 处 C 到 T 转换的纯合性，导致密码子 2576 处的 arg 到 cys 取代（R2576C）。严重的表型包括鸡胸、脊柱侧弯、蜘蛛指、晶状体异位、二尖瓣脱垂、主动脉扩张、硬脑膜扩张和骶前脑膜膨出。她的脸窄、不对称、长头畸形、瞳距过远（瞳距为 6.4 厘米）、下斜睑裂和脊柱后凸。她还患有中度脑积水和轻度认知障碍。18 岁时，她的身高为 155 厘米（第 10 个百分位），跨度与身高的比率为 1.05。20岁时，她怀孕了。在妊娠 14 周时，她的主动脉根为 4.3 厘米。30 周时，她出现胸痛和呼吸困难；CT扫描显示新的主动脉瓣关闭不全和扩张。进行了A型夹层的剖宫产和主动脉根部修复。她的儿子虽然小到胎龄，但很健康。他有长头畸形、下斜睑裂、中面发育不全、高位窄腭和轻度右膝挛缩。眼科检查和超声心动图正常。先证者的母亲没有马凡氏综合症的烙印；先证者的父亲曾因吸毒而发生心脏事件。据报道，他没有马凡综合征的其他特征，但无法进行检查。R2576C 突变不存在于 Exome Variant Server 或 FBN1 突变数据库中，但被记录为高位窄腭，轻度右膝挛缩。眼科检查和超声心动图正常。先证者的母亲没有马凡氏综合症的烙印；先证者的父亲曾因吸毒而发生心脏事件。据报道，他没有马凡综合征的其他特征，但无法进行检查。R2576C 突变不存在于 Exome Variant Server 或 FBN1 突变数据库中，但被记录为高位窄腭，轻度右膝挛缩。眼科检查和超声心动图正常。先证者的母亲没有马凡氏综合症的烙印；先证者的父亲曾因吸毒而发生心脏事件。据报道，他没有马凡综合征的其他特征，但无法进行检查。R2576C 突变不存在于 Exome Variant Server 或 FBN1 突变数据库中，但被记录为rs147195031，估计杂合度得分为 0 +/- 0.015。霍格等人（2013）得出的结论是，这可能是 FBN1 的亚型等位基因，以杂合子形式存在时不会引起疾病，但会导致纯合子形式的严重疾病。

.0069 MARFANOID-PROGEROID-脂肪代谢障碍综合征
FBN1, 8-BP DEL, NT8175
Takenouchi 等人在一名 10 岁的日本女孩中，患有 marfanoid-progeroid-lipodystrophy 综合征（MFLS; 616914 ）（2013）确定了 FBN1 基因外显子 64 中 8 bp 缺失（c.8175_8182del8）的杂合性，导致预计会导致过早终止的移码（Arg2726GlufsTer9）。

.0070 MARFANOID-PROGEROID-脂肪营养不良综合征
FBN1，IVS64DS，GA，+1
Verloes 等人最初报道了一名 16 岁女孩，患有 marfanoid-progeroid-lipodystrophy 综合征（MFLS; 616914 ）（1998），杰奎内等人（2014）确定了内含子 64（c.8226+1G-A）中从头供体剪接位点突变的杂合性。对来自患者皮肤成纤维细胞培养物的 PCR 产物的分析表明，外显子 64 被跳过，导致外显子 65 开头的移码并导致过早终止密码子（His2685IlefsTer9）。