铁蛋白轻链，高铁蛋白血症-白内障综合征

铁储存蛋白铁蛋白是 24 个 L-铁蛋白（FTL）和 H-铁蛋白（FTH1; 134770 ）亚基的复合物，其比例因不同细胞类型而异。FTH 亚基表现出氧化铁酶活性，将 Fe（2+）转化为 Fe（3+），因此铁可以储存在铁蛋白矿物核心中，从而防止 Fe（2+）与氧气发生不良反应。FTL 亚基没有催化活性，但被认为有助于铁中心的成核和矿化（Sammarco 等人的总结，2008 年）。

▼ 克隆与表达

Watanabe 和 Drysdale（1981）对无细胞系统中铁蛋白合成的研究表明，人和大鼠的 H 和 L 亚基来自不同的 mRNA 分子。

布朗等人（1983）注意到哺乳动物肝脏和脾脏铁蛋白（相对质量约 450 kD）由 2 个物种的 24 个亚基组成，重亚基（相对质量，21 kD）和轻亚基（相对质量，19 kD）。他们提供的证据表明，在大鼠中，这 2 个亚基由单独的 mRNA 编码，并且一个基因家族编码轻亚基。

卡佐拉等人（1997）指出人铁蛋白 L 链含有 174 个残基，表观分子量为 19 kD。他们发现，表观分子量为 23 kD 的血清铁蛋白是细胞内铁蛋白 L 链的糖基化形式。

柯蒂斯等人（2001）报道人铁蛋白轻链含有 175 个残基，肽折叠成 5 个 α-螺旋结构域，命名为 A 到 E。

▼ 测绘

通过对人/中国仓鼠杂交细胞的研究和对人铁蛋白特异的放射免疫分析的使用，Caskey 等人（1983）表明 19 号染色体编码铁蛋白的结构基因。通过原位杂交，McGill 等人（1984）证实轻链基因归属于 19 号染色体，但得出结论认为重链由 1p 编码。通过研究仓鼠-人类和小鼠-人类杂交细胞，其中一些易位涉及 19 号染色体，Worwood 等人（1985）得出结论，铁蛋白的轻亚基（富含人类脾脏铁蛋白）由 19q13.3-qter 片段中的基因编码，重亚基（富含人类心脏铁蛋白）的基因位于 11 号染色体上。通过小型化限制性内切酶分选染色体的分析，Lebo 等人（1985）证明了至少 3 条染色体上的铁蛋白轻链基因。

门罗等人（1988）回顾了关于铁蛋白基因的信息。他们指出，在大鼠和人类中，几个铁蛋白假基因都可以被识别，不仅因为它们两侧有 5' 和 3' 直接重复序列，代表它们重新插入染色质的位点，还因为它们不同于由于缺少内含子和存在已插入功能基因信使转录的 3 ' 末端的多聚腺苷酸尾，功能基因。他们引用了Santoro 等人的证据（1986）和亨茨等人（1986）人类基因组中只有一种表达的 H 和一种表达的 L 基因。

通过键入 2 组遗传杂交的后代，Filie 等人（1998）确定了包含与小鼠铁蛋白轻链基因相关的序列的位点的图谱位置。十二个基因座位于 11 条不同的染色体上。根据先前确定的人类同源物在 19q13.3-q13.4 上的位置，其中一个基因对应到 7 号染色体上的一个位置，预测包含表达的 Flt1 基因。

▼ 基因功能

在酵母中表达的人铁蛋白通常含有很少的铁，这导致Shi 等人（2008）假设不表达铁蛋白的酵母也可能缺乏将铁传递给铁蛋白所需的铁伴侣。Shi 等人在基因筛选中鉴定了在酵母中表达的人类基因，这些基因可以增加铁蛋白中的铁含量（2008）确定了 poly（rC）结合蛋白-1（PCBP1; 601209 ）。PCBP1 在体内与铁蛋白结合，在体外结合铁并促进铁加载到铁蛋白中。人体细胞中 PCBP1 的消耗抑制了铁蛋白铁的负载并增加了细胞溶质铁池。因此，Shi 等人（2008）得出结论，PCBP1 可以作为胞质铁伴侣在将铁输送到铁蛋白中发挥作用。

Sammarco 等人使用在 HEK293 细胞中表达的报告基因（2008）确定在常氧培养条件（20% 氧气）下存在过量铁的情况下，FTL 和 FTH 的表达均增加。然而，在缺氧培养条件下（1% 氧气）存在过量铁的情况下，FTL 而非 FTH 的表达增加。萨马科等人（2008）得出结论，FTL 和 FTH 的表达受到差异调节。

曼西亚斯等人（2014）使用定量蛋白质组学来鉴定人类细胞中一组新的和已知的富含自噬体的蛋白质，包括货物受体。与已知的货物受体一样，核受体共激活因子 4（NCOA4；601984 ）在自噬体中高度富集，并与自噬 8（ATG8）相关蛋白相关，这些蛋白将货物受体复合物募集到自噬体中（参见，例如，GABARAPL2, 607452） . 对 NCOA4 相关蛋白的无偏鉴定揭示了铁蛋白重链（参见 FTH1, 134770）和 FTL，它们是填充铁的笼状结构的组成部分，可保护细胞免受活性铁物质的侵害，但通过自噬降解以释放铁。曼西亚斯等人（2014）发现将铁蛋白输送到溶酶体需要 NCOA4，而 NCOA4 缺陷细胞无法降解铁蛋白导致细胞内生物可利用铁减少。曼西亚斯等人（2014 年）得出结论，他们的工作将 NCOA4 确定为铁蛋白自噬转换（ferritinophagy）的选择性货物受体，这对铁稳态至关重要，并为进一步剖析自噬体货物受体连接提供了资源。

▼ 分子遗传学

伴有或不伴有白内障的高铁蛋白血症

博蒙特等人（1995）在高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC; 600886 ）中发现了 FTL 基因（ 134790.0001 ）的 5 素非编码区中铁反应元件（IRE）的突变。

卡马谢拉等人（2000）报道了一对仅有中度高铁蛋白血症和亚临床白内障的父女，他们在其中发现了 FTL IRE 的突变（51G-C; 134790.0009 ）。

Kannengiesser 等人在 17 名无关的高铁蛋白血症患者中，其中 1 名患有双侧白内障（2009）确定了 FTL N 末端错义突变的杂合性（T30I; 134790.0017 ）。

脑铁蓄积引起的神经退行性变 3

柯蒂斯等人（2001）在 FTL 基因（ 134790.0010 ）的第 460 位核苷酸后发现了一个腺嘌呤插入，预计这会改变脑铁积累 3（NBIA3; 606159 ）的神经变性患者的 FTL 基因产物的 C 末端残基，也称为神经铁蛋白病。

L-铁蛋白缺乏症

在一名血清 L-铁蛋白低（LFTD; 615604 ）的健康 52 岁女性中，Cremonesi 等人（2004）鉴定了 FTL 基因（M1V; 134790.0018 ）的 ATG 起始密码子中的杂合突变，预计会禁用蛋白质翻译和表达。研究结果表明，L-铁蛋白对全身铁代谢没有影响，并表明 L-铁蛋白的单倍体不足不会引起神经系统或血液系统的临床影响。

Cozzi 等人23 岁女性常染色体隐性遗传血清 L-铁蛋白缺乏症（2013）鉴定了 FTL 基因中的纯合截断突变（E104X; 134790.0019 ）。选择 FTL 基因进行测序是因为患者的血清铁蛋白水平无法检测到。患者有儿童期全身性癫痫、轻度认知障碍、脱发和不宁腿综合征，但没有血液学异常。科齐等人（2013）指出，这是第一个报告完全丧失 FTL 的患者。

▼ 基因型/表型相关性

FTL 突变产生的表型取决于 FTL 基因中突变的位置。在患有高铁蛋白血症-白内障综合征的患者中，突变最常发生在 FTL mRNA 的铁反应元件（IRE）茎环内，导致对铁反应蛋白结合的亲和力降低和 FTL 蛋白的过度产生。这种过量的铁蛋白聚集在晶状体中。患有脑铁积累 3 的神经退行性变患者在 FTL 基因的外显子 4 中发生截断突变，导致大脑和其他器官中含有铁蛋白的球形包涵体发生移码和积累。一名 FTL 基因单倍体不足的对照个体血清铁蛋白水平低，但没有血液学或神经系统异常，表明 FTL 单倍体不足不是致病性的。克雷莫内西等人，2004 年）。最后，据报道，1 名患有儿童特发性全身性癫痫、轻度神经认知障碍和不宁腿综合征的患者 FTL 完全丧失；该患者没有血液学异常（Cozzi 等人总结，2013 年）。

▼ 动物模型

维达尔等人（2008）发现表达人类 FTL 的转基因小鼠具有 498insTC 突变（ 134790.0014）发展出模仿人类遗传性铁蛋白病的组织学和行为特征。转基因的表达导致行为和运动功能障碍，导致寿命缩短。组织学和免疫组织化学分析显示，到 8 周龄时，转基因小鼠在整个中枢神经系统的神经元和神经胶质细胞以及大多数外周组织的有丝分裂后细胞中出现核和胞浆内包涵体。核内含物由积累的三价铁、去污剂不溶性铁蛋白、泛素化蛋白质和蛋白酶体元素组成。核内含物变大并几乎完全占据细胞核，使染色质顶着核膜移位。

▼ 等位基因变体（ 20个精选示例）：

.0001 伴有或不伴有白内障的高铁素血症
超光速，-160A-G
这种突变，以前在此称为 c.-146A-G，现在称为 c.-160A-G（+40A-G）（ Luscieti et al., 2013 ）。

博蒙特等人（1995）证明，受累的 3 代家族成员患有常染色体显性高铁蛋白血症和白内障（HRFTC; 600886）在 FTL 基因的铁反应元件（IRE）中进行杂合的 A 到 G 转换。作者将该变体称为 40A-G。受影响的成员出现早发性双侧白内障。裂隙灯检查显示在两个晶状体的所有层中都有灰尘样斑点（粉状白内障）沉积。无其他临床表现。所有受影响的成员的循环铁蛋白水平升高，没有其他血液学或生化异常。肝活检排除了遗传性血色素沉着症，肝活检显示没有铁超负荷，但肝细胞中脂褐质色素大量沉积，这被认为是由于 L 铁蛋白的积累。100880 ）。他们表明，该突变消除了体外 IRP 的发现，并导致从受影响的患者建立的培养的类淋巴母细胞中高组成型、调节不佳的 L 铁蛋白合成。

阿吉拉尔-马丁内斯等人（1996 年）在一个 8 岁男孩和他的父亲中发现了 FTL 基因第 146 位杂合子状态的 A 到 G 转换，他们都患有高铁蛋白血症和白内障。祖父也患有白内障。父母双方都是法国血统。母亲的铁蛋白水平正常，没有白内障。这和 147G-C 突变（ 134790.0002 ）都涉及 5 碱基序列（CAGUG），它表征了 IRE 的环结构（这种 A 到 G 突变似乎与Beaumont 等人（1995）报道的 A 到 G 突变相同，因为 IRE 仅包含 1 个腺嘌呤残基。）

在一个有 11 名成员患有高铁蛋白血症-白内障综合征的大家族中，McLeod 等人（2002）在保守的 CAGUG 基序中发现了相同的突变。他们将这种突变称为核苷酸 40 处的 A 到 G 变化。

.0002 高铁素血症伴或不伴白内障
超光速，-159G-C
这种突变，以前在此称为 c.-147G-C，现在称为 c.-159G-C（+41G-C）（ Luscieti et al., 2013 ）。

在Girelli等人描述的 2 个遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC; 600886 ）家族中的 1 个（1995），Girelli 等人（1995）在FTL基因的IRE中的CAGUG序列的第三个核苷酸中发现了G-to-C颠换。父亲和2个孩子受到影响。与遗传性血色素沉着症患者不同，他们的血清铁和转铁蛋白饱和度正常至低水平，肝脏和骨髓活检评估没有实质铁过载的证据。当进行不必要的放血时，他们迅速发展为缺铁性贫血（通过适当的铁治疗逆转），血清铁蛋白水平持续升高。显性遗传和与HLA无关联是与遗传性血色素沉着症的进一步区别。阿吉拉尔-马丁内斯等人（1996）指出该突变位于 FTL 基因序列的 5 素非翻译部分的第 147 位核苷酸。

.0003 高铁素血症伴或不伴白内障
超光速，-168G-A
Luscieti 等人（2013）将此突变称为 c.-168G-A（+32G-A）。

卡佐拉等人（1997）研究了 2 个患有高铁蛋白血症和先天性白内障的家庭（HRFTC; 600886）在多代中以常染色体显性谱系模式存在。1个家系因高铁蛋白血症而误诊为遗传性血色素沉着症；静脉切开术后出现小红细胞性贫血和低血清铁，而血清铁蛋白水平没有显着变化。在这些研究人员看来，受影响个体的铁蛋白 L 亚基合成失调。他们假设受影响个体的 L 亚基基因铁反应元件有一个分子损伤，阻止了与铁调节蛋白（IRP）结合的高亲和力并导致 L 亚基的过度产生。家族 1 的四个受影响成员是 L 亚基 IRE 中的点突变的杂合子：高度保守的核苷酸 32 处的单个 G 到 A 颠换，

舍库诺夫等人（2011）报道了 5 代中西部德国血统家庭的 13 名成员的 32G-A 突变。在这 13 名成员中，有 9 名散光大于 1 屈光度，这是以前在高铁蛋白血症和先天性白内障中没有报道过的关联。与报告中另一个家族报道的32G-T突变（134790.0006）相比，更高的铁蛋白水平和更严重的白内障与突变32G-A相关。

.0004 高铁素血症伴或不伴白内障
FTL、-182C-T 和 -178T-G
Luscieti 等人（2013）将这些突变称为 c.-182C-T（+18C-U）和 c.-178T-G（+22U-G）。

在一个患有高铁蛋白血症和白内障（HRFTC; 600886 ）的家庭中，Cazzola 等人（1997）发现受影响的成员在 FTL 基因的 1 个等位基因上有 2 个突变；这些被描述为铁蛋白L-亚基基因IRE下部茎的18C-U变化和22U-G变化。先证者是一名 26 岁的女性，由于血清铁蛋白高，血细胞计数正常，血清铁和转铁蛋白饱和度正常，怀疑患有先天性白内障的遗传性高铁蛋白血症。该妇女患有无症状的先天性核性白内障，该谱系的其他 2 名受影响的成员，她的姐姐和她的外祖父也是如此。

.0005 高铁素血症伴或不伴白内障
FTL，29-BP DEL，NT-190
Luscieti 等人（2013）将此突变称为 c.-190_-162del29（+10_38del29）。

Girelli等人在一个有 3 代人受高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC; 600886 ）影响的家庭中（1997）证明该综合征是由 FTL 基因的 IRE 中的 29 bp 缺失引起的。缺失涉及 IRE 茎的碱基配对所必需的整个 5 元序列，预计会导致 IRE 茎环二级结构的破坏和几乎完全消除 IRE/IRP 结合对铁蛋白合成的负控制。吉雷利等人（2001）以常染色体显性遗传模式提供了该家族 4 代受影响成员的随访。白内障手术前几天拍摄的裂隙灯照片显示，一名 11 岁的家庭成员患有粉状白内障，而他 31 岁的阿姨则患有向日葵白内障。

.0006 高铁素血症伴或不伴白内障
超光速，-168G-T
Luscieti 等人（2013）将此突变称为 c.-168G-T（+32G-U）。

马丁等人（1998）描述了 2 个患有高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC; 600886 ）的家族，在 FTL 基因的 IRE 茎的隆起处出现新的突变，并表明这种突变将 IRE 在体外的蛋白质结合亲和力改变为相同的程度为改变 IRE 环中相邻核苷酸的 2 个突变，146A-G（ 134790.0001 ）和 147G-C（ 134790.0002）。他们发现白内障发病年龄的一些变化可能与这种疾病有关，这可能是由于额外的遗传或环境因素调节了晶状体中 FTL 缺陷的外显率。他们证实，尽管血清铁蛋白水平持续升高，但患者的铁储备并未增加，因此，他们不能很好地耐受取血疗法。在 2 个家族中，受影响的成员是 IRE 隆起中 G 到 T 过渡的杂合子。该突变消除了 G32 和 C50 之间的碱基配对，这可能是 IRE 正确构象所必需的。

舍库诺夫等人（2011）报道了一个英国和德国/奥地利血统的 5 代中西部美国家庭的 32G-T 突变。九名受影响的成员也有大于 1 屈光度的散光，这是以前在高铁蛋白血症-白内障综合征中没有报道过的关联。

.0007 高铁素血症伴或不伴白内障
超光速，-161C-T
Luscieti 等人（2013）将此突变称为 c.-161C-T（+39C-U）。

芒福德等人（1998）描述了 2 个英国家族遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC; 600886 ）的突变。一个家族的先证者是杂合子，其点突变对应于 L-铁蛋白 mRNA 中的 +39 个 C 到 U 取代。第二个家族携带一个杂合点突变，对应于 L-铁蛋白 mRNA（ 134790.0008 ）中的 +36 C-to-A 颠换。后一个家庭中的先证者接受了贫血检查，在她的一次例行检查中检测到输血。与其他 8 位家庭成员一样，她曾接受过早产性白内障手术摘除术。她的儿子在 5 岁时需要摘除白内障。

麦克劳德等人（2002 年）在来自意大利的澳大利亚家庭的受影响成员中发现了相同的突变。先证者是一名 45 岁男性，有双侧白内障和高铁蛋白血症病史，无铁超负荷。他 11 岁的儿子从 5 岁起就因先天性白内障而被追踪。

.0008 高铁素血症伴或不伴白内障
超光速，-164C-A
Luscieti 等人（2013）将此突变称为 c.-164C-A（+36C-A）。

芒福德等人（1998）描述了 2 个英国家族遗传性高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC; 600886 ）的突变。一个家族的先证者是杂合子，其点突变对应于 L-铁蛋白 mRNA 中的 +39 C-to-U 取代（ 134790.0007 ）。第二个家族携带一个杂合点突变，对应于 L-铁蛋白 mRNA 中的 +36 C-to-A 颠换。后一个家庭中的先证者接受了贫血检查，在她的一次例行检查中检测到输血。与其他 8 位家庭成员一样，她曾接受过早产性白内障手术摘除术。她的儿子在 5 岁时需要摘除白内障。

.0009 高铁素血症伴或不伴白内障
超光速，-149G-C
Luscieti 等人（2013）将此突变称为 c.-149G-C（+51G-C）。

在一个加拿大家庭的 2 名成员中，血清铁蛋白中度升高和临床无症状的双侧白内障（HRFTC; 600886 ），Camaschella 等人（2000）在 FTL 基因的 IRE 中发现了一个 51G-C 突变。父亲和女儿受到影响。在这种情况下，与野生型相比，突变的 IRE 与铁调节蛋白的结合减少了。结构模型预测 51G-C 在 IRE 结构的横向凸起处诱导碱基配对重排，这可能会改变 IRE 构象。重要的是，父亲和 15 岁女儿都没有白内障症状。

Giansily-Blaizot 等人（2013）报道了一名患有高铁蛋白血症和白内障的 54 岁加拿大血统女性，她被发现在 FTL 基因中携带纯合 +51G-C 突变。几个家庭成员，包括可能是近亲的父母和 2 个同胞，有视力障碍或已知的白内障，但这些人无法接受检查。纯合突变在这种疾病中非常罕见，但患者的表型与杂合突变携带者相似。Giansily-Blaizot 等人（2013）推测该突变不发生在FTL基因铁反应元件的凸起或上茎的高度保守区域，即使在纯合状态下，其影响也可能比其他突变更温和。

.0010 脑铁积累引起的神经退化 3
FTL，1-BP INS，460A
Curtis 等人在一个大家族中分离出一种常染色体显性遗传的基底节疾病，称为神经退行性疾病伴脑铁积累 3 或神经铁蛋白病（NBIA3; 606159 ），以及另外 5 个具有类似表现的个体（2001）确定了 FTL 基因第 460 位核苷酸之后的腺嘌呤插入，预计这会改变基因产物的 22 个 C 末端残基，并将链延长 4 个额外的残基。预计该突变会破坏 D 螺旋、DE 环和 E 螺旋的末端。E 螺旋的残基在铁蛋白 4 重对称轴中形成疏水通道，高度保守，对铁核的形成至关重要。在超过 300 个坎布里亚对照中未发现这种突变。

虽然Chinnery 等人（2003）报道，他们在一个患有神经铁蛋白病的法国家庭的受影响成员中发现了 460insA 突变，Devos 等人（2009）得出结论，该家族的突变实际上是 458insA 变化（ 134790.0016 ）。两种突变都产生相同的 EcoN1 限制性位点。

.0011 高铁素血症伴或不伴白内障
FTL，6-BP DEL，NT-178
Luscieti 等人（2013）将此突变称为 c.-178_-173del6（+22_27del6）。

卡佐拉等人（2002）描述了一个意大利家族，其中血清铁蛋白升高和早发性严重双侧白内障（HRFTC; 600886 ）与 FTL 基因的铁反应元件中的 6-bp 缺失有关。删除发生在 TCT 重复中，可能是通过滑移错配机制发生的。突变可以解释为缺失 22-27、23-28、24-29 或 25-30。

.0012 高铁素血症伴或不伴白内障
超光速，-168G-C
Luscieti 等人（2013）将此突变称为 c.-168G-C（+32G-C）。

在患有高铁蛋白血症-白内障综合征（HRFTC; 600886 ）的家庭中，Campagnoli 等人（2002）鉴定了 FTL 基因中的杂合 32G-C 颠换。作者指出，在 IRE 凸起结构中的第32 位核苷酸（32G-A；134790.0003和 32G-T；134790.0006）上描述了 2 个其他突变。该家族最后一代的两个姐妹在 18 个月大时患上了白内障，比大多数报告的病例要早。

.0013 脑铁积累引起的神经退化 3
FTL, ALA96THR
Maciel 等人对一名 19 岁男性患有帕金森症、共济失调和与神经铁蛋白病一致的皮质脊髓体征（NBIA3; 606159 ）（2005）确定了 FTL 基因中的杂合 474G-A 转换，导致蛋白质保守残基中的 ala96 到 thr（A96T）取代。他的无症状母亲和 13 岁的兄弟也携带了这种突变。MRI显示患者及其母亲双侧苍白球坏死，3名突变携带者血清铁蛋白均降低。该患者还患有轻度非进行性认知缺陷和发作性精神病，这可能与未携带的叔叔患有精神分裂症无关。

.0014 脑铁积累引起的神经退化 3
FTL，2-BP INS，498TC
在一个患有神经铁蛋白病（NBIA3; 606159 ）的法国大家庭的受影响成员中，Vidal 等人（2004）在 FTL 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 2-bp 插入（498_499insTC），导致在 C 末端添加 16 个残基，预计会导致 C 末端二级结构的丢失。该表型的特征是在第三个十年开始出现进行性帕金森症、小脑共济失调、锥体体征和认知衰退。神经病理学分析显示整个大脑的神经元和神经胶质中以及一些神经元外组织中含有铁蛋白包涵体。维达尔等人（2004）注意到这些发现与突变 FTL 可能无法适当储存铁的假设一致，从而导致细胞内铁和突变 FTL 多肽的积累。

.0015 脑铁积累引起的神经退化 3
FTL，16-BP DUP，NT469
在患有神经铁蛋白病（NBIA3; 606159 ）的日本母子中，Ohta 等人（2008）在 FTL 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 16 bp 重复（469_484dup），导致 14 个 C 末端残基被新的 23 个氨基酸序列取代。儿子在 35 岁时出现手部震颤，并在 35 岁时出现脚部拖曳。到 42 岁时，他出现全身性肌张力减退、过度伸展、步态不稳、失音、微写、反射亢进和认知障碍。没有观察到僵硬、痉挛、肌张力障碍、舞蹈症。他的母亲在 10 岁时手部震颤，在 35 岁时出现行走困难，出现认知障碍和运动性缄默症，并在 64 岁时去世。两名患者的脑成像均显示基底节对称性囊性变化。儿子在 MRI 上基底节和黑质有高信号病变。太田等人（2008）表明突变的FTL蛋白无法保留在神经系统中释放的铁，导致氧化损伤。

.0016 脑铁积累引起的神经退化 3
FTL，1-BP DUP，458A
在患有神经铁蛋白病（NBIA3; 606159 ）的法国家庭的受影响成员中，Devos 等人（2009）在 FTL 基因中鉴定了一个 1-bp 重复（458dupA）。患者在 24 至 44 岁之间出现症状。表现特征包括肌张力障碍，导致书写困难或步态障碍，随后迅速发展为口面部、咽部和喉部肌张力障碍。左旋多巴无效。没有人出现痉挛、异常反射或明显震颤。三名已故家庭成员出现小脑性共济失调。所有人都出现了中度皮质下/额叶痴呆。其他非典型特征包括垂直眼球运动受限和轻度自主神经功能障碍，包括直立性低血压、便秘和尿失禁。脑成像显示基底节铁沉积和囊性空洞。血清铁蛋白水平降低。134790.0010）（Chinnery 等人，2003 年）。

.0017 高铁素血症伴或不伴白内障
FTL、THR30ILE
Kannengiesser等人在 17 名无关的高铁蛋白血症患者（HRFTC；600886）中，其中 1 名患有双侧白内障（2009）确定了 FTL 基因中 89C-T 转换的杂合性，导致 N 端“A”α 螺旋中高度保守的残基发生 thr30-to-ile（T30I）取代。对携带 T30I 突变的 10 个家庭进行共分离分析表明，该突变存在于 20 名受影响的亲属中，但在 10 名血清铁蛋白水平正常的亲属中不存在；528 名对照个体中也没有突变。血清铁蛋白水平存在显着波动，无论是在特定个体中，还是在同一家庭中受影响的个体之间，都随时间推移。在携带该突变的 37 名受影响个体中未发现特征性临床症状，但 4 人主诉关节痛和 3 人虚弱。血清铁蛋白高糖基化范围为 90% 至 99%（正常范围，Kannengiesser 等人（2009）假设该突变可能通过增加 N 端“A”α 螺旋的疏水性来增加 L-铁蛋白分泌的功效。

.0018 L-铁蛋白缺乏症，常染色体显性遗传
FTL，MET1VAL
在一名 52 岁的女性中，血清 L-铁蛋白降低（LFTD; 615604 ），Cremonesi 等人（2004 年）在 FTL 基因的起始密码子中发现了一个杂合的 c.1A-G 转换，导致了一个从 met1 到 val（M1V）的替换。预计该突变会禁用蛋白质翻译和表达。该妇女是高铁蛋白血症-白内障综合征遗传研究的对照对象，没有缺铁性贫血或神经功能障碍病史。这些发现表明L-铁蛋白对全身铁代谢没有影响，也表明L-铁蛋白的单倍体不足不会引起临床血液学或神经学异常。

.0019 L-铁蛋白缺乏症，常染色体隐性遗传
FTL，GLU104TER
在一名 23 岁的意大利女性血清 L-铁蛋白缺乏症（LFTD; 615604 ）中，Cozzi 等人（2013）在 FTL 基因的外显子 3 中发现了纯合 c.310G-T 颠换，导致 α-螺旋 C 中间发生 glu104-to-ter（E104X）取代，导致截短的蛋白质无法折叠成一个完整的铁蛋白笼。选择 FTL 基因进行测序是因为患者的血清铁蛋白水平检测不到。尽管 mRNA 水平与对照相似，但患者成纤维细胞中没有 FTL 蛋白。患者患有儿童特发性全身性癫痫，后来缓解，轻度认知障碍和不安腿综合征。患者细胞显示正常的 FTH（ 134770）表达，与对照相比，铁掺入 H 均聚物铁蛋白中增加。这与患者细胞中不稳定铁池的 4 倍减少有关。野生型 FTL 的表达改善了这些细胞缺陷。与对照组相比，E104X 成纤维细胞显示出额外的异常，包括 H 均聚物铁蛋白的周转增加和活性氧的产生增加，以及细胞毒性增加。来自患者成纤维细胞的重编程神经元也显示出增加的活性氧以及缺铁。科齐等人（2013）指出这是第一个报告完全丧失 FTL 的患者，但指出该表型可能是由于 FTL 功能丧失或通过 FTH 均聚物活性改变而获得功能。

.0020 高铁素血症伴或不伴白内障
超光速，-164C-T
Luscieti 等人在患有或不患有白内障（HRFTC; 600886 ）的西班牙高铁蛋白血症家庭的受影响成员中（2013）确定了 FTL 基因中的 c.-164C-T 转换，导致 IRE 上茎的 +36C-U 变化。体外研究表明，该突变导致铁调节蛋白的结合轻度降低。先证者为近亲出生，54，18岁起有10年高铁蛋白血症和白内障病史。她没有铁超负荷的迹象；血清铁、转铁蛋白饱和度和肝功能检查均正常。姐姐和表弟也有类似的疾病。家族史显示一位受影响的已故叔叔和一位受影响的已故父亲。先证者的已故母亲从未被诊断出患有白内障，但患有严重的近视。先证者和她姐姐的三个孩子也出现了这种疾病的迹象。先证者和她的姐姐被发现是突变的纯合子，而受影响的孩子和表亲是突变的杂合子。具有纯合突变的个体并不比杂合子受到更大的影响。该报告指出，由于个体间和个体间的变异性，这种疾病的基因型/表型相关性很难确定。