FAS 细胞表面死亡受体，自身免疫性淋巴组织增生综合征IA 型

伊藤等人（1991）从人类 T 细胞淋巴瘤 cDNA 文库中分离出编码人类 FAS 抗原的 cDNA。序列分析预测了一个 16 个氨基酸的信号序列，随后是一个 319 个氨基酸的成熟蛋白，具有单个跨膜结构域和大约 36 kD 的分子量。Fas抗原显示的结构同源性与多个细胞表面受体，包括肿瘤坏死因子（TNF）受体（的191190，191191）和低亲和力神经生长因子受体（NGFR; 162010）。Northern印迹分析在胸腺、肝脏、卵巢和心脏中检测到2.7-和1.9-kb FAS mRNA。小鼠细胞中的功能表达研究表明，FAS 抗原诱导抗体触发的细胞凋亡。

渡边福永等人（1992）从小鼠巨噬细胞 cDNA 文库中分离出小鼠 Fas 抗原。推断的 306 个氨基酸序列与人类序列具有 49.3% 的序列同一性。Northern 印迹分析在小鼠胸腺、心脏、肝脏和卵巢中检测到 2.1-kb Fas 抗原 mRNA。

Oehm 等人（1992）证明由小鼠单克隆抗体抗 APO1 定义的 48-kD APO1 抗原与 FAS 抗原相同。APO1在各种正常和恶性细胞的细胞表面表达，包括活化的人T淋巴细胞和B淋巴细胞以及各种恶性人淋巴细胞系，抗APO1抗体与APO1抗原结合诱导细胞凋亡。

反义转录本 SAF

严等人（2005）描述了一种从人类 FAS 基因内含子 1 的相反链转录的新型 RNA，他们将其命名为 SAF。1.5-kb 转录本在人类心脏、胎盘、肝脏、肌肉和胰腺以及几种癌细胞系中表达。与对照转染子相比，SAF 转染的 Jurkat 细胞对 FAS 介导的细胞凋亡具有高度抗性，但对 TNF-α（ 191160 ） 介导的细胞凋亡没有。尽管 FAS 的整体 mRNA 表达水平没有受到影响，但在 SAF 转染的细胞中，一些新形式的 FAS 转录物的表达增加了。严等人（2005） 假设 SAF 可以通过阻断 FASL 或其激动性 FAS 抗体的结合来保护 T 淋巴细胞免受 FAS 介导的细胞凋亡，并且 SAF 可以通过前 mRNA 加工调节 FAS 可变剪接形式的表达。

▼ 基因结构

严等人（2005）注意到 TNFRSF6 基因包含 9 个外显子。他们在 12.1-kb 内含子 1 内鉴定出一个反义转录物 SAF，该转录物与 TNFRSF6 基因的转录方向相反。

▼ 测绘

稻泽等人（1992）通过荧光原位杂交将人类 FAS 基因定位到染色体 10q24.1。Lichter 等人使用含有 FAS 基因的粘粒 DNA 作为荧光原位杂交的探针（1992）将 FAS 基因对应到染色体带 10q23 的一个子区域；分析表明FAS基因位于10q23条带中央部分的远端。

渡边福永等人（1992）将小鼠 Fas 基因定位到 19 号染色体的远端区域。

▼ 基因功能

Talal（1994）使用术语“自体基因”，一个新词，指代一种功能异常导致自身免疫性疾病发展的基因。该术语与术语癌基因及其产物在恶性肿瘤中的作用平行。Mountz 和 Talal（1993）提出 FAS 是第一个已知的自体基因。

Dhein 等人（1995）发现 T 细胞受体诱导的细胞凋亡是由 APO1 配体和 APO1 在体外介导的。通过抑制抗 APO1 抗体可显着降低细胞凋亡。布鲁纳等人（1995）表明，在 T 细胞杂交瘤激活后，Fas 抗原受体在 T 细胞上迅速表达，并且 FAS 和 FAS 配体（FASL、CD95L 或 TNFSF6；134638）之间的相互作用诱导细胞自主死亡。方式与凋亡一致。干扰 FAS/FASL 相互作用可抑制活化诱导的细胞凋亡。朱等人（1995）还表明 FAS 和 FASL 之间的相互作用导致活化诱导的 T 细胞死亡。

维亚德等人（1998）在中毒性表皮坏死松解症患者的血清中检测到高水平的可溶性 FASL（TEN; 608579 ）。十名患者的角质形成细胞产生FASL，其诱导角质细胞凋亡。在体外，静脉注射免疫球蛋白（IVIG） 完全抑制 FAS 介导的角质形成细胞凋亡，在体内，接受 IVIG 治疗的 10 名患者的皮肤病迅速改善。作者指出，IVIG 中存在的一种天然存在的抗 FAS 免疫球蛋白阻断了 FAS 受体并介导了这种反应。

休伯等人（1997）证明 MYC（ 190080 ） 诱导的细胞凋亡需要 CD95 与其配体之间的细胞表面相互作用。该研究结果将以前认为是孤立的 2 条凋亡途径联系起来，并确定了 MYC 对 CD95 信号传导的杀伤活性的依赖性。

佩斯塔诺等人（1999）确定了由带有受体的 CD8 细胞采取的分化途径，这些受体由于胸腺选择不正确、外周 MHC I 类表达缺陷或抗原呈递而不能参与 I 类 MHC（见142800）自身肽分子。在任何这些情况下，失败的 CD8 T 细胞受体共接合导致基因下调，这些基因解释了专门的溶细胞性 T 淋巴细胞功能和对细胞死亡的抗性（CD8-α/β，见186730；颗粒酶 B，123910；和 LKLF，602016），以及 FAS 和 FASL 死亡基因的上调。因此，需要 MHC 参与来抑制死亡程序的表达和传递，而不是为 T 细胞存活提供推定的营养因子。佩斯塔诺等人（1999）假设这些异常 T 细胞的死亡信号传递缺陷是携带 FAS 和 FASL 突变的动物、携带这些基因的遗传突变的患者以及大约25% 的系统性红斑狼疮患者在这种 CD8 细胞质量控制机制中表现出缺陷的细胞特征。

曼尼克等人（1999）证明 FAS通过诱导 半胱天冬酶 酶原裂解为其活性亚基并通过刺激其活性位点硫醇的脱亚硝基化来激活 半胱天冬酶-3（ 600636 ）。

Hueber（2000）描述了导致细胞凋亡的信号通路。FAS（CD95） 与 FAS 配体（CD95L） 交联导致形成由 CD95、信号衔接蛋白 FADD（ 602457 ） 和 pro半胱天冬酶-8组成的死亡诱导信号复合物（DISC） 。这种关联会生成 CASP8（ 601763 ），从而激活级联的半胱天冬酶。Lepple-Wienhues 等人（1999）表明除了CD95在诱导细胞死亡中的作用外，CD95的刺激抑制了通常由T细胞抗原受体激活诱导的钙流入，部分原因是不影响钙从细胞内储存中释放。可以通过用质膜脂质鞘磷脂的酸性鞘磷脂酶代谢物（例如神经酰胺和鞘氨醇）刺激 T 细胞来模拟钙进入的这种阻滞。

阿斯科特等人（1999）检测了乳头状癌和滤泡状癌患者甲状腺组织中 FAS 的表达。与邻近的正常卵泡相比，在乳头状癌细胞上观察到更强烈的 FAS 蛋白免疫组织学染色。与配对的正常细胞相比，在癌性甲状腺细胞中检测到 FAS 表达水平高达 3 倍。作者得出结论，FAS 抗原在甲状腺乳头状癌细胞上表达并发挥作用，这可能具有潜在的治疗意义。

格拉斯梅等人（2000）表明，铜绿假单胞菌感染通过激活内源性 CD95/CD95L 系统诱导肺上皮细胞凋亡。上皮细胞上 CD95 或 CD95L 的缺乏在体内和体外都阻止了肺上皮细胞的凋亡。CD95/CD95L 介导的肺上皮细胞凋亡的重要性通过铜绿假单胞菌感染后缺乏 CD95 或 CD95L 的小鼠中败血症的快速发展得到证明，但在正常小鼠中则不然。

血管生成的天然抑制剂能够阻断病理性新血管形成而不损害预先存在的脉管系统。沃尔珀特等人（2002）证明了 2 种这样的抑制剂，血小板反应蛋白 I（ 188060 ） 和色素上皮衍生因子（ 172860）），诱导 FAS/FASL 介导的细胞凋亡以阻断血管生成。两种抑制剂上调内皮细胞上的 FASL。血管生成诱导剂极大地增强了内皮细胞和血管上 FAS 抗原的表达，从而通过抑制剂产生的 FASL 特异性地使受刺激的细胞对细胞凋亡敏感。血小板反应素 I 和色素上皮衍生因子在体外和体内的抗血管生成活性取决于这种 FAS 和 FASL 的双重诱导以及由此产生的细胞凋亡。沃尔珀特等人（2002）得出的结论是，促血管生成因子和抗血管生成因子在抑制血管生成方面的合作为抑制剂选择重塑毛细血管进行破坏的能力提供了一种解释。

拉乌尔等人（2002）表明 FAS通过 p38 激酶（ 600289 ）介导的神经元一氧化氮合酶（nNOS; 163731 ）的转录上调特异性地触发运动神经元中的细胞死亡。ASK1（ 602448 ） 和 Daxx（ 603186 ） 在 FAS 信号通路中的 p38 上游起作用。作者还表明，运动神经元细胞死亡需要 NO 途径和经典 FADD/CASP8 途径的协同激活。在其他细胞类型中没有发现 FAS/NO 通路参与的证据。来自表达肌萎缩侧索硬化症（ALS; 105400 ） 连接的 SOD1（ 147450 ）转基因小鼠的运动神经元） 突变显示出对 FAS/NO 通路激活的敏感性增加。拉乌尔等人（2002）强调这种信号通路是运动神经元所独有的，并表明这些细胞通路可能导致 ALS 中运动神经元的损失。拉乌尔等人（2006）报道外源性 NO 触发了培养的运动神经元中 FASL 的表达。在 SOD1 基因突变的 ALS 模型小鼠的运动神经元中，这种上调导致 Fas 的激活，通过 Daxx 和 p38 进一步合成 NO。作者认为，这种反馈回路的慢性低激活可能是 ALS 缓慢进行性运动神经元丧失特征的基础。

Desbarats 等人使用小鼠原代神经元和人类神经母细胞瘤细胞系（2003）确定 FAS 可以介导神经突生长。FAS 的激活导致原代神经元中的轴突再生并加速体内坐骨神经损伤后的功能恢复。德巴拉茨等人（2003）确定激活触发了神经生长因子（ 162030 ） 非依赖性信号通路，包括激活 ERK（见176872 ） 和 p35（ 603460 ）的表达。

邹等人（2007）报道肝细胞生长因子受体 MET（ 164860 ） 通过隔离 FAS 在防止 FAS 介导的肝细胞凋亡中起重要作用。他们还表明 MET 对 FAS 的拮抗作用在人类脂肪肝疾病中被消除了。通过结构-功能研究，作者发现位于 MET α 亚基细胞外 N 末端附近的 YLGA 氨基酸基序对于特异性结合 FAS 的细胞外部分并充当潜在的 FAS 配体（FASL；134638 ） FAS 三聚化的拮抗剂和抑制剂。Zou 等人使用脂肪肝疾病的小鼠模型（2007） 表明合成的 YLGA 肽可以缓解肝细胞凋亡和肝损伤，因此具有治疗潜力。

正如Jost 等人总结的那样（2009），不同的细胞类型在“死亡受体”FAS 触发其细胞凋亡的机制上有所不同。在 I 型细胞中，例如淋巴细胞，通过 FAS 诱导的 半胱天冬酶-8（ 601763 ）激活效应 半胱天冬酶 的激活足以杀死细胞；在包括肝细胞和胰腺 β 细胞在内的 II 型细胞中，通过 半胱天冬酶-8 介导的促凋亡 BID（ 601197 ）激活的 半胱天冬酶 级联放大是必不可少的。约斯特等人（2009）通过基因靶向或 DIABLO（ 605219）治疗证明了 XIAP（ 300079 ） 功能的丧失） 小鼠中的模拟药物使肝细胞和 β 细胞孤立于 BID 用于 FAS 诱导的细胞凋亡。约斯特等人（2009）得出结论，他们的结果表明，XIAP 是 I 型和 II 型细胞凋亡信号传导的关键鉴别器，并建议在患有潜在肝脏疾病的癌症患者中谨慎使用 IAP 抑制剂。

陈等人（2010）证明，一般来说，癌细胞，无论其对 CD95 细胞凋亡的敏感性如何，都依赖于由癌症产生的 CD95L（ 134638 ）刺激的 CD95 的组成活性，以实现最佳生长。一致地，卵巢癌和肝癌小鼠模型中 CD95 的缺失降低了癌症发病率以及肿瘤的大小。CD95 的致瘤活性由涉及 JNK（ 601158 ） 和 JUN（ 165160 ）的途径介导。这些结果表明，CD95 在肿瘤发生过程中具有促进生长的作用，并表明在癌症治疗期间应考虑抑制其活性。

▼ 生化特征

晶体结构

FAS、FADD（ 602457 ） 和 半胱天冬酶-8（CASP8; 601763 ） 形成死亡诱导信号复合物（DISC），它是细胞凋亡的关键触发因素。斯科特等人（2009）成功形成并分离了人类 FAS-FADD 死亡域复合体，并报道了 2.7 埃的晶体结构。该复合物显示了与 4 个 FAS 死亡结构域结合的 4 个 FADD 死亡结构域的四聚体排列。斯科特等人（2009）表明 FAS 死亡结构域的开放暴露了 FADD 结合位点，同时产生了一个 FAS-FAS 桥。结果是由弱蛋白质-蛋白质相互作用控制的调节 FAS-FADD 复合桥，揭示了复合体本身作为机械开关起作用的模型。此开关可防止意外的 DISC 组装，但允许在足够的刺激下进行高度处理的 DISC 形成和集群。斯科特等人（2009 年）得出结论，除了描述以前未知的死亡域相互作用模式外，他们的结果进一步揭示了仅通过寡聚化和聚类事件的受体信号传导机制。

▼ 分子遗传学

在 5 名患有罕见自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS; 601859 ） 的无关儿童中，Fisher 等人（1995）鉴定了 FAS 抗原基因中的杂合突变（ 134637.0001 - 134637.0005 ）。这种疾病的特点是大量非恶性淋巴结病、自身免疫现象和 TCR-CD3（+）CD4（-）CD8（-） 淋巴细胞群的扩大，每个孩子在体外都有缺陷的 FAS 介导的 T 淋巴细胞凋亡。一种突变似乎导致了简单的功能丧失（134637.0001）；然而，当与正常 FAS 共表达时，另外 4 个具有显性阴性​​表型。费舍尔等人研究的一名患者（1995）被列入报告斯内勒等人（1992），描述了这种疾病并指出其与小鼠常染色体隐性遗传的 lpr/gld 疾病的相似之处。lpr 和gld 小鼠分别带有CD95 和CD95 配体的突变基因。

Rieux-Laucat 等人（1995）分析了 3 名患有淋巴组织增生综合征的儿童中 FAS 抗原的表达及其功能，其中 2 名还患有自身免疫性疾病。受影响最严重的患者在 FAS 基因中有大量缺失，并且没有可检测到的细胞表面表达。其他 2 名患者的临床表现不太严重：FAS 介导的细胞凋亡受损，并且检测到胞质内结构域内的缺失。

阿斯皮纳尔等人（1999）确定了 FAS 中导致 ALPS 的 2 个新突变。

Holzelova 等人（2004）报道了 6 名患有 III 型 ALPS 的儿童，被定义为具有 ALPS 的表型特征，包括双阴性 T 细胞数量升高和高丙种球蛋白血症，但 FAS 介导的体外 T 细胞凋亡正常。来自所有 6 名患者的双阴性 T 细胞在 FAS 基因中显示出杂合突变（参见，例如，134637.0018）。在 2 名受影响的患者中，在一小部分 CD4+ 和 CD8+ T 细胞、单核细胞和 CD34+ 造血前体细胞中发现了 FAS 突变，但在毛发或粘膜上皮细胞中没有发现，这表明存在体细胞嵌合现象。研究表明，具有显性体细胞FAS突变的外周淋巴细胞通过抵抗细胞凋亡表现出选择性优势，从而积累并成为双阴性T细胞。

克莱门蒂等人（2004）报告了一名患有 ALPS 的 27 岁男性，他患上了大 B 细胞淋巴瘤。遗传分析确定了 FAS 基因中的杂合突变和穿孔素基因中的另一个（PRF1; 170280 ）。FAS 突变遗传自他健康的父亲，也由健康的兄弟携带，而 PRF1 突变遗传自健康的母亲。作者得出结论，2 个突变基因的综合作用促成了该患者 ALPS 和淋巴瘤的发展。

道德尔等人（2010）发现 31 名生殖系 FAS 突变阴性的 ALPS 患者中有 12 名（38.7%） 在其双阴性 T 细胞中携带杂合体细胞 FAS 突变。所有 12 种体细胞突变均导致已知或预测的正常 FAS 信号功能丧失；10 个突变导致过早终止密码子。具有体细胞 FAS 突变的患者在临床上与具有生殖系 FAS 突变的患者相似，尽管他们的脾切除术发生率略低且淋巴细胞计数较低。

在肿瘤中的作用

Lee 等人 使用显微切割技术从 21 例烧伤疤痕相关鳞状细胞癌的活组织检查中分离出肿瘤细胞（1999）分析了整个 FAS 编码区和所有剪接位点，发现 3 例体细胞点突变。50例常规鳞状细胞癌未检测到突变。FAS 突变位于死亡域（N239D; 134637.0014 ）、配体结合域（N102S; 134637.0015 ） 和跨膜域（C162R; 134637.0016））。在携带 N239D 和 C162R 突变的肿瘤中证实了其他 FAS 等位基因的杂合性（LOH） 缺失，并且在所有具有 FAS 突变的肿瘤中都证实了 FAS 的表达。烧伤疤痕相关的鳞状细胞癌通常比传统鳞状细胞癌更具侵袭性，Lee 等人（1999）提出 FAS 中的体细胞突变可能有助于烧伤疤痕相关鳞状细胞癌的发展和/或进展。

张等人（2005） 对1,000 名汉族肺癌（ 211980 ） 患者和 1,270 名对照分别进行了 FAS 和 FASL 基因启动子区的 2 个功能多态性，-1377G-A（ 134637.0021 ） 和 -844T-C（ 134638.0002 ） 的基因分型。与非携带者相比，FAS -1377AA 或 FASL -844CC 基因型携带者患肺癌的风险增加；两种纯合基因型的携带者的风险增加了 4 倍以上。张等人（2005）指出，这些结果支持 FAS 和 FASL 触发的细胞凋亡途径在人类致癌作用中起重要作用的假设。

其他协会

TNFRSF6 基因位于与阿尔茨海默病（AD6; 605526 ） 的几项连锁研究有关的区域的 10q 上。福克等人（2000）发现早发性非家族性 AD 与 TNFRSF6 基因中的启动子多态性之间存在关联。福克等人（2003）进一步研究了 121 名早发性痴呆患者和 152 名对照的 TNFRSF6 区域。分析显示连锁不平衡聚集在包含有限数量的单倍型的 2 个大块中。在另外 204 例迟发性 AD 病例和 177 例对照中对单倍型标记标记进行基因分型表明，先前相关的标记位于 TNFRSF6 的启动子中，与苏格兰早发性痴呆样本的认知状态显着相关，最强的信号是在携带 APOE4 的亚组中很明显（见107741）。结果与先前的数据一起表明，TNFRSF6 中的启动子标记在 AD 病因学中起中等但可证明的作用。

▼ 基因型/表型相关性

在一项对 8 名由 CD95 基因突变引起的 ALPS 患者的研究中，Vaishnaw 等人（1999）发现死亡域中和周围的突变具有显性负效应，这可以通过干扰信号衔接蛋白 FADD 到死亡域的募集来解释。胞内结构域（ICD） 突变与高度外显的表型和常染色体显性遗传模式相关。相反，影响蛋白质胞外域（ECD） 的突变导致 CD95 的胞外表达失败或与 CD95 配体的结合受损；这些突变没有显性负效应。在每个具有 ECD 突变的家庭中，只有一个人受到影响。这些观察结果与 ICD 和 ECD 突变的不同作用机制和遗传模式一致，

杰克逊等人（1999）发现，在无关 ALPS 先证者的 17 个独特的 APT1 突变中，12 个（71%）发生在外显子 7 到 9 中，这些外显子编码 FAS 的细胞内部分。在体外，所有 17 名患者的活化淋巴细胞在暴露于抗 FAS 激动剂单克隆抗体时均表现出凋亡缺陷。在共转染实验中，具有细胞内或细胞外突变的 FAS 构建体导致了由野生型 FAS 介导的细胞凋亡的显性抑制。然而，影响细胞内结构域的突变导致更严重的细胞凋亡抑制，并显示出更高的 ALPS 表型外显率。具有细胞内突变的亲属中有 44% 发生了显着的 ALPS 相关发病率，而具有细胞外突变的亲属则为 0%。杰克逊等人（1999）得出结论，APT1 内突变的位置强烈影响 ALPS 的发展和严重程度。

马丁等人（1999）有助于理解 CD95 受体中的杂合突变导致显性干扰导致 ALPS 的细胞凋亡的机制。他们表明，来自 9 个孤立的 ALPS CD95 死亡域突变的细胞质死亡域结构的局部或全局改变导致未能结合 FADD/MORT1 信号蛋白。尽管异常等位基因的杂合性，来自 ALPS 患者的淋巴细胞在 CD95 交联后显示出显着降低的 FADD 关联和半胱天冬酶募集和活化的丧失。这些数据表明，ALPS 中的胞质内 CD95 突变主要通过破坏与信号蛋白 FADD/MORT1 的死亡域相互作用来损害细胞凋亡。

西格尔等人（2000）发现 FAS 突变的显性干扰源于野生型和突变 FAS 受体通过细胞外结构域的特定区域的配体非依赖性相互作用，而不是依赖于配体诱导的受体寡聚化，该结构域位于第一个半胱氨酸-富域，称为前配体组装域（PLAD）。西格尔等人（2000）通过荧光共振能量转移鉴定了活细胞中的预结合 FAS 复合物。在大量 ALPS 患者中，他们发现在每个显性负突变的例子中都保留了 PLAD。为了引起显性干扰，突变蛋白必须在通常允许 FAS 信号传导的预结合受体复合物中与野生型蛋白发生物理相互作用。

▼ 动物模型

渡边福永等人（1992）指出，鼠表型常染色体隐性淋巴增殖（lpr） 的特征是淋巴结病、高丙种球蛋白血症、多种自身抗体和大量非恶性 CD4-、CD8- T 细胞的积累。受影响的小鼠通常会发展为系统性红斑狼疮（SLE；152700）样自身免疫性疾病。研究表明胸腺中自身反应性 T 淋巴细胞的负选择存在缺陷。在 lpr 小鼠中，Watanabe-Fukunaga 等人（1992）鉴定了 Fas 基因中的 786T-A​​ 颠换，导致蛋白质高度保守的细胞质区域发生天冬酰胺到异亮氨酸的取代，证明 lpr 是小鼠 Fas 抗原的基因。作者指出，弗里泽拉等人（1989）已经鉴定出表现出与 lpr 小鼠相似的表型的人类患者（见601859 ）。

吴等人（1993）观察到由于内源性逆转录病毒整合到 Fas 基因中而导致的小鼠自身免疫性疾病。

萨维诺夫等人（2003）通过生成在 Fas 死亡域中具有显性负点突变的 β 细胞特异性表达的 NOD 小鼠（发生自发性自身免疫性糖尿病的非肥胖糖尿病小鼠），评估了 Fas 在糖尿病发病机制中的重要性。这些小鼠的自发性糖尿病显着延迟，其影响取决于转基因的表达水平。然而，携带转基因的小鼠仍然对从明显患有糖尿病的 NOD 小鼠的脾细胞转移的糖尿病敏感。同时，转基因的表达中和了相同β细胞表达的转基因Fas配体的加速作用。作者得出结论，依赖 Fas 和不依赖 Fas 的机制都参与了 β 细胞的破坏，

宋等人（2003）研究了靶向 FAS 基因的小干扰 RNA（siRNA） 双链体在 2 个自身免疫性肝炎模型中保护小鼠免于肝衰竭和纤维化的体内沉默效应。静脉注射 Fas siRNA 可特异性降低小鼠肝细胞中 Fas mRNA 的水平和 Fas 蛋白的表达，并且效果持续 10 天而没有减少。当暴露于 Fas 特异性抗体或与刀豆蛋白-A 刺激的肝单核细胞共培养时，从这些小鼠中分离的肝细胞对细胞凋亡具有抗性。在伴刀豆球蛋白-A 攻击前 2 天用 Fas siRNA 治疗消除了肝细胞坏死和炎症浸润，并显着降低了血清转氨酶浓度。在注射激动性 Fas 特异性抗体诱发的更暴发性肝炎中，

马等人（2004）观察到，与对照小鼠相比，Fas 缺陷（lpr/lpr） 小鼠的胶原诱导性关节炎较轻，但关节中的 Il1b（ 147720 ）水平较高，这表明通过 Il1r1（ 147810 ） 的激活效率低下。用拮抗性 FASL 抗体处理的Fas和 Fasl 缺陷型小鼠巨噬细胞和人巨噬细胞抑制了响应 IL1B 或脂多糖的NFKB（参见164011）活化和细胞因子产生。FADD 或显性阴性 FADD（仅包含死亡结构域）的异位表达抑制了 MYD88（ 602170 ） 诱导的NFKB和 IL6（ 147620 ） 启动子激活和细胞因子表达。马等人（2004）得出结论，FAS-FASL 相互作用通过 IL1R1 或 TLR4（ 603030 ） 途径增强激活，可能有助于慢性关节炎的发病机制。

兰道等人（2005 年）发现 Fas 缺陷型淋巴增殖性小鼠患上帕金森病（PD；168600） 表型，以在野生型小鼠中不引起表型的剂量用多巴胺能神经元表面蛋白 MPTP 治疗后伴有震颤、运动功能减退和运动协调丧失的广泛黑质纹状体变性为特征。具有突变 Fasl 和全身性淋巴组织增生性疾病的小鼠具有中间表型。用 Fas1 处理培养的中脑神经元以诱导 Fas 信号传导可保护它们免受 MPTP 毒性。仅缺乏编码死亡结构域的 Fas 外显子 9，但保留细胞内 Fas 结构域和 Fas 的细胞表面表达的小鼠对 MPTP 具有抗性。特发性 PD 患者的外周血淋巴细胞在有丝分裂原刺激后上调 Fas 的能力显着不足。兰道等人（2005）得出的结论是，FAS 表达降低会增加对神经变性的易感性，并且 FAS 在神经保护中起作用。

哈奇森等人（2008）发现 SLE 患者在单核细胞中表现出 BCL2（ 151430 ） 和 FAS 凋亡途径的抗凋亡成员的表达增加。他们发现同样缺乏 BCL2 促凋亡成员 Bim（Bim -/-） 的 Fas lpr/lpr 小鼠在 16 周龄时发展为严重的 SLE 样疾病，而 Bim -/- 或 Fas lpr/lpr 小鼠则没有。Bim -/- Fas lpr/lpr 双突变小鼠的抗原呈递细胞（APC） 被显着激活，并且它们在淋巴组织和肾脏中的数量增加，尽管在这些小鼠的肾小球中观察到大量凋亡（TUNEL 阳性）细胞. 哈奇森等人（2008）得出结论，BCL2 或 FAS 通路的失调可以改变 APC 的功能并导致 SLE 发病机制。

威特等人（2008）发现缺乏 Bim 和 Fas 的小鼠表现出淋巴稳态的协同破坏、自身免疫的快速发作以及器官特异性阻断抗病毒免疫反应的收缩。双突变小鼠的淋巴结中抗原特异性记忆 Cd8 阳性 T 细胞比野生型小鼠多 100 倍。威特等人（2008）得出结论，多种死亡途径同时发挥作用以平衡增殖和细胞凋亡，并防止自身免疫和缩小 T 细胞反应。

▼ 命名法

Beautyman（1995）指出，“细胞凋亡”这个词“直接取自 Liddell 和 Scott 的古典希腊-英语词典，并附有 Hippocrates 和 Dioscorides（医生，而不是诗人）在医学中使用的例子”。此外，他说，由于这个原因，它应该用 2'p's 发音。他指出，克尔等人（1972 年），在将该术语引入现代科学时，建议使第二个 p 保持沉默。在类似派生词（例如“ptosis”和“pneumonia”）中，使 p 静音似乎已经很成熟，以至于在现代语音中，第二个 p 的静音似乎是合适的。

▼ 等位基因变体（ 21个精选示例）：

.0001 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS，1-BP DEL，429G
在患有自身免疫性淋巴增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ）的患者中，Fisher 等人（1995）在 FAS 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（429delG），导致移码和过早终止。作者预测 Fas 抗原的表面表达减少和功能丧失。由于患者未受影响的母亲也是相同突变的杂合子，因此作者认为额外的修饰基因可能参与了表型的发展。

.0002 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、EX3DEL
在患有自身免疫性淋巴增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ）的患者中，Fisher 等人（1995 年）发现 FAS 基因的外显子 3 框内缺失，这是由于在 3 号内含子的 5 元剪接位点中插入 1 bp 并导致蛋白质的细胞外结构域发生变化。尽管患者的母亲是同一突变的杂合子，但没有临床异常，但体外分析显示 T 淋巴细胞凋亡受损。费舍尔等人（1995）得出结论，外显子 3 缺失具有显性干扰效应，但也指出必须涉及遗传修饰物。

.0003 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、THR225PRO
在患有自身免疫性淋巴增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ）的患者中，Fisher 等人（1995）鉴定了 FAS 基因中的杂合 915A-C 颠换，导致蛋白质死亡域中的 thr225-to-pro（T225P） 取代。父亲死于霍奇金病，但同时患有霍奇金病的叔叔是T225P突变的杂合子，表明患者的父亲是突变的来源。该突变导致显性干扰效应。

.0004 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、IVS7AS、交流电、-2
在患有自身免疫性淋巴增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ）的患者中，Fisher 等人（1995）在 FAS 基因的内含子 6 的 3-prime 剪接位点发现了 A-to-C 变化，导致跨膜结构域胞内侧的异常剪接和截断。无症状的母亲是同一突变的杂合子，但似乎是马赛克。体外研究表明，母亲的 T 淋巴细胞凋亡有缺陷。作者得出结论，该突变具有显性干扰作用。

.0005 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、GLN257TER
在患有自身免疫性淋巴增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ）的患者中，Fisher 等人（1995）鉴定了 FAS 基因中的杂合 1011C-T 转换，导致蛋白质死亡结构域中的 gln257-to-ter（Q257X） 取代。患者的无症状母亲具有相同的杂合突变，表明其他遗传修饰物参与表型表达。

.0006 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型，常染色体隐性遗传
FAS，ARG105TRP
贝蒂纳尔迪等人（1997）描述了一个家族，其中 3 个患有自身免疫性淋巴增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ） 的同胞在 FAS 基因中的 2 个突变是复合杂合子：555C-T 转换，导致 arg105 到 trp（R105W）替代，遗传自母亲，以及 889A-G 过渡，导致 tyr216 到 cys（Y216C；134637.0007） 替代，是从父亲那里继承来的。这些孩子有共同的特征，包括脾肿大和淋巴结肿大，但只有 1 人出现严重的自身免疫性溶血性贫血和血小板减少症。另一名儿童出现高丙种球蛋白血症，IgG 和 IgA 血清水平升高。在杂合子父母中未发现临床或免疫缺陷，也未发现 FAS 功能缺陷的证据。

.0007 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型，常染色体隐性遗传
FAS，TYR216CYS
讨论Bettinardi 等人在患有自身免疫性淋巴组织增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ） 的同胞中以复合杂合状态发现的 FAS 基因中的 tyr216-to-cys（Y216C） 突变（1997），见134637.0006。

.0008 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、ASP244VAL
Infante 等人在一个患有自身免疫性淋巴组织增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ）的家庭中，包含 4 代中 11 名受影响的个体（1998）鉴定了 FAS cDNA 中的杂合 973A-T 颠换，导致蛋白质的细胞内结构域出现非保守的 asp244-to-val（D244V） 取代。尽管 1 名受影响的个体死于脾切除术后脓毒症，1 名接受过淋巴瘤治疗，但该家族的 FAS 突变与健康的成年期相符，因为 ALPS 的临床特征随着年龄的增长而消退。

.0009 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、ARG234PRO
Vaishnaw 等人在患有IA 型自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS1A；601859）的常染色体显性遗传形式的家族的受影响成员中（1999）鉴定了 FAS 基因中的杂合 G-to-C 颠换，导致蛋白质胞内结构域中的 arg234-to-pro（R234P） 取代。Rao 等人最初报道了这个家庭（1974 年）。

.0010 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS，THR254ILE
Vaishnaw 等人在患有IA 型常染色体显性自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS1A; 601859 ）的家族中受影响的成员中（1999）确定了 FAS 基因中的杂合 C 到 T 转换，导致 thr254 到 ile（T254I） 替换。

.0011 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、IVS7DS、TA、+2
Vaishnaw 等人在患有IA 型常染色体显性自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS1A; 601859 ）的家族中受影响的成员中（1999）鉴定了 FAS 基因中的杂合剪接位点突变，导致第 209 位的移码和过早终止（ser209-to-ter；S209X）。

.0012 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS，AT，-1
杰克逊等人（1999）在 13% 的非裔美国人 TNFRSF6 等位基因的 FAS 信号序列切割位点发现了 -1A-T 变体。该变体介导的细胞凋亡不如野生型 FAS 好，并且是部分抑制的。

.0013 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型，常染色体隐性遗传
FAS、EX9、20-BP DUP
van der Burg 等人在患有自身免疫性淋巴增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ）的儿童中，该儿童是近亲出生的（2000）在 FAS 基因的最后一个外显子中发现了一个纯合的 20 个核苷酸重复，影响了细胞质信号结构域。患者未受影响的父母和同胞是该突变的杂合子。研究结果表明，这种表型是 FAS 缺失小鼠的人类同源物，因为该患者在 FAS 基因中携带纯合突变并显示出严重且加速的 ALPS 表型。范德伯格等人（2000）注意到Rieux-Laucat 等人（1995）报道了一个严重的 ALPS 病例，其纯合 FAS 缺失，而Bettinardi 等人（1997）报告了 3 个同胞，他们是 2 个 FAS 突变的复合杂合子（见134637.0006和134637.0007）。

.0014 鳞状细胞癌，烧伤疤痕相关，体细胞
FAS、ASN239ASP
在烧伤疤痕相关的鳞状细胞癌中，Lee 等人（1999）确定了 TNFRSF6 基因中的 957A-G 转换，导致 FAS 死亡结构域中的 asn239-to-asp（N239D） 取代。

.0015 鳞状细胞癌，烧伤疤痕相关，躯体
FAS、ASN102SER
在烧伤疤痕相关的鳞状细胞癌中，Lee 等人（1999）确定了 TNFRSF6 基因中的 547A-G 转换，导致 FAS 配体结合域中的 asn102 到 ser（N102S） 取代。

.0016 鳞状细胞癌，烧伤疤痕相关，体细胞
FAS, CYS162ARG
在烧伤疤痕相关的鳞状细胞癌中，Lee 等人（1999）确定了 TNFRSF6 基因中的 726T-to-C 转换，导致 FAS 跨膜结构域中的 cys162-to-arg（C162R） 取代。

.0017 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、GLY231ALA
在患有自身免疫性淋巴增生综合征 IA 型（ALPS1A; 601859 ）的患者中，Martin 等人（1999）鉴定了 TNFRSF6 基因中的杂合 934G-C 颠换，导致 gly231-to-ala（G231A） 取代（作者最初将核苷酸颠换称为 943G-C，将替代称为 ARG234PRO，后来他们在勘误表中进行了更正。）

.0018 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS、PRO201FS、204TER
Holzelova 等人在 6 例自身免疫性淋巴组织增生综合征 IA 型（ALPS1A；601859）杂合嵌合病例中的 3 例（2004 年）在 FAS 基因的第 8 外显子中发现了移码突变，导致密码子 204 过早停止。3 例马赛克病例的临床表现差异很大。Rieux-Laucat 等人将相同的突变描述为 ALPS1A 患者的种系突变（1999 年）。

.0019 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS，1-BP INS
在Canale 和 Smith（1967）报告的IA 型自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS1A; 601859 ） 患者中，Drappa 等人（1996）在 FAS 基因的死亡结构域内发现了一个杂合的 1-bp 插入，导致 lys230to-ter（K230X） 取代。

.0020 自身免疫性淋巴增生综合征，IA 型
FAS, ASP244TYR
在Canale 和 Smith（1967）报道的IA 型自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS1A; 601859 ） 患者中，以及在他受影响的儿子中，Drappa 等人（1996）在 FAS 基因的死亡结构域内发现了一个杂合的 972G-T 颠换，导致 asp244-to-tyr（D244Y） 取代。

.0021 肺癌，易感性
FAS，-1377G-A
张等人（2005） 对1,000 名汉族肺癌（ 211980 ） 患者和 1,270 名对照者分别进行了 FAS 和 FASL 基因启动子区的 2 个功能多态性 -1377G-A 和 -844T-C（ 134638.0002 ） 的基因分型。与非携带者相比，FAS -1377AA 基因型携带者患肺癌的风险增加 1.6 倍，FASL -844CC 基因型携带者患肺癌的风险增加 1.8 倍。两种纯合基因型的携带者的风险增加了 4 倍以上，这表明基因与基因的相互作用存在倍增。