法呢基二磷酸合成酶，汗孔角化症 9

异戊二烯生物合成途径为细胞提供胆固醇、辅酶q10、多利酚和其他非甾醇代谢物。法呢基焦磷酸合成酶（FPS；EC 2.5.1.10 ）催化从焦磷酸异戊烯基和焦磷酸二甲基烯丙基形成香叶基和焦磷酸法呢基。FPS 也称为法尼基二磷酸合酶（FDPS）。

▼ 克隆与表达

希尔斯等人（1989）分离并表征了编码 FDPS 的部分长度 cDNA。威尔金等人（1990）分离并测序了该酶在胆固醇生成途径中的人类 cDNA。FDPS mRNA 水平的调节与 HMG-CoA 合酶（ 142940 ）和 HMG-CoA 还原酶（ 142910 ）的mRNA 水平的调节平行。威尔金等人（1990）发现这些酶的 mRNA 水平由佛波酯以协调的方式调节。

▼ 测绘

Gross（2022）基于 FDPS 序列（GenBank BC010004 ）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 FDPS 基因对应到染色体1q22。

已经鉴定了几个与 FDPS 具有高度序列相似性的基因（Sparkes 等人，1987 年；Heinzmann 等人，1989 年），所有这些基因都被发现是假基因（Scott，2006 年）。

假基因

通过对大鼠肝脏 cDNA 文库进行加/减筛选，Sparkes 等人（1987）鉴定了一个与 HMG-CoA 还原酶（ 142910 ）和 HMG-CoA 合酶（ 142940 ）协同调节的基因，表明它可能参与胆固醇合成。它被暂时确定为胆固醇可抑制蛋白 39。Sparkes 等人使用体细胞杂交和原位杂交（1987）将人类胆固醇抑制蛋白基因对应到 3 条染色体：1q24-q31（CHR39A，后来确定与 FDPSL1 相同）、15q15-q21（CHR39B，后来确定与 FDPSL4 相同）和 Xq13- q21（CHR39C，后来确定与FDPSL5相同）。

海因茨曼等人（1989）报道小鼠和人类基因组包含与法呢基二磷酸合酶具有高度序列相似性的多个基因拷贝。这些中的一种或多种可能对应于催化形成非甾醇异戊二烯化合物的相关苯基转移酶。在人类中，通过分析体细胞杂交和原位杂交（在 5 个基因座中的 3 个的情况下），Heinzmann 等人（1989）将 5 个位点定位为 FDPS 样基因：FDPSL1 到 1q24-q31，FDPSL2 到 7 号染色体，FDPSL3 到 14 号染色体，FDPSL4 到 15q14-q21，和 FDPSL5 到 Xq21-q22。所有这些转录本都被发现是假基因（Scott，2006）。

▼ 基因功能

通过分析分级大鼠肝脏中的 FDPS 活性和蛋白质，以及免疫荧光和免疫电子显微镜研究，Krisans 等人（1994）证明 FDPS 主要位于过氧化物酶体中。他们发现，过氧化物酶体缺乏症 Zellweger 综合征（见214100）和新生儿肾上腺脑白质营养不良（见601539）患者的肝组织中 FDPS 和 4 种其他参与类异戊二烯合成的酶的活性降低。他们提出这些酶定位于过氧化物酶体中。

▼ 分子遗传学

张等人（2015）筛选在4个先证者（POROK9;所述FDPS基因在134名中国先证者用汗孔12类异戊二烯的基因，并确定4个突变616631），包括在其中2个大的缺失（参见，例如，134629.0001 - 134629.0003）。先证者有光化性和非光化性播散性浅表汗孔症。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：

.0001 汗孔角化症 9，多种类型
FDPS，ARG113GLN
在光化或nonactinic弥漫性浅表性汗孔角化症（POROK9; 3代中国家庭受影响的成员616631），张某等人（2015 年）确定了 FDPS 基因外显子 4 中 c.338G-A 转换（c.338G-A，NM_001135822.1）的杂合性，导致 arg113 到 gln（R113Q）取代。在 270 名种族匹配的对照中未发现该突变。女性先证者有多个小的浅环状丘疹，腿上有线状脊。

.0002 汗孔角化症 9，多种类型
FDPS、3,3O4-BP DEL、EX4-7DEL
在中国家庭光化或nonactinic弥漫性浅表性汗孔角化症（POROK9; 616631），张某等人（2015）确定了包含 FDPS 基因的外显子 4 到 7 的 3,304-bp 缺失（c.283-1776_649-143del, NM_001135822.1）的杂合性。在 270 名种族匹配的对照中未发现缺失。

.0003 汗孔角化症 9，多种类型
FDPS、IVS5DS、GA、+1
在56岁的中国女子光化和nonactinic弥漫性浅表性汗孔角化症（POROK9; 616631），张某等人（2015）确定了 FDPS 基因内含子 5 中剪接位点突变（c.486+1G-A, NM_001135822.1）的杂合性。在 270 名种族匹配的对照中未发现该突变。